Главная » Просмотр файлов » История развития химии индола и его биологически активных производных

История развития химии индола и его биологически активных производных (1020360)

Файл №1020360 История развития химии индола и его биологически активных производных (История развития химии индола и его биологически активных производных)История развития химии индола и его биологически активных производных (1020360)2017-07-09СтудИзба
Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла

Министерство образования и науки Российской Федерации

Московский государственный университет тонких химических технологий им. М.В. Ломоносова



кафедра философии



Реферат по истории науки

На тему:

«История развития химии индола и его биологически активных производных»





Научный руководитель: д.х.н., проф. Себякин Ю.Л.



Руководитель от кафедры философии: д.ф.н., проф. Иванова А.А.



Аспирант кафедры ХТБАС: Истомина О.В.















Москва - 2012

Оглавление

Введение 3

Индол и индольные алкалоиды: синтез и биологическая активность 4

Оксигенированные производные индола: индоксилы и индогениды 7

Новые направления развития химии индолов 12

Список используемой литературы 15

Введение

Интерес к химии индолов обусловлен значительными синтетическими возможностями этого класса соединений. Индол и его производные широко используются в качестве промежуточных продуктов для синтеза лекарственных препаратов, индигоидных красителей и пестицидов. Индолиноновая структурная основа алкалоидов триптантрина и индирубина, а также их синтетических аналогов халконового типа в настоящее время широко используется в качестве скаффолдов в поиске лекарственных препаратов широкого профиля действия, в том числе, антилейкозных, нейропротекторных, противоопухолевых и противотуберкулезных.

Индол и индольные алкалоиды: синтез и биологическая активность

Химия индола зародилась в середине XIX века и неразрывно связана с деятельностью выдающегося немецкого химика-органика, лауреата Нобелевской премии по химии, Адольфа фон Байера.

Индол, также называемый бензопирролом, - гетероциклическое органическое соединение, встречающееся в некоторых эфирных маслах, таких как жасмин, и каменноугольной смоле. Слово индол происходит от слова «Индия». Этот голобой краситель, ввезенный из Индии, был известен как «индиго» в шестнадцатом веке. Химическая деградация красителя давала оксигенированные индолы, которые были названы индоксилами и оксииндолами. Сам индол впервые был выделен Байером в 1866 году путем восстановления оксииндола цинковой пылью. Позже, в 1869 году, совместно с немецким химиком Эмерлингом он синтезировал индол сплавлением
орто-нитрокоричной кислоты с гидроксидом калия, а затем и его производные, в том числе изатин. В 1882 году Байер осуществил синтез индиго из 2-нитробензальдегида и ацетона в щелочной среде.

В 1883 году немецкий химик Эмиль Фишер предложил метод получения замещенных по второму и/или по третьему положениям индолов путем конденсации фенилгидразина с альдегидами или кетонами в кислой среде (схема 1). Частный случай этой реакции – получение индола из фенилгидразина и пировиноградной кислоты с последующим декарбоксилированием образующейся индол-2-карбоновой кислоты. Этот метод до настоящего времени остается наиболее важным и гибким способом синтеза индолов.

Схема 1. Синтез индолов по Фишеру.

Многие ученые XIX – XX вв. предлагали свои методы синтеза индола и его производных. Так, в 1892 году немецкие химики Бихлер и Мёхлау синтезировали 2-фенилиндол из α-бромацетофенона и анилина. Этот метод не получил широкое распространение из-за суровых условий реакции. Позже он был модифицирован путем введения бромида лития в качестве катализатора.

В 1897 году Райссерт провел серию реакций, направленных на получение индола и его 4- и 5-замещенных производных из
орто-нитротолуола и диэтилоксалата (диэтилового эфира щавелевой кислоты) в присутствие этилата натрия. Позже, в 1945 году, было показано, что с этилатом калия достигаются лучшие результаты. В 1929 году румынский химик-органик Костин Неницеску синтезировал производные
5-гидроксииндолов из бензохинона и эфиров -аминокротоновой кислоты [1].

В 70 – 80-х гг. XX в. были проведены синтезы Хеместсбергера (получение эфиров 2-индолкарбоновых кислот путем термического разложения эфиров 3-арил-2-азидоакриловой кислоты), Гассмана (получение замещенных индолов из анилина) [2] и Бартоли (получение замещенных индолов из орто-замещенного нитробензола и винилмагнийбромида) [3]. В 1998 году Ларокк [4] синтезировал замещенные индолы из
орто-йоданилинов и дизамещенных алкинов. В присутствие карбоната или ацетата палладия и одного эквивалента хлорида лития были достигнуты самые высокие выходы.

Главной причиной большого интереса к индолам и их производным является широкий спектр проявления их биологической активности. Природная аминокислота триптофан в результате метаболизма в организме превращается в серотонин - вещество, от концентрации которого в головном мозгу зависит психическая уравновешенность человека. Триптофан является также исходным веществом при синтезе мексамина, который используется для профилактики и лечения лучевой болезни, и мелатонина, применяемого как снотворное.

3-Индолилуксусная кислота способна ускорять рост растений. Производное 3-индолилуксусной кислоты, называемое индометацином, является активным противовоспалительным средством (применяют при ревматизме, подагрическом артрите и других воспалительных заболеваниях). Индометацин обладает ненаркотическим анальгетическим действием и ингибирует биосинтез простагландинов.

Помимо триптофана, индиго и индолилуксусной кислоты, многочисленные соединения, выделяемые из растительных или животных источников, содержат индольную молекулярную структуру. Наиболее известная группа этих соединений - индольные алкалоиды, многие из которых уже выделены из растений, представляющих более чем тридцать семейств. Среди этой группы можно выделить псилоцин, псилоцибин, резерпин, стрихнин, атипрозин, винкристин и др.

Известно, что индольные алкалоиды обладают разного рода биологической активностью. Известен ряд индольных алкалоидов, обладающих высокой противотуберкулезной активностью: криптолепин, неокриптолепин и димер бискриптолепин, а также пентациклические индолы - алкалоиды ибогаин и воакангин [5].

Быстрое развитие лекарственной устойчивости, токсические и побочные эффекты существующих противотуберкулезных препаратов, отсутствие бактерицидных средств против устойчивых штаммов микобактерий, свидетельствуют о необходимости создания качественно новых противотуберкулезных средств.

Так, было обнаружено, что резерпин, первый полный синтез которого был осуществлен в 1956 г. американским химиком-органиком Робертом Вудвордом, а несколько позднее был разработан синтетический метод получения резерпина в нашей стране - во ВНИХФИ профессором
О.Ю. Магидсоном, является антимикобактериальным агентом с противотуберкулезной активностью, сравнимой с этамбутолом, используемым в комбинации с другими препаратами для профилактики и лечения устойчивых к лекарствам форм туберкулеза.

Оксигенированные производные индола: индоксилы и индогениды

Среди всего многообразия производных индола очень большой интерес вызывают его оксигенированные производные, главным образом индоксилы.

Химия индоксила тесно связана с химией индиго, так как индоксил является исходным веществом для получения синего красителя - индиго. Индоксил встречается в природе в виде глюкозида индикана, в растениях Indigofera, произрастающих в Восточной Азии, и в вайде (синили), Isatis tinctoria, культивировавшейся в Европе для изготовления красителя. Гидролиз индикана, как ферментативный, так и кислотный, приводит к образованию индоксила, который легко окисляется в индиго кислородом воздуха.

Впервые синтез индоксила был выполнен Байером еще в конце XIX века. Байер обнаружил, что этиловый эфир орто - нитрофенилпропаргиловой (пропиловой) кислоты под действием холодной концентрированной серной кислоты превращается в эфир изатогеновой кислоты, который восстанавливается сульфидом аммония до эфира индоксил-2-карбоновой кислоты. Последний после щелочного гидролиза теряет при нагревании двуокись углерода и дает раствор индоксила (схема 2).

Схема 2. Синтез индоксила по Байеру.

Гейман в своем первом синтезе индиго (1890 г) получил индоксил из фенилглицина, но не выделил его. Фенилглицин при сплавлении с едким натром или едким кали при 2600С дает индоксил, который может быть легко превращен в краситель [6]. Было найдено, что этот метод дает низкие выходы красителя. Многочисленные изменения позволили существенно повысить выход индоксила из фенилглицина [6]. Использование цианидов позволило снизить температуру плава до 1200С, а также способствовало немедленному удалению воды из сферы реакции, что привело к увеличению выхода индоксила.

Рассматриваемый метод синтеза был распространен и на этиловый эфир анилиномалоновой кислоты [6]. Последний циклизуется при нагревании до 200 - 2600С в эфир индоксиловой кислоты, который может быть после гидролиза и декарбоксилирования превращен в индоксил.

Синтез индоксила по второму способу Геймана основан на образовании индоксила из антраниловой кислоты через
индоксил-2-карбоновую кислоту, которая получается при сплавлении
орто-карбоксифенилглицина со щелочью [6].

Индоксильные алкалоиды широко распространены в природе и давно привлекли к себе внимание исследователей благодаря потенциальным фармакологически полезным свойствам. За последние годы появились данные о различных видах биологической активности - противовоспалительной, антимитотической, нейропротектор-
ной и т.д. - 2- и 3-индолинонов и получаемых из них гетероциклов. Основой хемопревентивной активности скаффолдов этого ряда считается
Михаэль-акцепторный фрагмент. Этот фрагмент сочетает в своей структуре как енаминовый, так и α,β-еноновый, то есть халконовый фрагменты. Таким образом, соединения, содержащие в своей структуре данный фрагмент, вызывают интерес у исследователей.

Арилиден-индолиноновая структурная основа природных алкалоидов индирубина и триптантрина и их синтетических аналогов в настоящее время широко используется в качестве скаффолдов в поиске лекарственных препаратов широкого профиля действия.

Индирубин был получен Байером и Эмерлингом в 1870 году в качестве побочного продукта синтеза индиго. Впервые индирубин как главный продукт был синтезирован в 1881 году конденсацией изатина
(индол-2,3-диона) с индоксилом в присутствии карбоната натрия в спиртовом растворе. Этот метод получения индирубина актуален и на сегодняшний день, однако чаще используются его модификации: конденсация изатина с индоксилом в щелочной среде и конденсация изатина с О-ацетилиндоксилом в метаноле. Другой метод синтеза предполагает конденсацию
2-хлориндоленина-3-она и 2-индолинона при нагревании в колбе с обратным холодильником в среде сухого толуола.

Индирубин используются в традиционной китайской медицине для лечения хронической лейкемии. Противоопухолевое действие индирубина хорошо коррелируется с его антимитотическими свойствами. Недавно было установлено, что индирубин является мощным ингибитором циклин-зависимых киназ и гликоген-синтазы-киназы-3β - регуляторов клеточного цикла [7]. В китайской народной медицине он также применяется для лечения туберкулеза [8].

Несмотря на свою высокую ингибиторную активность, доказанную в клинических исследованиях против хронической миелоцитарной и хронической гранулоцитарной лейкемии (у 26% пациентов отмечена полная ремиссия, у 36% - частичная), индирубин как препарат имеет ряд существенных недостатков. Он обладает плохой растворимостью, слабой резорбцией и гастроинстициальной токсичностью.

Поэтому необходим поиск его производных с благоприятным набором физико-химических свойств. Интересными соединениями оказались
2-арилиден-1Н-индол-3-оны (названные Байером индогенидами) и
3-арилиден-1Н-индол-2-оны.

За последние годы появились данные о различных видах биологической активности - противовоспалительной, антимитотической, нейропротекторной и др. - 2- и 3-индолинонов и получаемых из них гетероциклов.

Моноаминооксидазы (МАО) - семейство мембранно-связанных белков, которые катализируют оксидативное деаминирование биогенных аминов, в частности, таких как триптамин и серотонин. Способностью к ингибированию этих белков обладает целая группа соединений, известная как МАО ингибиторы, которые используются в качестве терапевтических средств при различных патологических состояниях. Во второй половине 1980-х гг. было опубликовано много сообщений о существовании в цитозоле различных тканей, плазме, моче и спинномозговой жидкости эндогенных факторов, также способных ингибировать активность моноаминооксидаз. Эти эндогенные ингибиторы были названы «трибулином». Впоследствии трибулин был отождествлён с изатином. В экспериментах in vitro некоторые индогениды показали себя как ингибиторы МАО [9].

Целью работы отечественных ученых [9] стало исследование новых, селективно действующих МАО ингибиторов класса производных
3-индолинона.

Целенаправленное введение различных заместителей во 2-ое положение индолин-3-оновой системы обнаружило явную закономерность между ингибирующим эффектом этих соединений на активность МАО и структурой индоксильного производного. В ходе работы подтвердились данные о том, что изатин является селективным ингибитором МАО В. Введение различных заместителей во 2-ое положение индоксила резко меняло свойства полученных соединений. В противоположность изатину, производные индоксила показали себя более мощными ингибиторами МАО А, чем МАО В. Из всех исследованных веществ, эффективно и селективно ингибирующих МАО А, наиболее активными являются
2-бензилиден-3-индолинон и 2-(пара-нитро)бензилиден-3-индолинон.

Характеристики

Тип файла
Документ
Размер
190 Kb
Тип материала
Предмет
Высшее учебное заведение

Тип файла документ

Документы такого типа открываются такими программами, как Microsoft Office Word на компьютерах Windows, Apple Pages на компьютерах Mac, Open Office - бесплатная альтернатива на различных платформах, в том числе Linux. Наиболее простым и современным решением будут Google документы, так как открываются онлайн без скачивания прямо в браузере на любой платформе. Существуют российские качественные аналоги, например от Яндекса.

Будьте внимательны на мобильных устройствах, так как там используются упрощённый функционал даже в официальном приложении от Microsoft, поэтому для просмотра скачивайте PDF-версию. А если нужно редактировать файл, то используйте оригинальный файл.

Файлы такого типа обычно разбиты на страницы, а текст может быть форматированным (жирный, курсив, выбор шрифта, таблицы и т.п.), а также в него можно добавлять изображения. Формат идеально подходит для рефератов, докладов и РПЗ курсовых проектов, которые необходимо распечатать. Кстати перед печатью также сохраняйте файл в PDF, так как принтер может начудить со шрифтами.

Список файлов реферата

Свежие статьи
Популярно сейчас
Как Вы думаете, сколько людей до Вас делали точно такое же задание? 99% студентов выполняют точно такие же задания, как и их предшественники год назад. Найдите нужный учебный материал на СтудИзбе!
Ответы на популярные вопросы
Да! Наши авторы собирают и выкладывают те работы, которые сдаются в Вашем учебном заведении ежегодно и уже проверены преподавателями.
Да! У нас любой человек может выложить любую учебную работу и зарабатывать на её продажах! Но каждый учебный материал публикуется только после тщательной проверки администрацией.
Вернём деньги! А если быть более точными, то автору даётся немного времени на исправление, а если не исправит или выйдет время, то вернём деньги в полном объёме!
Да! На равне с готовыми студенческими работами у нас продаются услуги. Цены на услуги видны сразу, то есть Вам нужно только указать параметры и сразу можно оплачивать.
Отзывы студентов
Ставлю 10/10
Все нравится, очень удобный сайт, помогает в учебе. Кроме этого, можно заработать самому, выставляя готовые учебные материалы на продажу здесь. Рейтинги и отзывы на преподавателей очень помогают сориентироваться в начале нового семестра. Спасибо за такую функцию. Ставлю максимальную оценку.
Лучшая платформа для успешной сдачи сессии
Познакомился со СтудИзбой благодаря своему другу, очень нравится интерфейс, количество доступных файлов, цена, в общем, все прекрасно. Даже сам продаю какие-то свои работы.
Студизба ван лав ❤
Очень офигенный сайт для студентов. Много полезных учебных материалов. Пользуюсь студизбой с октября 2021 года. Серьёзных нареканий нет. Хотелось бы, что бы ввели подписочную модель и сделали материалы дешевле 300 рублей в рамках подписки бесплатными.
Отличный сайт
Лично меня всё устраивает - и покупка, и продажа; и цены, и возможность предпросмотра куска файла, и обилие бесплатных файлов (в подборках по авторам, читай, ВУЗам и факультетам). Есть определённые баги, но всё решаемо, да и администраторы реагируют в течение суток.
Маленький отзыв о большом помощнике!
Студизба спасает в те моменты, когда сроки горят, а работ накопилось достаточно. Довольно удобный сайт с простой навигацией и огромным количеством материалов.
Студ. Изба как крупнейший сборник работ для студентов
Тут дофига бывает всего полезного. Печально, что бывают предметы по которым даже одного бесплатного решения нет, но это скорее вопрос к студентам. В остальном всё здорово.
Спасательный островок
Если уже не успеваешь разобраться или застрял на каком-то задание поможет тебе быстро и недорого решить твою проблему.
Всё и так отлично
Всё очень удобно. Особенно круто, что есть система бонусов и можно выводить остатки денег. Очень много качественных бесплатных файлов.
Отзыв о системе "Студизба"
Отличная платформа для распространения работ, востребованных студентами. Хорошо налаженная и качественная работа сайта, огромная база заданий и аудитория.
Отличный помощник
Отличный сайт с кучей полезных файлов, позволяющий найти много методичек / учебников / отзывов о вузах и преподователях.
Отлично помогает студентам в любой момент для решения трудных и незамедлительных задач
Хотелось бы больше конкретной информации о преподавателях. А так в принципе хороший сайт, всегда им пользуюсь и ни разу не было желания прекратить. Хороший сайт для помощи студентам, удобный и приятный интерфейс. Из недостатков можно выделить только отсутствия небольшого количества файлов.
Спасибо за шикарный сайт
Великолепный сайт на котором студент за не большие деньги может найти помощь с дз, проектами курсовыми, лабораторными, а также узнать отзывы на преподавателей и бесплатно скачать пособия.
Популярные преподаватели
Добавляйте материалы
и зарабатывайте!
Продажи идут автоматически
6418
Авторов
на СтудИзбе
307
Средний доход
с одного платного файла
Обучение Подробнее