Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 2)

Фосфорилирование белков по их сериновым, треониновым и тирозиновым остаткам с использованием аденозинтрифосфата (ATP) или гуанозин-5’-трифосфата (GTP) в качестве фосфорилирующего агента рассматривается как один из главных посттрансляционных механизмов, используемых клетками для настройки их метаболических и регуляторных путей. Ненормальное фосфорилирование является причиной или следствием ряда человеческих заболеваний, таких как рак, болезнь Альцгеймера, диабет и атеросклероз. Повышенная активность циклин-зависимых киназ (CDKs) или отклонение от функциональной нормы других киназ, как было установлено, лежит в основе механизма патологического размножения клеток. Следовательно, ингибирование CDKs может стать способом лечения опухолевых заболеваний. К тому же поскольку рост и метастазирование опухоли зависит от ангиогенеза, капиллярные эндотелиальные клетки, вросшие в опухоль, могут стать мишенью при терапии рака. Недавние исследования показали зависимость между блокированием факторов роста, ингибированием киназ и ингибированием разрастания эндотелиальных клеток и ангиогенеза [10].

Так, в начале 2000-х гг. было показано [10], что производные
2-оксииндола весьма перспективны в качестве ингибиторов киназ после обнаружения у некоторых представителей этого класса соединений (семаксаниб и санитиниб) способности к ингибированию тирозин-киназы. С другой стороны соединение SU9516, имеющее схожую структуру, ингибирует GSK (гликоген-синтазы-киназы), что вызывало апоптоз в колонии клеток карциномы.

Классический способ образования индогенидов состоит в конденсации индоксила с ароматическими альдегидами (схема 3). В связи с тем, что индоксил крайне неустойчив на воздухе и быстро превращается в индиго, то в реакции чаще используют его N,O-диацетильное или N-ацетильное производные. При проведении конденсации N-ацетилиндоксила с ароматическими альдегидами в присутствие водного раствора щелочи образуется N-незамещенные индогениды, нагревание N-ацетилиндоксила в бензоле позволяет провести конденсацию с сохранением N-ацетильной группы.

Схема 3. Синтез индогенидов.

Новые направления развития химии индолов

Видное место среди биологически активных гетероциклов природного и синтетического происхождения занимают конденсированные индолы, в которых индольный фрагмент сочленен ребром [a] или [b] с другим карбо- или гетероциклом. Многочисленные представители индологетероциклов стали прототипами синтетических лекарственных препаратов.

В частности известно о противотуберкулезной активности спироиндолинов, спироиндолинонов и спиропирролотиазолов. Физостигмин, имеющий пирролиндольную структуру, является одним из основных представителей антихолинэстеразных веществ обратимого действия. Митомицин, также имеющий пирролиндольную основу, - цитостатический препарат из группы противоопухолевых антибиотиков, угнетающий синтез ДНК, а также снижающий количество РНК в клетке и ингибирующий синтез белка, особенно в поздних (G1 и S) фазах митоза.

В настоящее время химия индола активно изучается, в том числе и в России, в частности в лаборатории синтеза биологически активных гетероциклических соединений (СБАГС) ИНЭОС РАН. Основная работа направлена на получение:

1. 5-гидроксииндолов по модифицированной реакции Неницеску, позволяющей получать высокие или даже препаративные выходы;

2. функционально замещенных 3-аминоиндол/анилин–3-индолил/арил-(2Z)-метилиденмалонаты или (2E)-акрилаты. Продукты реакции нашли применение в синтезе биологически активных производных δ-карболинов – аналогов противотуберкулезного алкалоида криптолепина;

3. индогенидов. Установлено, что реакции индогенидов в зависимости от условий их проведения, а также природы реагентов и заместителей сопровождаются процессами раскрытия или расширения индолинонового цикла, самоконденсации, замещения винильного атома водорода, внутримолекулярной циклизации или окисления промежуточных аддуктов.

Кроме того, в лаборатории СБАГС проводится получение пирролиндолов путем конденсации индогенидов с эфирами
-аминокротоновой кислоты. Предполагаются испытания биологической активности полученных соединений.

В дальнейшем планируется получение и изучение нового поколения гибридных молекул на основе индолинонового скаффолда, модифицированного порфириновыми фрагментами. Порфирины, как и индолы, уже длительное время успешно используются в терапии онкологических заболеваний. Кроме того, известны примеры применения природных порфиринов для лечения инфекционных заболеваний. Важно, что комплексообразующая способность порфириновой части гибридной молекулы может вмешаться в систему бактериального транспорта железа и способствовать созданию его дефицита, между тем, при отсутствии железа жизнедеятельность бактерий становится невозможной.

Для получения целевых гибридных структур предполагается использовать доступные исходные соединения индольного и порфиринового рядов – замещенные фармакофорными группами индоксилы, формилпорфирины и формилхлорины. Данные метиленактивные соединения, как правило, легко вступают в реакцию кротоновой конденсации с альдегидами, в том числе, нет никаких противопоказаний против протекания подобных реакций с альдегидами порфиринового и хлоринового рядов. Таким образом, планируется синтез целевых гибридных халконов всего в одну лабораторную стадию. Далее предполагается изучение таких свойств целевых соединений, как реакции электрофильного и нуклеофильного присоединения и замещения, гетероциклизации, а также испытания биологической активности полученных соединений.

Список используемой литературы

1. George R. Allen Jr., Charles Pidacks, Martin J. Weiss. The Mitomycin Antibiotics. Synthetic Studies. XIV.1 The Nenitzescu Indole Synthesis. Formation of Isomeric Indoles and Reaction Mechanism. // Journal of the American Chemical Society. – 1966. – V. 88. - № 11. – P. 2536-2544.

2. Paul G. Gassman, T. J. Van Bergen. Oxindoles. New, general method of synthesis. // Journal of the American Chemical Society. – 1974. – V. 96. - № 17. – P. 5508–5512.

3. G. Bartoli, G. Palmieri, M. Bosco, R. Dalpozzo. The reaction of vinyl grignard reagents with 2-substituted nitroarenes: A new approach to the synthesis of 7-substituted indoles. // Tetrahedron Letters. – 1989. - V. 30. - № 16. – P. 2129-2132.

4. R. C. Larock, E. K. Yum, and M. D. Refvik. Synthesis of 2,3-Disubstituted Indoles via Palladium-Catalyzed Annulation of Internal Alkynes. // The Journal of Organic Chemistry. – 1998. – V. 63. - № 22. – P. 7652–7662.

5. B. R. Copp. Antimycobacterial natural products. Natural Product Reports 20. – 2003. – P. 535-557.

6. M. Hooper, W. Pitkethly. 2-Arylmethylideneindolin-3-ones: Stereochemistry and Reduction with Sodium Borohydride. // Journal of the American Chemical Society. – 1972. – V. 1. - № 1. – P. 1607-1613.

7. Kazumi Sugihara, Shigeyuki Kitamura, Tsuyoshi Yamada, Takashige Okayama, Shigeru Ohta, Keisuke Yamashita, Mineo Yasuda, Yoshiaki Fujii-Kuriyama, Ken’ich Saeki, Saburo Matsui, and Tomonari Matsudae. Aryl hydrocarbon receptor-mediated induction of microsomal drug-metabolizing enzyme activity by indirubin and indigo. // Biochemical and Biophysical Research Communications. – 2004. – V. 318. - № 2. –
   P. 571-578.

1. Ralph Hoessel, Sophie Leclerc, Jane A. Endicott, Martin E. M. Nobel, Alison Lawrie, Paul Tunnah, Maryse Leost, Eve Damiens, Dominique Marie, Doris Marko, Ellen Niederberger, Weici Tang, Gerhard Eisenbrand and Laurent Meijer. Indirubin, the active constituent of a Chinese antileukaemia medicine, inhibits cyclin-dependent kinases. // Nature Cell Biology. – 1999. – V. 1. – P. 60-67.

2. N. S. Kamyshanskaya, V. Yu. Mershakov, V. Z. Gorkin. New Selective Inhibitors of Membrane-bound Monoamine Oxidases in the Series of Indolin-3-one Derivatives. // Pharmaceutical Chemistry Journal. – 1991. – V. 25. - № 3. – P. 165-167.

3. A. Abadi, S. Abou-Seri, D. Abdel-Rahman, C. Klein, O. Lozach, L. Meijer. Synthesis of 3-substituted-2-oxoindole analogues and their evaluation as kinase ingibitors, anticancer and antiangiogenic agents. // European Journal of Medicinal Chemistry. – 2006. – V. 41. - № 3. – P. 296-305.

16

Характеристики

Список файлов реферата