Диссертация (1103804), страница 5
Текст из файла (страница 5)
16 – Схематическое изображение модифицированной УНТкарбоксильными группамиВрезультатеполучаютсянанокомпозитныеуглеродныенаноструктуры способные связываться или капсулировать различныевещества, в том числе и терапевтические. Более того данные углеродныенаноструктурыобладаютвысокойпроникающейспособностьюкбиомембранам. В настоящее время в рамках лабораторных экспериментовуспешно были проведены эксперименты по адресной доставке нуклеиновыхкислот, белков, пептидов, вакцин с помощью УНТ и фуллеренов [82 – 85].Дляадреснойдоставкилекарствособоезначениеимеютнеорганические наночастицы, а именно проводящие и/или магнитные,особенно суперпарамагнитные и ферромагнитные. Наночастицы могут быть31как самостоятельными агентами по транспортировки лекарственных веществворганизме,такисвоеобразнымифункциональнымиэлементаминанокомпозитных капсул [54, 86].
Таким образом, с помощью внешнихэлектромагнитных воздействий возможно осуществлять транспортировку,нацеливание наночастиц в заданную область организма, а также активацию,вскрытие капсул с последующим высвобождением лекарственных веществво внешнюю среду [87, 88]. В литературе описаны успешные экспериментыпо использованию для этих целей наночастиц оксидов железа, железа,кобальта, никеля и т.д. Особый интерес у исследователей в данной областивызывают наночастицы оксидов железа, в частности наночастицы магнетита,поскольку данные наноструктуры обладают низкой токсичностью истабильностью магнитных характеристик.Для увеличения стабильности, биогенности, прочности и пр.наночастицы функционализируют путем покрытия поверхности полимерами,ПАВ, лигандами и т.д.
В частности, в [89] описаны результаты синтезананочастиц магнетита в аминопропилтриэтоксилановой оболочке (рис. 17).Данныечастицысвязывалисьслекарственнымивеществами–антибиотиками: флоксацин и ципрофлоксацин. Связывание происходилопосредством водородных связей аминогрупп, присутствующих в силановойоболочке наночастиц, с карбоксильными группами, присутствующих наповерхности лекарственных веществ.Рис. 17 – Схематическое изображение формированияаминопропилтриэтоксилановой оболочки на наночастицах магнетита32По результатам исследований, процесс отделения лекарственныхвеществ от данных наночастиц инициировался при повышении уровня рНсреды (с 5,5 до 9) и температуры (с 25 °С до 40 °С).
Причем максимальныйэффект выхода антибиотиков был зафиксирован при рН=8 и температуре37°С. Эффективное отделение терапевтических веществ от носителей,нарушение химической связи между аминогруппами и карбоксильнымигруппамивщелочнойсредебылообусловленодепротонированиемаминогрупп, в то время как депротонирование карбоксильных групп непроисходило.Влияниеповышениятемпературынаотделениетерапевтических веществ от носителей было связано с увеличениемподвижности носителей при уменьшении вязкости среды и увеличениемскоростидиссоциацииводородныхсвязеймеждуположительнозаряженными аминогруппами и отрицательно заряженными карбоксильнымигруппами.Таким образом, сейчас в качестве носителей лекарственных веществразработан ряд перспективных наноструктур: неорганические и полимерныенаночастицы, липосомы, УНТ, фуллерены и т.д.
Однако, эффективноеиспользование их в адресной доставке лекарств invivo на данный моментподтвержденотольковрамкахэкспериментальныхнаучно-исследовательских работ.1.5 Физические и химические методы модификации структуры средствкапсулирования веществЭффективное избирательное терапевтическое воздействие на очагзаболевания, отсутствие побочных эффектов на здоровых клетках – этисвойства терапевтических агентов были предсказаны выдающимся немецкимврачом, химиком, бактериологом Паулем Эрлихом около ста лет назад.
«Мынаучимся стрелять по микробам волшебными пулями!» – говорил ПаульЭрлих. В настоящее время, помимо разработок и исследования различныхтипов капсул, носителей лекарственных веществ для их адресной доставки,33также проводятся работы по их управляемой активации, вскрытию,локализации в определенном месте и в заданное время, за счет различныхфизических и химических воздействий: воздействия оптическим излучением,термическим и ультрозвуковым воздействием, воздействием электрическими магнитным полями, активация изменением уровня рН среды и векторнымисоединениями.1.5.1 Воздействие оптическим излучениемИспользование оптического излучения в качестве инструментаактивациикапсулсвязаносовстраиваниемвструктурукапсулфоточувствительных агентов.
Оптическое излучение способно дистанционновозбуждать,нагреватьразличныенеорганическиенаноструктуры:металлические, полупроводниковые наночастицы, полимерные соединения ит.д. Введение последних в структуру капсул, к примеру, в липиднуюмембрану липосом, и последующее облучение оптическим излучениемприводит к активации – разогреванию наноструктур с последующимразрушением оболочки капсул [22]. Побочным эффектом такого воздействияявляется гипертермия рядом находящихся здоровых клеток. Увеличениеэффективности возбуждения наноструктур напрямую зависит от длиныволны оптического излучения и глубины воздействия, поэтому частовыбирают область ближнего инфракрасного диапазона (750-2500 нм).В работе [90] описаны эксперименты по синтезу наночастицмезопористого кремния размером до 100 нм, в структуру которых быливключены золотые наностержни, а поверхность была покрыта полимернымиаминомодифицированными молекулами ДНК (рис.
18).34Рис.18 – Изображение золотых наностержней, включенных в структурунаночастиц мезопористого кремния. Изображения получены методом ПЭМИспользуемые молекулы ДНК способны связываться и удерживатьтерапевтические вещества, однако при нагреве до 50 ⁰ С происходитдегибритизация связанных двойных цепочек ДНК, нарушению молекулярнойструктуры, что приводит к высвобождению связанных с ДНК лекарственныхвеществ (рис.
19).Рис.19 – График зависимости процента деинкапсулированного вещества оттемпературы нагрева наночастицРазогревнаночастержнейзолотапроизводилсяврезультатефототермального эффекта путем воздействия оптическим излучением сдлиной волны 808 нм. Одним из преимуществ использования золотых35наночастицявляетсянизкаятоксичностьивысокаяпоглощающаяспособность света.На аналогичном фото-термальном эффекте дистанционной активациимультифункциональных платформ для адресной доставки лекарственныхвеществ основана работа [91]. Однако, в этой работе в качествефоточувствительногокомпонентабылииспользованынаночастицымагнетита.В работе [92] представлены результаты по созданию нанокапсул наоснове кремниевых мезопор и графеновых поперечных створок.
В качествеинкапсулированных веществ выступали борная кислота и доксорубицин.Воздействие оптическим излучением в ультрафиолетовом и ближнеминфракрасном диапазоне на борную кислоту приводило к локальному скачкууровня кислотности, что в результате приводило к деинкапсуляциидоксорубицина.происходиланеТакимзаобразом,счетактивацияфототермальногооптическимэффекта,излучениемазасчетфотоиндуцированного изменения уровня кислотности.В качестве фоточувствительных элементов, которые способнывключаться в структуру капсул могут выступать производные азобензола –простейшего ароматического азосоединения, конформация молекул которыхменяется при облучении оптическим излучением в ультрафиолетовом ивидимом диапазоне, а также при нагревании. Так в работе [93] авторамиописываютсямезопористыекремниевыенаночастицыфункционализированные молекулами азобензола.
Проницаемость пор втаких капсулах определяется конформацией молекул азобензола. Так,авторам удалось синтезировать нанокапсулы чувствительные к оптическомуизлучению,причемтакиекапсулымогутдозировановыгружатьинкапсулированное вещество за счет управляемой проницаемости пор вовремени.В качестве термочувствительных агентов, используемых для созданияносителей терапевтических веществ, используют также определенные36липиды. Так при нагревании липиды способны претерпевать фазовыйпереход, обусловленный разупорядочиванием углеводородных хвостов, чтоведет непосредственно к увеличению проницаемости стенок мембранлипидных капсул (липосом). Из литературы известно, что липиды могутнаходиться либо в фазовом состоянии жидкого кристалла, либо в фазовомсостоянии геля, при этом температура фазового перехода может быть вдиапазоне от -20 °С до + 60 °С и зависит от числа ненасыщенных связей вуглеводородных хвостовых участках.
Другими словами, чем корочеуглеводородный хвост и больше двойных связей С=С, тем температурафазового перехода ниже. Таким образом, выбор соответствующего липидаопределяет температуру активации липосомы. Лучшим вариантом являетсяслучай, когда температура фазового перехода чуть выше чем температурачеловеческого тела в нацеленной области. К примеру, в качестве липида длясинтезатермочувствительныхдипалметоилфосфатидилхолинлипосом(DPPC)счастодлинойиспользуютхвостаС16.Еслииспользовать липосомы только на основе DPPC то при нагреваниипроницаемость мембраны увеличится. Чтобы пролонгировать этот эффект идостичь частичной проницаемости мембраны при нагревании используютдополнительныйлипид,кпримеру,монопалмитиолфосфатидилхолин(MPPC) [94].Длясозданиятермочувствительныхкапсулпомимолипидовиспользуют и полимерные молекулы.
Обычно для этих целей используютполи (N-замещенный акриламид), например, поли-N-изопропилакриламид.Термочувствительностьтакихполимерныхмолекулзаключаетсявсуществовании характерной критической температуры растворения нижекоторой полимер становится растворимым (или нерастворимым) в воде,причем этот процесс должен быть обратимым, что может быть использованодля дозированного высвобождения лекарственных веществ. Модифицируяполимер (по составу, структуре и пр.) можно прогнозируемо задавать егокритическую температуру растворения.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
