Диссертация (1103804), страница 4
Текст из файла (страница 4)
[61]. В настоящее времянаиболее широкое применение в биомедицине получили наночастицымагнитных оксидов железа (в основном, магнетита Fe3O4), что обусловленоих низкой токсичностью, довольно высокой намагниченностью насыщения истабильностью магнитных характеристик [1, 5, 62–67]. Биомедицинскиеприменения магнитных наночастиц в основном связаны с диагностикой(биосенсоры, контрастные средства для магниторезонансной томографии,маркеры биомолекул, биосепарация и пробоподготовка, исследованиямолекулярного взаимодействия) и адресным терапевтическим воздействием(целевая доставка терапевтических молекул, в том числе ДНК, управляемаялокальная гипертермия опухолей и др.) [5, 68, 69].24Для увеличения стабильности липосом и увеличения временициркуляции в кровотоке организма липосомы зачастую модифицируютпутем встраивания в их структуру полимерных соединений.
Примером такоймодификации липосом является использование полиэтиленгликоля (ПЭГ)[70]. Подобные липосомы в оболочке ПЭГ в литературе также называют«stealth» липосомы, в связис их«невидимостью» дляретикуло-эндотелиальной системы. Известно, что формирование на поверхностилипосомполиэлектролитныхоболочекспособствуетувеличениюмеханической прочности липосомыльной мембраны.1.4. Методы капсулирования веществНа данный момент, помимо липосом и нанокомпозитных структур наих основе, разрабатываются и исследуются ряд других типов носителейлекарственных веществ, которые могут быть применены для адреснойдоставки лекарственных веществ.
Среди них полимерные капсулы ичастицы, углеродные наноструктуры, частицы типа «ядро-оболочка»,дендримеры и т.д. (рис. 11).Рис. 11 – Изображение носителей лекарственных веществ:а – липосомы, б – векторные соединения, в – полимерныенаночастицы, г – дендримеры, д – магнитные наночастицы, е – углеродные25наноструктуры: фуллерены и углеродные нанотрубки. Красные точка –гидрофильные вещества, синие точки – гидрофобные веществаРазработка таких систем требует решения сложного комплексавзаимосвязанныхнанотехнологическихбиологических,задач,ихимических,привлекаетвсёфизическихбольшийиинтересисследователей в ведущих исследовательских центрах мира.
Основнымивопросами, которые необходимо решить в рамках этих задач, являютсяследующие: как инкапсулировать и «адресно» доставить лекарственныйпрепарат в определенное место (или места) организма на носителе и какобеспечить его контролируемое высвобождение от носителя. При этом такженеобходимо учитывать потенциальную токсичность используемых веществ иматериалов с целью максимального уменьшения возможных побочныхнегативных воздействий на организм.Впоследнеевремяблагодаряразвитиюметодапослойнойполиионной сборки появился новый класс интересных микрообъектов –полиэлектролитные и нанокомпозитные полые микрокапсулы (рис. 21) [27,71, 72].
Микрокапсулы обладают рядом уникальных свойств (например,стенки микрокапсул могут изменять свою проницаемость при изменениихимических параметров их локального окружения или под действиемвнешних физических воздействий), благодаря которым они в будущем могутнайти широкое применение в медицине, биологии, химии и технологии.Установленавозможностьуправленияпроницаемостьюоболочкимикрокапсул посредством изменения величины рН раствора [73], действиемлазерного излучения [20, 22], переменного магнитного поля [21] ивоздействияСВЧ-излучения[24,74].Дистанционноуправляемаяцеленаправленная адресная доставка лекарственных веществ с помощьюнанокомпозитных полимерных микрокапсул, чувствительных к импульсномуэлектромагнитномувоздействию,позволитсущественноповыситьэффективность действия лекарственных препаратов, уменьшая при этом их26общую концентрацию в организме, что особенно важно для специфическихлекарств, обладающих выраженной токсичностью (например, медикаментов,применяемых в области лечения онкологических заболеваний).Нарядуприменениямисвышеописаннымидлясвойствамикапсулированияиперспективнымилекарственныхсоединенийполиэлектролитные микрокапсулы обладают определенными недостатками,связанными с многостадийной и довольно трудоемкой процедурой ихполучения, затрудняющей создание технологий их массового производства.Также, существенные трудности связаны с капсулированием многихнизкомолекулярных веществ, поскольку полиэлектролитная оболочка такихкапсул имеет высокую проницаемость для таких соединений.Другим типом структур на основе полимерных соединений являютсядендримеры.
Дендримеры – сверхразветвленные или каскадные полимерныемолекулы. В структуре дендримеров выделяют три области: ядро, дендроныи концевые группы. Бывают сферические, цилиндрические и линейныедендримеры (рис. 12) [75].Рис. 12 – Изображение различных типов дендримеров.
а - сферические, б –цилиндрические, в – линейныеВ имеющиеся каналы и поры дендримеров возможно производитьупаковку низкомолекулярных веществ. Размер и молекулярная масса, а такжефизико-химическиесвойства(вязкость,растворимость,плотность)27дендримеров могут контролироваться в процессе синтеза. Тип концевых(терминальных) групп обуславливает поверхностные свойства дендримеров.Например, если концевые группы несут катионный или анионный заряд, тодендример может использоваться в качестве полиэлектролита, а есликонцевые группы способны к химическому связыванию с лекарственнымивеществами, то соответствующие конструкции могут являться носителямидля адресной доставки лекарств [76]. Номер генерации, терминальные(концевые группы), химический состав и строение определяют свойствадендримеров (рис.
13). Поскольку звенья в дендримере расположены плотнов отличии от линейных полимеров, в дендримере отсутствует эффектнабухания в растворителях.Рис. 13 – Схема дендримера. Слева молекула дендримера. Справахимический гриф дендримера: I – корень, A,B,C – дендроны, z –терминальные (концевые) группы, 0,1,2,3 – номера соответствующихгенерацийТерминальные (концевые) группы могут быть ионизованы и темсамым могут связываться электростатически с анионными фосфатнымигруппами ДНК.
Такие структуры называются дендриплексы по аналогии слипоплексами и полиплексами и используются для трансфекции. Доставкадендриплексов в заданные места может осуществляться с кровотоком, послечего происходит интернализация дендриплекса клетками и формируютсядендриплексосодержащие эндосомы. При изменении рН с 7,4 (внеклеточноерН)до5,5(внутриклеточноерН)происходитдепротонирование28поверхностныхгруппдендримера,разрушениедендриплексаивысвобождение нуклеиновой кислоты. Одновременно происходит лизисэндосомы и свободная нуклеиновая кислота выходит в цитоплазму.Такимобразом,поливалентности,благодарявысокойсвоимстепениуникальнымразветвленности,свойствам:глобулярномустроению, установленной молекулярной массе и т.д., дендримеры являютсяперспективными конструкциями для адресной доставки лекарств [75, 76].В отличие от дендримеров другие полимерные конструкции на основегелей: гидрогели, наногели и т.п.
могут изменять свой объем в различныхрастворителях. Данные структуры представляют собой перекрестно-сшитыеполимерныемикрометров.частицыразмеромГидрогели,отдесятковнанометровнаногелиобладаютсвойствамидосотенгелейиколлоидных систем, зависящими от внешних условий: температуры, уровнярН растворителя и т.д. В связи с этим, на основе гидрогелей, наногелейможнополучатьчувствительныеквнешнимфизико-химическимвоздействиям структуры [77].
В частности, фазовый переход полимера полиN-изопропилакриламида, использующегося для синтеза гидрогелей, являетсяэндотермическим и связан с изменением энтропии, что может быть вызваноизменениемпараметроврастворителяиливнешнимифизическимивоздействиями [78, 79]. Таким образом, гелевые коллоидные конструкции наоснове «сигнал-чувствительных» полимеров могут являться эффективнымисредствами капсулирования и адресной доставки лекарственных веществ.Углеродные наноструктуры: фуллерены и углеродные нанотрубкитакже в перспективе могут быть использованы в качестве носителейлекарственных веществ. Углеродные нанотрубки (УНТ) – это полыецилиндрические углеродные наноструктуры. Атомы углерода организованыв виде бензольных колец, которые формируют гексагональные слои сгибридизацией sp2.
Типы УНТ различаются по количеству углеродныхстенок: одностенные и многостенные. Диаметр одностенных УНТ обычно не29превышает 2 нм, а многостенных 100 нм, при этом длина трубок составляетнесколько миллиметров (рис. 14).Рис.14 – Изображение углеродных нанотрубок. Слева – одностенная,справа – многостеннаяФуллерены – углеродные наноструктуры в форме замкнутыхквазисферических многогранников. Также как и в УНТ атомы углерода вфуллеренах имеют гибридизацию sp2. Диаметр фуллеренов обычно непревышает 2 нм, при этом количество атомов углерода в структуре обычносоставляет несколько десятков (рис.
15).Рис.15 – Изображение фуллеренов с различным по количествусодержанием атомов углеродаДляпримененияУНТифуллереноввкачественосителейлекарственных веществ, данные наноструктуры должны быть нетоксичными.30Из литературных данных известно, что токсичность таких наноструктурможет быть вызвана низкой растворимостью или присутствием в ихструктуре ионов металлов. Последние остаются в следовых количествах впроцессесинтеза.Однако,наданныймоментразработанрядтехнологических процессов по очистке углеродных наноструктур от ионовметаллов:хроматография,газификация,химическаядериватизация,центрифугирование, фильтрация и т.д.
[80, 81]. В свою очередь, одним изпутей повышения растворимости УНТ и фуллеренов в водных растворахявляется модификация поверхности путем присоединения карбоксильныхгрупп (рис. 16). Также для этой цели используют нековалентное связывание снуклеиновыми кислотами, пептидами, полимерами, ПАВ и т.д.Рис.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
