Гипотензивные средства

Гипотензивными называются лекарственные средства, снижающие системное артериальное давление.

Уровень артериального давления зависит от работы сердца, тонуса периферических сосудов, объёма и электролитного состава крови. Действие гипотензивных средств может быть направлено на разные факторы регуляции кровообращения. По механизму действия гипотензивные средства делятся на несколько групп.

Классификация гипотензивных средств.

1. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ): каптоприл, эналаприл.

2. Антагонисты кальция: фенигидин, верапамил.

3. b-адреноблокаторы: анаприлин, метопролол, талинолол.

4. Диуретики: дихлотиазид, фуросемид.

5. a₁ адреноблокаторы: празозин.

6. Центральные a₂ адреномиметики: клофелин, метилдофа.

7. Прямые вазодилятаторы: дибазол, папаверина гидрохлорид, но-шпа, натрия нитропруссид, апрессин.

Рекомендуемые материалы

Ингибиторы АПФ.

В настоящее время наиболее эффективными гипотензивными препаратами являются блокаторы ангиотензинпревращающего фермента. Белок плазмы крови ангиотензиноген под влиянием фермента ренина, образующегося в почках, превращается в ангиотензин-1, который под влиянием другого фермента - карбоксипептидазы, образующегося в лёгких, превращается в ангиотензин-2 - наиболее активное эндогенное прессорное соединение. Ангиотензин-2 повышает периферическое сосудистое сопротивление, стимулирует секрецию альдостерона, высвобождение норадреналина из везикул периферических и центральных симпатических синапсов. Ангиотензинпревращающий фермент угнетает инактивацию брадикинина, что также ведёт к повышению артериального давления. Создание группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) привело к значительному уменьшению гипертензивного и других эффектов ангиотензина-2.

Ингибиторы АПФ делятся на препараты прямого действия, содержащие и не содержащие сульфгидрильную группу, а также непрямого действия, или пролекарства. Такие препараты проявляют свою активность только после превращения в организме в активные соединения (эналаприла малеат).

Фармакокинетика. Первым эффективным препаратом, влияющим на ренин-ангиотензиновую систему, является капотен. В химической структуре препарат содержит  SH-группу, при приеме внутрь хорошо всасывается в пищеварительном канале, в крови 25-30% связывается с белками плазмы. При приёме под язык 0,025 г препарата максимальная концентрация в крови появляется через 45 мин, при приёме per os - через 70-80 мин. Гипотензивное действие развивается через 30-60 минут, максимум эффекта через 1-2 час и продолжается 6-12 час. В организме метаболизируется в дисульфиды и выделяется почками. Капотен не проникает через плаценту, оказывает гипотензивное, кардиопротекторное действие, уменьшает сердечную недостаточность, предупреждает развитие диабетической нефропатии.

Механизм гипотензивного действия обусловлен несколькими факторами. Препарат блокирует превращение ангиотензина-1 в ангиотензин-2, уменьшает освобождение норадреналина из надпочечников и из окончаний симпатических нейронов, угнетает секрецию альдостерона, расширяет сосуды почек, стимулирует синтез брадикинина и угнетает его инактивацию. Для купирования гипертонического криза, особенно у пожилых людей, капотен принимают под язык в дозе 0,025 или 0,05 г.

Эналаприла малеат по своим клинико-фармакологическим свойствам напоминает капотен, но отличается более пролонгированным действием. Может применяться для монотерапии и в сочетании с другими антигипертензивными средствами. Противопоказан при повышенной чувствительности к ингибиторам АПФ, при беременности.

Побочные эффекты. Кашель, высыпания, ангионевротический отёк, гиперкалиемия, дисфагия.

Антагонисты кальция.

Ионы кальция играют важную роль в жизнедеятельности организма. Трансмембранный транспорт кальция происходит через специальные кальциевые каналы. В конце 60-х годов обнаружена способность некоторых фармакологических веществ тормозить прохождение кальция по каналам и эта группа получила название - антагонисты кальция. Препараты различаются по химической структуре, фармакодинамике и фармакокинетике. Они способны понижать артериальное давление и оказывать антиангинальный эффект.

Молекулярные механизмы действия антагонистов кальция при сердечно-сосудистой патологии обусловлены их способностью взаимодействовать с белками и липидами мембран, замедлять поступление ионов кальция в клетки, что приводит к снижению тонуса сосудов, улучшению коронарного кровообращения. Препараты этой группы не нарушают липидный обмен, понижают вязкость крови, блокируют агрегацию тромбоцитов, продукцию тромбоксана, увеличивают синтез простациклина.

Одним из основных препаратов этой группы является верапамил (изоптин, финоптин), который вызывает расширение коронарных сосудов сердца и увеличивает коронарный кровоток, понижает потребность сердца в кислороде. Препарат уменьшает сократимость миокарда, но в связи с расширением периферических сосудов и уменьшением сосудистого сопротивления сердечный выброс существенно не изменяется. Верапамил хорошо всасывается при приеме внутрь, пик концентрации в плазме крови  наступает через 1-3 часа. Внутривенно вводят при гипертонических кризах.

Побочные эффекты. Препарат обычно хорошо переносится, иногда возникают головная боль, тахикардия, головокружение, гиперплазия дёсен.

Производное дигидропиридина нифедипин (фенигидин, коринфар) подобно верапамилу расширяет коронарные и периферические сосуды, оказывает отрицательное инотропное действие, уменьшает потребность миокарда в кислороде. В отличие от верапамила не оказывает угнетающего влияния на проводящую систему сердца, но сильно уменьшает периферическое сосудистое сопротивление и более значительно снижает артериальное давление.

Препарат быстро всасывается при приёме внутрь, максимальная концентрация в плазме крови наблюдается через 30 минут. Применяют нифедипин для снижения артериального давления при различных видах гипертензии, а также в комплексной терапии хронической сердечной недостаточности. Лечение нифедипином должно быть осторожным, строго индивидуальным, с ограничением доз нифедипина до 0,06 г в сутки, с учётом показаний и противопоказаний, а также побочных эффектов характерных для данной группы препаратов (см. верапамил).

b-адреноблокаторы.

Для лечения сердечно-сосудистых заболеваний широко применяют b-адреноблокаторы. Гипотензивный эффект их связан с уменьшением сердечного выброса, активности ренин-ангиотензиновой системы и снижением чувствительности барорецепторов. Сопротивление периферических сосудов под влиянием b-адреноблокаторов может увеличиваться в результате рефлекторной вазоконстрикции из-за уменьшения сердечного выброса. После длительного лечения  наблюдается уменьшение массы миокарда у больных с гипертрофией левого желудочка, что зависит от выраженности отрицательного хронотропного эффекта. Препараты снижают заболеваемость инсультом и развитие сердечной недостаточности у больных с артериальной гипертонией.

Неселективный b-адреноблокатор анаприлин (обзидан, пропранолол) быстро всасывается при приёме внутрь и относительно быстро выводится из организма. Пик концентрации в плазме крови наблюдается через 1-1,5 часа после приема, проникает через плацентарный барьер. При гипертонической болезни анаприлин назначают преимущественно в начальных стадиях заболевания. Препарат наиболее эффективен у больных молодого возраста. Прекращать применение анаприлина следует постепенно. При внезапной отмене препарата возможно усиление ишемии миокарда и другие побочные эффекты: бронхоспазм, утомляемость, бессонница, декомпенсация сердечной недостаточности, гипертриглицеридемия, снижение толерантности к физической нагрузке, синдром отмены.

Кардиоселективный b-адреноблокатор метопролол применяют при гипертонической болезни, аритмиях, для профилактики повторных инфарктов миокарда. При приеме внутрь быстро всасывается и выводится почками. У больных с бронхоспастическими явлениями рекомендуется одновременное назначение b-адреностимуляторов.

Диуретики.

У больных с артериальной гипертензией гипотензивный эффект диуретиков обусловлен уменьшением объёма жидкости в организме, а также снижением реактивности сосудов на симпатическую стимуляцию. Антигипертензивная активность монотерапии тиазидными диуретиками мало эффективна, но в случае недостаточного действия других гипотензивных средств дополнительное применение диуретиков позволяет добиться желаемого эффекта.

Дихлотиазид (гипотиазид) применяют как для монотерапии гипертонической болезни, недостаточности кровообращения, так и для комбинированного лечения. Препарат быстро всасывается, диуретический эффект развивается через1-2 часа и длится 10-12 часов. Дихлотиазид обычно хорошо переносится, однако при длительном применении могут развиваться следующие побочные эффекты: гипокалиемия, гипомагниемия, гипонатриемия, гиперурикемия, гиперхолестеринемия, половые дисфункции, слабость, усиление интоксикации сердечными гликозидами при гипокалиемии, провокация приступов подагры.

При внутривенном введении фуросемида (лазикса) диуретический эффект наступает через несколько минут, после приема внутрь - в течение первого часа и продолжается на протяжении 3-4 часов. Препарат эффективен при различных формах гипертензии, в том числе при её тяжёлых формах, при которых другие салуретики неэффективны. В основном применяют фуросемид для купирования тяжёлых гипертонических кризов.

a-адреноблокаторы.

Избирательный a₁-адреноблокатор празозин (адверзутен) применяется при гипертонической болезни и застойной сердечной недостаточности. Главным в фармакодинамике празозина является периферическая вазодилятация, уменьшение пре- и постнагрузки на сердце. Препарат благоприятно влияет на показатели липидов сыворотки крови, уменьшает агрегацию тромбоцитов.

Празозин принимают внутрь, начиная с небольшой дозы, которую следует принимать перед сном, после чего больной должен находиться в постели в течение 6-8 часов. Это необходимо  в связи с возможностью развития “феномена первой дозы” - выраженной гипотензии вплоть до коллапса. Кроме “феномена первой дозы” препарат вызывает ряд побочных эффектов: ортостатическая гипотензия, слабость, сердцебиения, головная боль, бессонница, сухость во рту.

Центральные a₂ адреномиметики.

Для лечения гипертонической болезни применяют клофелин (гемитон, катапресан), механизм действия которого обусловлен возбуждением центральных a₂-адренорецепторов, угнетающих функцию сосудодвигательного центра. Действие препарата начинается через 1-2 часа после приема внутрь или через 15-20 минут после внутримышечного введения и длится от 2 до 12 часов. Клофелин оказывает снотворное и седативное действие, снижает активность пищеварительных желёз, а также температуру тела. Назначают препарат внутрь, парентерально, для купирования гипертонического криза - сублингвально.

Подобно клофелину действует метилдофа, который применяется для лечения гипертонической болезни 2-А и 2-Б стадии. Назначают в таблетках. Через 1-1,5 месяца после начала лечения к препарату развивается привыкание и гипотензивный эффект уменьшается. В таких случаях его целесообразно назначать в сочетании с другими гипотензивными средствами и диуретиками.

Побочные эффекты данной группы лекарственных средств. Седативный эффект, подавленность, сухость слизистых оболочек, утомляемость, ортостатические головокружения.

Миотропные вазодлятаторы.

Миотропные гипотензивные средства действуют непосредственно на гладкую мускулатуру сосудистой стенки. К этой группе относится производное имидазола дибазол. Спазмолитическое и гипотензивное действие наступает через 10-20 минут после парентерального введения и длится 2-3 часа. Используют его в основном для купирования гипертонических кризов. К дибазолу быстро (через 7-8 суток) развивается толерантность. Побочных эффектов дибазол почти не вызывает. Аналогичное действие оказывает но-шпа и  папаверина гидрохлорид.

При гипертонических кризах широко используют магния сульфат, гипотензивный эффект которого обусловлен прямым миотропным действием. Препарат угнетает вазомоторный центр, оказывает седативное и противосудорожное действие. Антагонистами ионов магния являются ионы кальция, поэтому в случаях пере дозирования магния сульфата вводят препараты кальция (кальция хлорид внутривенно).

К миотропным гипотензивным средствам относится апрессин (гидралазин), который применяют на ранних стадиях гипертонической болезни, в том числе при её злокачественных формах. Назначают в таблетках после еды. При длительном приеме развивается синдром, напоминающий системную красную волчанку, и другие побочные эффекты: головная боль, тахикардия, задержка жидкости, тошнота, рвота, кожная сыпь. Может провоцировать приступы стенокардии.

В последние годы для купирования гипертонических кризов широко используют натрия нитропруссид. При внутривенном капельном введении препарат оказывает быстрый, сильный и непродолжительный гипотензивный эффект; уменьшает нагрузку на сердце и потребность миокарда в кислороде. Механизм действия препарата связан с образованием нитрозогруппы (NO). Гипотензивный эффект после внутривенного введения развивается через 2-5 минут, а через 5-15 минут после окончания введения артериальное давление возвращается к исходному уровню. Следует применять только свежеприготовленные растворы и вводить под тщательным контролем артериального давления. При передозировке может развиться отравление цианидами и другие побочные эффекты (см. апрессин).

В фармакотерапии гипертонической болезни, особенно её начальных форм, обусловленных влиянием психогенных факторов, заметную роль играют седативные средства (снотворные в малых дозах, седативные, транквилизаторы, нейролептики).

С целью уменьшения проявлений побочных действий гипотензивных средств в клинике широко используются их сочетания. Наиболее пригодны комбинации тиазидных диуретиков с b-адреноблокаторами, a₁-адреноблокаторами, а также комбинации b-адреноблокаторов с антагонистами кальция дигидропиридинового ряда или блокаторов ангиотензинпревращающего фермента с антагонистами кальция.

При комбинировании антигипертензивных препаратов с разным механизмом действия наблюдается усиление гипотензивного эффекта, а также уменьшение риска развития побочных эффектов благодаря использованию более низких доз отдельных препаратов или вследствие того, что один препарат предотвращает развитие побочных эффектов другого препарата (ингибитор ангиотензинпревращающего фермента предупреждают гипокалиемию вызываемую диуретиками).

Таблица. Препараты