Ревматоидный артрит

Ревматоидный артрит

Ревматоидный артрит — это хроническое заболевание суставов, неизвестной этиологии,

характеризующееся симметричным эрозивным артритом и широким спектром внесуставных

(системных) проявлений. Кардинальными признаками болезни являются склонно прогрессирующее

поражение суставов и внутренних органов, приводящее к потере трудоспособности и сокращению

продолжительности жизни.

Ревматоидный артрит является одним из самых распространенных заболеваний суставов у

людей молодого, среднего, а нередко и пожилого возраста. Им болеет около 1% населения земного шара —

примерно 63 миллиона людей, что влечет за собой огромные экономические потери. В 1992 году они

Рекомендуемые материалы

составляли более миллиарда фунтов стерлингов. В настоящее время РА рассматривается как одно из

самых тяжелых хронических заболеваний человека, прежде всего в связи высоко инвалидизирующим

характером этого страдания: в течение первых 5 лет болезни около 40% больных становятся инвалидами.

Кроме того, РА снижает продолжительность жизни больных в среднем на 10 лет. По международным

данным, выживаемость неадекватно леченых пациентов с РА оказалась сопоставимой с такими

заболеваниями, как сахарный диабет, инсульт, ишемическая болезнь сердца с наличием значительного

(трехсосудистого) поражения коронарных артерий. Все это позволяет без преувеличения сказать, что РА

является центральной проблемой не только ревматологии и внутренней медицины в целом.

Первое бесспорное описание РА принадлежит Beauvais в 1801 году. Однако в последние

десятилетия наблюдается учащение этого заболевание, что, как предполагают, связано с урбанизацией и

индустриализацией общества, резким увеличением скученности населения, нарастанием контактов, с

появлением новых химических веществ и ухудшением микробиологической обстановки, резким

возрастанием сенсибилизирующих влияний и реальной вероятностью развития иммунной патологии. Это

логично объясняет позднее возникновение болезни (в начале 19 века) и ее большую частоту в развитых

странах. Фактором риска РА считается климат и проживание в городе.

71

Этиология ревматоидного артрита, как и многих других хронических заболеваний, неизвестна,

во многом предположительна.

Среди предрасполагающих факторов, прежде всего, следует указать на пол и возраст.

Женщины болеют РА значительно чаше, примерно в 3-5 раз, чем мужчины. С возрастом общая частота

болезни нарастает, но среди женщин это нарастание происходит постепенно, а среди мужчин отмечается

резкий «скачок» после 60 лет.

Появление РА у молодых женщин, вероятно, связано с гормональными факторами, о чем

свидетельствуют закономерные ремиссии болезни во время беременности и столь же обычные обострения

после родов. Кроме того, известно, что прием противозачаточных гормональных средств сопровождается

снижением заболеваемости РА в 2 раза.

В развитии РА достаточно велика роль наследственных факторов. Свыше 90% больных имеют

антигены HLA-DR4 (70%) либо HLA-DR1 (евреи, Израиль), причем особенно часто они обнаруживаются

при тяжелых формах РА Все антигены HLA-DR имеют аминокислотные последовательности в третьем

участке Р -цепи, с чем и связана предрасположенность к РА. Но поскольку эти гены имеются и у 20-30%

людей в популяции, только наличием генетических факторов объяснить возникновение болезни нельзя.

В течение многих десятилетий предпринимались безуспешные попытки найти инфекционный

возбудитель болезни. Инфекционная теория этиологии и патогенеза является исторической, так как

существовало ошибочное мнение о близости РА и ревматизма, в связи с чем проводилось активное

удаление очагов стрептококковой инфекции и «профилактика» рецидивов РА с помощью бициллина.

Отсюда и прежнее название болезни «инфекционный неспецифический артрит», использовавшееся в нашей

стране более 30 лет. Тем не менее, часто дебют болезни и особенно рецидивы возникают после

респираторных бактериальных инфекций. Считается, что роль бактериальной инфекции в развитии РА,

вероятнее всего, сенсибилизирующая. Недавно было выявлено сходство некоторых антигенных

детерминант HLA-DR с грамотрицательными бактериями (теория «молекулярной мимикрии»). Эти белки

могут связываться с HLA-DR и вариабельным участком β-цепи антиген распознающих рецепторов

отдельных клонов Т-лимфоцитов.

На сегодняшний день существуют гипотетические предположения о роли вирусов в

возникновении РА, в частности роли вируса Эпштейн—Барр, способного стимулировать человеческие В-

клетки к пролиферации и активной выработке иммуноглобулинов. Однако пока вирусологические

исследования не подтвердили прямую этиологическую связь вирусной инфекции и РА. Каковы бы ни были

предположения об инфекции, она должна быть распространена повсеместно, как РА.

Но какие бы предположения об этиологии не делались, есть веские основания полагать, что

потенциальный этиологический фактор вероятнее всего принимает не прямое, а опосредованное участие в

развитии болезни, по-видимому, путем активации иммунопатологического процесса за счет «молекулярной

мимикрии» или каких-либо других неизвестных механизмов.

Краеугольным камнем для представлений о РА как иммунном заболевании послужило

открытие в 1948 году ревматоидного фактора, оказавшегося аутоантителом к собственным

иммуноглобулинам G. В последующем эта концепция развивалась, но и на сегодняшний день этот вопрос

находится в стадии тщательного изучения, поскольку РА — чрезвычайно гетерогенное заболевание, основу

патогенеза которого составляет сложное сочетание генетически детерминированных и приобретенных

дефектов нормальных иммуно-регулятор-ных механизмов, обеспечивающих патологическую активацию

иммунной системы на потенциально патогенные, а нередко и физиологические стимулы.

Основу патогенеза ревматоидного артрита составляет хроническое воспаление синовиальной

оболочки суставов, развитие и про-грессирование которого связано с активацией CD4+ Т-лимфоцитов,

индуцированных различными стимулами. В полости сустава происходит формирование как бы

«эктопического» лимфоидного органа, клетки которого запускают синтез аутоантител к собственным IgG,

к цитрулинированным петидам, глюкозо-6-фосфат изомеразе, к компонентам синовиальной оболочки.

Взаимодействие иммуноком-петентных клеток друг с другом и с другими клетками реализуется за счет

продукции ими цитокинов, наибольшее значение среди которых имеет иммунорегулирующий у-

интерферон, усиливающий продукцию «провоспалительных цитокинов» — ФНОос, ИЛ-1, 6, 8. Эти

вещества являются первичными стимулами к пролиферации синовиальных клеток. Аутоантитела наряду с

активированными Т-лимфоцитами еще больше усиливают воспалительную реакцию в синовиальной

оболочке суставов, которая превращается в богато васкуляризированную грануляционную ткань,

называемую паннусом; последний ведет себя весьма «агрессивно», инициируя местные деструктивные

процессы за счет прорастания между коллаге-новыми волокнами хряща сустава, в субхондральную кость,

что сопровождается разрушением указанных структур. Помимо разрушительного действия паннуса,

деструкция хряща и кости происходит вследствие активации матриксных металлопротеиназ,

вырабатываемых иммунокомпетентными и, возможно, синовиальными клетками, под действием ИЛ-1 и

72

ФНОα, которые активируют остеокласты, вызывают локальную деминерализацию костей. Полагают, что

основная причина эрозий состоит в действии остеокластов, которые в большом количестве присутствуют в

этих местах. Результатом патологического процесса при РА является развитие костного анкилоза в

пораженном суставе, а значит, полная потеря функциональной его способности.

Хронический синовит сопровождается выраженными изменениями синовиальной жидкости,

скорее характерными для острого воспаления. Например, нейтрофилов в ней больше, чем лимфоцитов.

Причиной накопления клеток является действие лимфокинов, гистамина, простагландинов.

Механизмы развития внесуставных проявлений и васкулита при РА связывают с гуморальными

иммунными нарушениями, отложением в стенке сосуда иммуноглобулинов и компонентов комплемента, а

также иммунных комплексов.

Инициация васкулита связана с развитием, прежде всего эндоте-лиальной дисфункции,

факторами которой при РА являются (Е. Л. Насонов и соавт., 1999):

1. Депозиты IgM РФ, IgG РФ в стенке сосуда.

2. Преобладание провоспалительных цитокинов (ФНОа, ИЛ-6, ИЛ-8) над

антивоспалительными (ИЛ-10, ИЛ-1, др.).

3. Антюндокардиальные антитела.

4. Антинуклеарные цитоплазматические антитела.

5. Антифосфолипидные антитела.

Повреждение эндотелия и его дисфункция, по современным представлениям, лежат в основе

формирования атеротромбоза и атеросклероза сосудистой стенки.

Понимание этих процессов в последние годы имело огромное значение, так как привело к

созданию принципиально новых лекарственных препаратов для лечения РА. В то же время создание

целостного представления о патогенезе РА и уточнение всех его закономерностей явится, по-видимому,

делом будущего.

В МКБ-10 ревматоидный артрит классифицируется в рубриках М05 — М14.

М05 — Серопозитивный ревматоидный артрит:

М05.0 — Синдром Фелти.

М05.1----v Ревматоидная болезнь легкого (J99.0*).

М05.2 — Ревматоидный васкулит.

М05.3 — + Ревматоидный артрит с вовлечением других органов и систем.

М05.8 — Другие серопозитивные ревматоидные артриты.

М05.9 — Серопозитивные ревматоидные артриты неуточненные.

М06 — Другие ревматоидные артриты.

В клинической практике используется следующая классификация РА:

I. Клинико-анатомическая характеристика:

1. Артрит, а) моноартрит — поражение одного сустава; б) олнгоартрит — поражение двух-

трех суставов; в) полиартрит — поражение более трех суставов.

2. РА с системными проявлениями: ревматоидные узелки; базальный пневмосклероз, реже

фиброзирующий альвеолит; серозиты — плеврит и/или перикардит; васкулиты.

3. Особые клинические варианты РА: а) синдром Фелти — сочетание РА, спленомегалии и

нейтропении с повышенным риском рецидивирующих инфекций и хронических язв голеней, кожной

пигментации; б) синдром Шегрена — секреторная недостаточность экзокринных желез с развитием

«сухого» синдрома (сухость рта и глаз); в) синдром Стилла (син.: болезнь Стилла— Шоффара) у

взрослых— увеличение селезенки и лимфатических узлов, гипохромная анемия, лихорадка выше 39°С,

лейкоцитоз выше 10 х 109/л с нейтрофиллезом до 80% и пятнистой желтовато-розовой сыпью по вечерам,

которая к утру исчезает; г) ювенильный РА, включая синдром Стилла (при начале заболевания до 16 лет).

4. РА в сочетании с остеоартрозом, диффузными болезнями соединительной ткани,

ревматизмом.

П. Иммунологическая характеристика:

а) серопозитивный РА — наличие ревматоидного фактора;

б) серонегативный РА — РФ может отсутствовать у 20% больных с достоверным РА на

протяжении всего срока заболевания.

III. Течение болезни:

а) медленно прогрессирующее течение — повреждение суставных поверхностей развивается

медленно, хорошая реакция на комплексную терапию;

б) быстро прогрессирующее течение — эрозирование суставных поверхностей наступает уже в

первый год болезни, анкилозиро-вание хотя бы одного сустава в течение 1-2 лет, высокая активность

73

процесса, ранее поражение внутренних органов. Лечение проводится в основном глюкокортикоидами и

цитостатиками.

IV. Степень активности процесса (выраженность воспалительной реакции):

1. Неактивный процесс (ремиссия)— АО (критерии ремиссии см. ниже).

2. Активный процесс:

а) минимальная степень активности— AI: маловыраженные экссудативные явления в суставах,

небольшие боли и непродолжительная, скованность по утрам в них, СОЭ повышена до 20 мм/час,

повышение уровня а2-глобулинов до 12%, СРБ+, показатели фибриногена, сиатовых кислот несколько

повышены;

б) средняя степень активности — All: боли в суставах при движении и в покое, скованность в

течение 3-4 часов, выраженное болевое ограничение подвижности в суставах, стабильные экссудативные

явления (припухлость, выпот, скопление экссудата), температура тела субфебрильная, СОЭ 25-40 мм/час,

лейкоцитоз до 10 х 109/л, содержание а2-глобули-нов увеличено до 15%, СРБ++, заметно повышен уровень

сиаловых кислот и фибриногена;

в) высокая степень активности — АШ: сильные боли в покое, выраженные экссудативные

явления в суставах, скованность более 4 часов, выраженное ограничение подвижности; признаки активного

воспалительного процесса во внутренних органах (плеврит, перикардит, кардит и пр.), температура тела

выше 38° С, СОЭ выше 40 мм/час, лейкоцитоз до 20 х 109/л, а2-глобулины до 15%, СРБ+++, резко

увеличено содержание в крови фибриногена и сиаловых кислот.

V. Рентгенологическая стадия артрита (по Штейнброкеру):

Стадия I — околосуставной остеопороз. Проявляется крупнопет-листой костной структурой.

Стадия II— околосуставной остеопороз и сужение суставной щели, могут наблюдаться

единичные эрозии (узуры).

Стадия III — околосуставной остеопороз, сужение суставной щели и множественные узуры.

Стадия IV — остеопороз, сужение суставной щели, множественные эрозии и костный анкилоз.

Возможно развитие подвывихов суставов, сгибательных контрактур, костного анкилоза. Возможны

изменения шейного отдела позвоночника (подвывих позвонков).

VI. Функциональная способность больного и профессиональная трудоспособность:

ФН 0 степени — профессиональная трудоспособность сохранена полностью.

ФН I степени — профессиональная пригодность обычно сохранена, но несколько ограничена

— запрещен тяжелый физический труд.

ФН II степени — затрудняется самообслуживание, профессиональная пригодность обычно

потеряна.

ФН III степени — потеряна способность самообслуживания, больной нуждается в постоянном

уходе.

В последние годы существующая классификация пересматривается; для оценки активности

болезни все чаще используется индекс DAS4 (по рекомендации Европейской Антиревматической Лиги —

EULAR), рассчитываемый по следующей формуле:

DAS4 = 0,54 х индекс Рига + 0,065 х ВС + 0,33 х ln(СОЭ) + 0,007 х C3П,

где: ВС — количество воспаленных суставов, СЗП— общая оценка состояния здоровья

пациентом, СОЭ—скорость оседания эритроцитов.

Кроме того, подвергается сомнению целесообразность оценки варианта течения болезни.

Клиническая симптоматика у 2/3 больных РА начинается постепенно, со слабости,

утомляемости, снижения аппетита и неспецифических симптомов поражения опорно-двигательного

аппарата при отсутствии явных признаков артрита. Симптоматика сохраняется несколько месяцев или

недель, затрудняет трактовку болезни. Постепенно появляются признаки характерные для ревматоидного

артрита. Примерно у 10% начало с более быстрого полиартрита часто в сочетании с лихорадкой,

увеличением лимфоузлов, селезенки.

Изредка ранняя стадия характеризуется генерализованными системными изменениями или

даже одним из суставных проявлений. Хотя начало болезни отличается значительной вариабельностью,

можно выделить 3 основных его типа. 1. Симметричный полиартрит; 2. Моноартрит, который может

самопроизвольно исчезать или персистировать в течение длительного времени до развития

полиартикулярного поражения; 3. Эпизодический артрит, переходящий в хронический полиартрит.

Полиартрит может развиваться остро или постепенно, сопровождаясь артралгиями,

припухлостью суставов и скованностью. Отмечается значительная вариабельность скорости развития

суставного поражения от медленного прогрессирования в течение многих месяцев и лет до быстро

74

прогрессирующего с возникновением тяжелых болей и потерей трудоспособности в течение нескольких

дней.

Артралгии, припухлость, скованность движений и нарушение функции суставов — основные

жалобы больных. Характерны спонтанные боли в покое, особенно в ранние утренние часы,

сопровождающиеся чувством утренней скованности, так называемый «воспалительный» болевой синдром,

который связывают с нарушением нормального ритма выработки кортизола в организме. Гипертрофия

синовиальной оболочки и накопление экссудата обусловливают в ранних стадиях болезни припухлость

суставов; при вовлечении в процесс проксимальных межфаланговых суставов пальцы приобретают

веретенообразную форму. При пальпации воспаленных суставов отмечается их тестоподобная

консистенция, повышение локальной температуры, болезненность. Возникновение эритемы над

воспаленными суставами для РА не характерно.

Артралгии неизбежно сопровождаются ограничением подвижности суставов. По-видимому,

это является следствием чрезмерного растяжения капсулы и смежных связок в результате накопления

экссудата в полости сустава, отека и пролиферации воспаленной синовиальной оболочки. Ограничение

подвижности усугубляется атрофией мышц и поражением сухожилий. Обычно больной старается держать

сустав согнутым, поскольку в этом положении увеличивается объем суставной полости и уменьшается

растяжение капсулы. Со временем суставы могут полностью становиться неподвижными в результате

фиброзного анкилоза. Прогрессирование деструкции в суставах приводит не только к ограничению

подвижности, но и к подвывихам, нестабильности суставов, обусловленным растяжением суставной

капсулы и связок, а также к суставным деформациям.

Типичная локализация патологических изменений для ревматоидного артрита — симметричное

поражение проксимальных межфаланговых суставов кистей, пястно-фаланговых и II-V плюснефаланговых

— «визитная карточка» РА. Дистальные межфаланговые страдают редко, а также — 1-й пястно-

фаланговый, 5-й — проксимальный межфаланговый (так называемые суставы исключения). Поражение

этих суставов в дебюте болезни настолько не характерно, что наличие этой локализации артрита скорее

исключает диагноз РА.

Как правило, артриты суставов кистей сопровождаются теносиновитом (воспалением

сухожильных влагалищ) мышц-сгибателей и особенно разгибателей. Нередки разрывы сухожилий (обычно

разгибателей) вследствие воспаления, травматизации. Полная невозможность разогнуть палец всегда

свидетельствует о разрыве сухожилия. Почти у всех поражаются запястья, с возникновением синдрома

запястного канала.

При возникновении подвывихов плюснефаланговых суставов чувствительные головки

плюсневых костей принимают на себя вес всего тела. Возможны подвывихи запястья, пястно-фаланговых

суставов (кисть приобретает форму «плавника моржа»), атлантоосевого (СI-II) сочленения; возможно

смещение тел П-V шейных позвонков.

Позднее в процесс вовлекаются лучезапястные, локтевые, коленные, плечевые, суставы, а

также суставы предплюсны и шейный отдел позвоночника. Иногда поражается височно-нижнечелюстной

сустав.

Голеностопные суставы поражаются реже, по-видимому, из-за сравнительного малого

количества синовиальной ткани— основной зоны ревматоидного воспаления. Боль в этой области при

движении и пальпации отражает на самом деле сопутствующие тенди-ниты. Болезненность пяточного

сухожилия и воспаление относящейся к нему сумки отмечаются в единичных случаях, но вообще-то эта

симптоматика не характерна для РА. Гораздо чаще поражается таранно-пяточный сустав, хотя и не

диагностируется. При этом воспалении болезненны вращения стопы внутрь и наружу, при ходьбе больной

почти не отрывает стопу от пола. Как правило, при этом поражении вовлекаются и другие суставы плюсны.

Среди суставов стопы чаще вовлекаются 5-й, 4-й и 3-й плюсне-фаланговые. Боль и

припухлость здесь — часто первые признаки ревматоидного артрита. Пальцы вследствие отечности

оказываются раздвинутыми. Проксимальные межфаланговые суставы стоп поражаются часто, при этом

развивается отек всего пальца, он приобретает сосискообразный вид, но, в отличие от псориатического

артрита, нет фиолетово-розовой окраски.

Позднее развиваются деформации, характерные для РА:

1. Ульнарная девиация пальцев кистей возникает вследствие разрушения головок пястных

костей и подвывихов в пястно-фаланго-вых суставах; деформация, тем не менее, не патогномонична для

РА.

2. Деформация в виде «шеи лебедя» обусловлена переразгибанием проксимального

межфалангового сустава и сгибательной контрактурой дистального межфалангового сустава. Деформация

резко затрудняет функцию кисти, так как больной не может сжать пальцы в кулак.

75

3. Деформация типа «пуговичной петли» формируется вследствие протрузии проксимального

межфалангового сустава через сухожильное растяжение разгибателя, приводящей к образованию

сгибательной контрактуры этого сустава с переразгибанием дис-тального межфалангового сустава.

4. Сгибательные контрактуры коленных, тазобедренных и локтевых суставов, а также мелких

суставов кистей и стоп.

5. Подвывих в подтаранном суставе со смещением пяточной кости кнаружи.

6. Валыусная или, реже, варусная деформация коленных суставов. Таким образом, деформации

суставов обусловлены множеством

причин: слабостью поддерживающих структур, растяжением и повреждениям связок,

сухожилий и капсулы сустава, разрушением хряща, нарушением характера приложения мышечного усилия,

распределения нагрузки на сустав.

Рентгенологические изменения при РА развиваются в течение нескольких месяцев. На ранних

стадиях появляется периартикулярный остеопороз, усиливающийся со временем. Позднее возникают

эрозии (узуры) костной ткани в основном по краям мелких суставов. Затем отмечается сужение суставной

щели, подвывихи, деформации и анкилозирование.

Как правило, РА сопровождается множеством клинических проявлений, которые возникают

при этом заболевании достаточно часто.

Синдром Рейна обычно протекает с поражением сосудов кистей. Он может быть первым

признаком болезни. Лихорадка и потеря массы тела особенно характерны для активной фазы болезни, при

этом чаще лихорадка носит субфебрильный характер, сопровождается вялостью, общим недомоганием.

Атрофии мышц наиболее выражены вокруг пораженных суставов. Причиной дистрофии и атрофии мышц

является воспаление ткани вследствие отложения ЦИК, а также нарушение подвижности мышц из-за

обездвиженности суставов (дистрофия «от бездействия»). При биопсии выявляется некроз белых

мышечных волокон, атрофия. Увеличение лимфатических узлов — признак, весьма характерный для РА.

Чаще увеличиваются лимфоузлы, через которые проходит лимфа от пораженных суставов. Узлы

безболезненны, не спаяны с окружающими тканями. По мере прогрессирования болезни развивается

атрофия кожных покровов, они выглядят прозрачными, блестящими. Наиболее отчетливы эти изменения в

области пальцев и голеней. Нередко развивается эритема ладоней.

Ревматоидные узлы встречаются у 25-30% больных и служат патогномоничным клиническим

признаком этого заболевания. Представляют собой безболезненные образования диаметром от 2— 3 мм до

2-3 см и локализуются обычно в местах, подвергающихся механическому давлению — на разгибательной

поверхности локтевой кости вблизи локтевого сустава, ахиллово сухожилие или седалищные бугры; реже

появляются в области мелких суставов кистей и стоп. Могут изъязвляться. Исследование этого феномена

показало, что патоморфологически ревматоидный узел возникает вследствие очагового васкулита; в центре

узла находится фибриноидный некроз, с коллагеновыми и неколлагеновыми волокнами, клеточным

детритом; вокруг— макрофаги, экспрессирующие HLA-DR, снаружи формируется грануляционная ткань.

Обычно узлы располагаются подкожно, но могут находиться внутрикожно или в сухожилиях,

прикрепляться к надкостнице. Узлы могут образовываться и во внутренних органах. Появление их —

признак активности болезни, в период ремиссии они могут бесследно исчезать.

Воспаление в синовиальной выстилке сухожильных влагалищ и синовиальных сумках

проявляется экссудативными изменениями. Чаще отмечается поражение влагалищ сухожилий сгибателей и

разгибателей пальцев кистей, характеризующееся болезненностью и припухлостью в области кисти.

Пальпаторно выявляется крепитация при движениях. Возникновение в этих структурах ревматоидных

узлов или травматизация может сопровождаться разрывом сухожилий.

Васкулит наблюдается у больных, серопозитивных по РФ, и обычно сочетается с наличием

ревматоидных узлов. Васкулит более характерен для пациентов белой расы. Поражается главным образом

микроциркуляторное русло, возможно также вовлечение в процесс артерий среднего калибра и аорты за

счет поражения vasa vasoram.

Наличие васкулита вследствие повышения сосудистого сопротивления и увеличения

активности ренина плазмы предрасполагает к развитию АГ.

Периферическая нейропатия также характерна для серопозитив-ного РА. Выделяют 3 вида

нейропатии: 1. множественный мононеврит вследствие окклюзии vasa nervorum с поражением отдельных

нервных стволов с соответствующими двигательными и чувствительными нарушениями; 2. симметричная

периферическая нейропа-тия может быть чувствительной или чувствительно-двигательной. Последний тип

более тяжел и имеет плохой прогноз, так как сопровождается выраженным генерализованным васкулитом;

3. компрессионные нейропатии, к которым относят ущемление срединного нерва в области запястья,

локтевого в области локтевого сустава и др.

76

Поражение плевры в виде одностороннего экссудативного плеврита с небольшим количеством

выпота либо в виде сухого развивается у небольшого числа больных, чаще у мужчин. Иногда наблюдается

сочетание РА с интерстициальным пневмонитом (фибрози-рующим альвеолитом); основные симптомы

которого сухой кашель, медленно прогрессирующая одышка, влажные или крепитирующие хрипы в

легких, притупление перкуторного тона. На рентгенограмме отмечается усиление интерстициального

легочного рисунка, пневмофиброз. Постепенно формируется картина «пчелиных сотов»— сочетание

выраженного фиброза с мелкими участками повышенной воздушности в базальных отделах легких. В

паренхиме легких могут появляться ревматоидные узлы, которые диагностируются лишь после

исключения других заболеваний, дающих аналогичную картину диссеминированных изменений в легких

(туберкулез, карцинома, др.). Нередко развивается субклинический базальный пневмосклероз.

Поражение сердца чаще проявляется морфологически: приблизительно у 40% на аутопсии

имеются признаки перикардита. Возможно поражение эндокарда с развитием клапанной недостаточности.

Клиническая симптоматика поражения сердца весьма скудна.

Независимо от тяжести РА у больных постоянно развивается более или менее выраженная

анемия. Наиболее часто это анемия «хронического воспалительного заболевания», связанная с усиленным

синтезом белка гепсидина, который способствует поступлению железа в макрофаги. Увеличение синтеза

этого протеина как острофазовая реакция наблюдается в ответ на хроническое воспаление. Локализованное

железо в макрофаге становится недоступным для гемопоэза, результатом чего является нормо- или

гипохромная анемия. Возможен истинный дефицит железа вследствие скрытых желудочно-кишечных

кровотечений из-за длительного приема нестероидных противовоспалительных препаратов.

Лабораторные изменения при РА закономерны и проявляются, прежде всего, ускорением

СОЭ и увеличением титра С-реактивного протеина, отражающих степень активности болезни;

тромбоцитоз.

Тем не менее, эти показатели неспецифичны, а нормальная СОЭ не всегда соответствует

отсутствию активности РА. Помимо этого, в анализе крови закономерно выявляется гипо- или

нормохромная анемия.

Ключевым в диагностике РА является определение ревматоидных факторов в сыворотке

крови и синовиальной жидкости — IgM, IgG, IgA, хотя этот тест неспецифичен для РА и может

обнаруживаться в сыворотке крови у 5% здоровых людей, (после 60 лет — у 20-25%), а также появляться

при различных хронических болезнях, особенно — при инфекционном эндокардите и гепатите.

Наличие ревматоидного фактора не является основанием для диагноза ревматоидного артрита,

но при характерной клинической картины РФ подтверждает диагноз. Прогностическое значение имеет

выявление его титра.

В 20% случаев определяются антинуклеарные антитела (AHA) и LE-клетки, что, наряду с

высокими титрами РФ, является признаком худшего прогноза и высокой вероятности системных

проявлений.

Для синовиальной жидкости у больных РА характерно:

1. Воспалительный характер.

2. Лейкоциты — 5-50 х 10 /л.

3. Нейтрофилез выше 80%.

4. Увеличение концентрации белка.

5. Снижение концентрации глюкозы (40-60% от плазменной).

6. Спонтанное образование сгустка в пробирке вследствие большого количества фибриногена.

Течение РА волнообразное и непредсказуемое; особенно быстро прогрессирует в течение

первого года и последующих пяти лет; далее медленнее. У 50% больных в течение первого года

обнаруживают костные эрозии (в стопах чаще, чем кистях). Ремиссии чаще в течение первого года после

дебюта болезни.

Диагностика болезни в развернутой стадии базируется на сочетании хронического

симметричного полиартрита, рентгенологических суставных эрозивных проявлений и наличия РФ в

сыворотке крови или синовиальном воспалительном инфильтрате. Для постановки диагноза используют

критерии Американской ревматологической ассоциации, пересмотренные в 1987 г.

1. Утренняя скованность продолжительностью минимум 1 час.

2. Артрит трех или более суставных групп (имеется в виду припухлость мягких тканей или

наличие жидкости в полости сустава, устанавливаемых врачом). К анализируемым суставам относят

следующие: проксимальные межфаланговые суставы кистей, пястно-фаланговые, лучезапястные, локтевые,

коленные, и плюсне-фаланговые.

3. Артрит кистей: артрит 3-х или более суставов (проксимальных межфаланговых,

пястнофаланговых или лучезапястных).

77

4. Симметричный артрит (одномоментное вовлечение одинаковых суставных зон на обеих

половинах тела).

5. Ревматоидные узелки (подкожные узлы над костными выступами на разгибательных

сторонах или вблизи суставов).

6. Ревматоидный фактор в сыворотке крови.

7. Рентгенологические: околосуставной остеопороз и/или эрозии в пораженных суставах.

Для диагноза должны быть минимум четыре из этих семи критериев; критерии 1—4 должны

присутствовать не менее 6 недель.

Приведенные критерии РА позволяют с уверенностью поставить диагноз в тех случаях, когда

имеются все признаки РА, то есть спустя, как правило, несколько лет от дебюта болезни. В период дебюта

болезни диагностика очень сложна и указанные критерии не подходят для диагностики РА. Однако именно

первые годы являются решающими в развитии и прогрессировании патологического процесса, так как

наиболее высокая скорость нарастания рентгенологических изменений в суставах наблюдается в течение

первых двух лет болезни. Вместе с тем установлено, что в самый ранний период болезни, когда процесс

находится в первичной экссудативной стадии, обратимость заболевания существенно выше ввиду еще

отсутствия паннуса — морфологической основы суставной деструкции. В связи с этим, одной из

актуальных проблем современной ревматологии является диагностика и лечение раннего РА.

Ранний РА — условно выделенная клинико-патогенетическая стадия болезни,

характеризующаяся антигенспецифической активацией CD4+ Т-лимфоцитов, гиперпродукцией

«провоспалительных» цитокиное, пролиферацией сосудистой стенки капилляров с последующей

пролиферацией синовиальных клеток и отложением фибрина на синовиальной оболочке и наличием

активного синовита не более 1 года.

P. Emery et al. (2001) выделили признаки, позволяющие заподозрить ранний ревматоидный

артрит:

1. Артрит трех и более суставов.

2. Симметричный характер артрита.

3. Поражение пястнофаланговых/плюснефаланговых суставов — положительный тест

«сжатия» кистей.

4. Утренняя скованность более 30 минут.

5. Утренняя скованность оседания эритроцитов до 25 мм/час. Приведенные признаки

позволяют клинически заподозрить РА и

направить больного на консультацию к ревматологу. Следует помнить, что на очень ранней

стадии болезни лабораторные показатели (СОЭ, С-реактивный белок, титр РФ) могут быть в пределах

нормы, что не исключает диагноз РА. Однако современные методики обследования больных позволяют

подтвердить диагноз.

Так, магниторезонансное исследование суставов в этот период может выявить «костный отек»

(предвестник костных эрозий) уже на 4-ой неделе от появления первых клинических признаков

заболевания, эрозивную деструкцию костей до выявления рентгенологических изменений. Ультразвуковое

исследование суставов помогает выявить субклинически существующий синовит на самых ранних стадиях

РА.

Таким образом, задача врача— диагностировать болезнь на ранних стадиях для

предотвращения суставной деструкции путем правильного подбора терапии— в настоящее время

становится вполне реальной.

Примеры формулировки диагноза

1. Ревматоидный артрит, полиартрит, серопозитивный с системными проявлениями

(ревматоидные узелки, базальный пневмосклероз, лимфаденопатия, нормохромная анемия легкой степени),

акт. 2 ст., ФК 3.

2. Ревматоидный артрит, полиартрит, серонегативный, в сочетании с остеоартрозом, акт. 1 ст.,

ФК 2.

Дифференциальный диагноз проводится с другими воспалительными артритами, системной

красной волчанкой, системной склеродермией, остеоартрозом, подагрой.

Лечение ревматоидного артрита до сих пор остается одной из самых сложных задач.

Поскольку этиология РА неизвестна и этиотрогагая терапия невозможна, полное излечение пациентов в

настоящее время представляется сомнительным. Тем не менее, в фармакотерапии этой болезни достигнуты,

несомненно, большие успехи, что позволяет более оптимистично оценивать прогноз заболевания у

большинства пациентов.

Создание и применение при РА новых лекарств стало возможным благодаря пониманию

иммунного механизма патогенеза и роли питокинов в этом процессе.

Основными задачами лечения РА являются:

78

• уменьшение симптомов: недомогание, боль, отек, скованность в суставах

• предотвращение деструкции, нарушение функции и деформации суставов

• сохранение трудоспособности и качества жизни

• достижение клинической ремиссии

• увеличение продолжительности жизни. Алгоритм ведения больного представлен ниже.

Указанная тактика ведения больного базируется на следующих принципах лечения

ревматоидного артрита:

1. Ранняя активная медикаментозная терапия (определяет исход заболевания; эффективна

именно на ранних стадиях РА.

2. Использование на всех этапах лечения общих терапевтических подходов,

физиотерапевтические процедуры, ЛФК, защита и разгрузка суставов (протезирование), обучение

пациентов.

3. Хирургическое лечение (при необходимости).

Решающее значение для улучшения отдаленного прогноза больных РА, как уже обсуждалось,

имеет ранняя диагностика с ранней базисной или «болезнь модифицирующей терапией», оказывающей

патогенетическое воздействие. Иными словами, назначение базисных препаратов должно проводиться

сразу, незамедлительно, как только поставлен диагноз для предотвращения развития деструктивных

изменений в суставах, что основывается на доказательной концепции (уровень А).

Многие годы считалось, что базисная терапия имеет широкий спектр нежелательных реакций,

поэтому лучше на ранних этапах использовать нестероидные противовоспалительные препараты, как более

безопасные. Однако, несмотря на уменьшение признаков суставного воспаления, эти препараты никак не

влияют на патогенетические звенья болезни, следовательно, не препятствуют деструкции суставов;

применение лишь этих препаратов для лечения РА, особенно на ранних стадиях болезни, способно

ухудшить прогноз пациента. Ранняя терапия базисными средствами призвана не только надежно

подавить активность РА, но и предупредить необратимые анатомические повреждения опорно-

двигательного аппарата и сохранить функциональную способность больного.

Базисные препараты делятся на две большие группы: цито - и нецитотоксические. Общим

знаменателем лечебного действия базисных препаратов является их влияние на иммунокомпетентную

систему, что делает их патогенетическим средством воздействия. Выбор базисного препарата зависит от:

1. Выраженности клинико-лабораторной активности РА;

2. От эффективности и спектра побочных действий базисных препаратов.

Достаточно сложен вопрос о том, с какого препарата надо начать терапию? Выбор того или

иного препарат зависит от ряда субъективных и объективных факторов. Важнейшим аспектом,

определяющим выбор лекарственного средства, является учет предикторов неблагоприятного течения РА,

к которым относят: мужской пол, подкожные узелки и др. системные проявления, стойкий синовит,

тромбоцитоз, эозинофилия, стойкое выраженное ускорение СОЭ и СРБ, высокие титры РФ,

антинуклеарные антитела, криогло-булинемия.

Как правило, лечение следует начинать с наиболее эффективных из препаратов.

Первая группа базисных препаратов относится к иммунодепрессантам, которые подавляют

пролиферирующие клетки, как в очаге воспаления, так и клетки иммунокомпетентной системы, что

приводит к торможению иммунного процесса.

Наиболее благоприятное соотношение эффективность/токсичность среди «стандартных»

базисных препаратов имеют метотрексат и лефлуномид, что определяет в настоящее время центральное

место в лечении РА этими препаратами.

Метотрексат выпускается в таблетках по 2,5; 5 и 10 мг и растворах для инъекций (10 мг/1 л, 50

мг/5 мл). Назначают 1 раз в неделю (перорально или внутримышечно), дробно, с 12-часовым перерывом, в

утренние и вечерние часы. Более частый прием ассоциируется с развитием острых и хронических

токсических реакций. Начальная доза 7,5 мг в неделю, у пожилых 5 мг. Эффект оценивают через 4-8

недель, при необходимости дозу увеличивают по 2,5 мг в неделю. Эффект дозозависим. Лечение

проводится длительно, годами.

Лефлуномид назначается внутрь независимо от приема пищи: сначала по 100 мг в сутки один

раз в день, 3 дня, а затем по 20 мг в сутки. При развитии побочных эффектов и достижении стойкой

ремиссии переходят на 10 мг в день.

Азатиоприн и циклофосфамид — иммунодепрессанты; суточная доза 1-5 мг/кг веса (50-150 мг

в сутки внутрь). Эффект наступает через 2-4 месяца.

Циклоспорин относится к иммуносупрессантам селективного действия. Начальная доза

циклоспорина 3 мг/кг (с 250 мг), в случае ответа — увеличение до 5 мг/кг на 0,5-1 мг/кг через месяц.

Эффективность 40% при монотерапии и лучше в сочетании с другими базисными средствами (метотрексат,

делагил).

79

Препараты золота используются в лечении больных РА еще с начала 20-х годов и до сих пор

рассматриваются как наиболее эффективные. Соли золота стали применять в связи с предположением об

инфекционной природе РА. Самой популярной и хорошо изученной формой является ауротиомалат.

Эффективность ауротерапии подтверждена многочисленными контролируемыми исследованиями

(значительное улучшение наблюдается у 70-80% больных; ремиссия у 15%).

Механизм действия состоит в ингибиции активации ядерного фактора транскрипции, что ведет

к уменьшению экспрессии провоспалительных цитокинов, подавлении представления антигенов. Эффекты,

оказываемые солями золота, хорошо известны и состоят в значительном уменьшении симптомов: боли,

утренней скованности, числа болезненных и опухших суставов. Отмечается замедление деструктивных

процессов в костях. Значительным преимуществом ауротерапии является продолжительный лечебный

эффект после прекращения терапии. Эффекты не зависят от пола и возраста больных, наличия и характера

внесуставных проявлений, степени увеличения СОЭ, титра РФ. В поздней стадии лечение менее

эффективно (при отсутствии экссудативных изменений в суставах).

Ауротерапия показана всем больным с активным РА (ранняя и развернутая стадия) при

отсутствии противопоказаний. Это метод выбора, особенно при наличии противопоказаний для

метотрексата: болезни печени, легких, злоупотребление алкоголем, при наличии сопутствующих инфекций

и онкозаболеваний.

Ауротиомалат используют в виде внутримышечных инъекций 5% раствора (в 1 мл содержится

50 мг препарата или 17 мг золота). Назначают 1 раз в неделю, обычно с пробной инъекцией вводят 17 мг

золота, с последующими 34 мг. Заметное улучшение наступает через 3-4 месяца непрерывной терапии.

Полное отсутствие эффекта к этому времени обосновывает отмену препарата. При лечебном действии

золота относительная ремиссия развивается через 7— 8 месяцев лечения. В этих случаях в течение

последующих месяцев лечения вводят по 34 мг золота (т.е. по 2 мл 5% раствора) 1 раз в

2 недели, а в последующем для сохранения эффекта 1 раз в 3-4 недели неопределенно долго.

Эффект не связан с концентрацией золота в цельной крови, а побочные эффекты ассоциируются с

увеличением свободного золота по отношению к уровню общего.

Ауранофин — препарат золота для приема внутрь. Назначают длительно по 6 мг в день, при

полной ремиссии дозу уменьшают до 3 мг. Переносимость ауранофина значительно лучше, но

эффективность его значительно слабее.

К сожалению, назначение препаратов золота нередко приходится прекращать из-за

возникновения осложнений.

За последние годы определенную популярность приобрели сульфаниламидные производные:

сульфасалазин и салазопиризазин, а также D-пеницилламин, оказывающие умеренное

противовоспалительное и, вследствие этого, антидеструктивное действие. Препараты обладают

приблизительно сходной эффективностью, сульфасалазин и салазопиризазин превосходят по

переносимости D-пеницилламин. Назначают сульфасалазин по 0,5 г внутрь в первую неделю, во вторую по

1 г, в третью по 1,5 г. Лечебные дозы составляют 1,5-2 г в сутки. Эффект наступает через 2,5-3 месяца и

обычно бывает умеренным. D-пеницилламин назначают по 500-750 мг в сутки внутрь. Побочные эффекты:

тошнота, рвота, зуд, дерматит, поражение почек, холестаз (наблюдаются у 30-40% больных).

Аминохинолиновые производные (хлорохин и гидроксихлорохин) применяют в повседневной

практике чаще других, поскольку больные их хорошо переносят, лечение ими не требуют большого

контроля. Назначают их длительно, на несколько лет, иногда делают перерыв летом на 3 месяца. Раз в 3-4

месяца надо контролировать глазное дно и ширину полей зрения, кровь (крайне редко возникает

лейкопения). Эффект наступает через 3-6 месяцев. Если он отсутствует около полугода непрерывной

терапии, дальнейшее назначение препаратов нецелесообразно. Хинолиновые производные являются

самыми слабыми среди длительно действующих медикаментозных средств для лечения РА. Поэтому их

можно использовать лишь для лечения наиболее легких форм РА.

Итак, сроки развития клинико-лабораторного эффекта базисной терапии варьируют от 1,5-2

месяцев при использовании цитостатических средств до 3-6 месяцев при назначении цитостатических

препаратов. В эти сроки врач должен оценить не только появление, но и достаточность эффекта терапии в

отношении показателей активности. Критерии эффективности терапии разработаны Американским

колледжем ревматологов (ACR).

Критерии ответа ACR

ACR20 / ACR50 / ACR70 или = 20% / 50% / 70% улучшение:

• счета припухших суставов

• счета болезненных суставов

• улучшение, по крайней мере 3 из 5 показателей:

- общая оценка, по мнению пациента

- общая оценка, по мнению врача

80

- оценка пациентом боли

- острофазовые показатели (СОЭ, СРБ)

- нетрудоспособность.

Расчет указанных показателей производится в соответствии с имеющимися шкалами по

балльной оценке. Улучшение на 20% является минимальным, отличающим препарат от плацебо.

Необходимо добиться 50% и более уменьшения параметров активности. Следует помнить, что влияние на

показатели прогрессирования базисная терапия оказывает позже, чем подавление активности. При

отсутствии эффекта от лечения необходима смена базисного средства, при развитии частичного эффекта

следует добавить к первому препарату другой базисный препарат, не меняя дозы первого.

Комбинированная базисная терапии в настоящее время широко используется в ревматологической

практике.

Тенденция сочетанного применения базисных средств является оправданной с точки зрения

механизма действия и цели терапии РА. Несочетаемых препаратов в практике базисной терапии

фактически нет. Как правило, большинство препаратов обладают иммунодепрессивным эффектом, но

конкретные пути его достижения разные.

Лечение низкими (менее 10мг/сут) дозами глюкокортикоидов нередко позволяет

контролировать ревматоидное воспаление, эффект при этом не уступает таковому базисных препаратов при

приемлемом профиле токсичности, в результате скорость прогрессирования у больных ранним РА

снижается (особенно при сочетании с метотрексатом). Помимо явного противовоспалительного действия,

ГК оказывают менее очевидное на первый взгляд иммунодепрессивное действие, и, возможно,

самостоятельное антидеструктивное действие. Особенно показано назначение ГК больным, имеющим

выраженные экссудативные изменения в суставах, «не отвечающим» на НПВС (в период «ожидания»

лечебного эффекта базисных препаратов) или имеющим противопоказания к ним.

Безусловно, назначение «стандартных» базисных препаратов, явилось первым

целенаправленным шагом к торможению иммунного процесса, но он все, же малоспецифичен, поскольку

иммуноде-прессия является проявлением общего цитостатического эффекта.

Поэтому следующим шагом в лечении РА стало создание препаратов, избирательно

блокирующих необходимые звенья в патогенетической цепи событий без влияния на другие органы и

системы. Мишенями для этого оказались важнейшие провоспалительные цитокины — интерферон, ФНОα,

ИЛ-1. Эта терапия получила название антицитокиновой. Так были созданы моноклональные антитела и

цитокиновые рецепторы к этим веществам. Использование данного принципа лечения позволило добиться

результатов, значительно превосходящих результаты назначения классических базисных средств. Все эти

препараты подавляют клинические симптомы артрита, общие воспалительные реакции, но также, что

главное, тормозят деструкцию суставов, проявляя яркий базисный антиревматоидный эффект, который

проявлялся и у больных, резистентных к остальным видам базисной терапии.

Наиболее широкое признание среди приведенных методов анти-цитокиновой терапии

ревматоидного артрита в наши дни нашла нейтрализация ФНОα. К настоящему времени эти лекарственные

средства (инфликсимаб, этанерцепт) применены более чем у 300 тысяч больных РА. У большинства они

оказали быстрый и выраженный лечебный эффект, который удавалось поддерживать при продолжающейся

терапии.

Современные руководства рекомендуют назначение этих препаратов РА после неэффективного

лечения одним или более базисных средств (в частности, метотрексатом), а также при наличии

противопоказаний к ним, в качестве «первого» базисного лекарственного средства.

Инфликсимаб — назначают в дозе 3 мг/кг внутривенно, продолжительность инфузии 2 часа.

Через две и шесть недель назначаются дополнительные инфузии по 3 мг/кг каждая, затем введения

повторяют каждые восемь недель. Начало действия препарата через две недели от первого введения.

Эффективность оценивается через 12 недель. Лечение инфликсимабом относительно безопасно и хорошо

переносится

На период подбора базисной терапии, доля уменьшения основных симптомов болезни

необходимо назначение НПВС. Механизм действия НПВС связан с подавлением циклооксигеназы —

ключевого фермента метаболизма арахидоновой кислоты, при окислении которой образуется

простагландин Е2, являющийся основным индуктором воспалительных изменений суставов, с угнетением

синтеза кининов, активных кислородных радикалов и других противовоспалительных медиаторов,

подавлением адгезии нейтрофилов к эндотелию за счет ингибирования экспрессии адгезивных молекул (в

частности, L-селектина), что приводит к снижению экссудативных воспалительных явлений. Они редко

полностью подавляют клинические проявления РА, не влияют на его прогрессирование, вызывают ряд

побочных эффектов.

Интенсивная терапия РА показана больным при развитии системных проявлений или

ревматоидного васкулита, стойкого лихорадочного синдрома, узелков, потери веса, прогрессирующей

81

амиотрофии, распространенной лимфаденопатии, синдроме Стилла взрослых. Назначают трехдневную

пульс-терапию метилпреднизо-лоном (1000 мг в/в капельно в течение 3 дней). Дигитальный васку-лит,

выраженные сосудистые и трофические расстройства (язвы), полинейропатия, нефрит являются

показанием для назначения ме-тилпреднизолона с циклофосфаном в виде пульсов (1000 мг

метилпреднизолона в/в капельно, 800-1000 мг циклофосфана в/в капельно). В дальнейшем назначают по

1000 мг метипреда внутривенно ежемесячно в течение 3-6 месяцев.

Плазмаферез (2 сеанса в неделю, 2-3 недели) добавляется к терапии в случаях

неконтролируемой активности РА, стероидной зависимости, системных проявлений. Следует помнить о

закономерных обострениях процесса через 2-3 недели после окончания курса плазмафереза.

Местная терапия имеет только вспомогательное значение для подавления активности

синовита в начале болезни и его обострений в одном или нескольких суставах, улучшения функции

суставов. Назначают глюкокортикоиды внутрисустаено. Основное показание — выраженные

экссудативные явления в одном или нескольких суставах, не поддающиеся другим методам лечения;

теносиновит, бурсит. Вводят ГК внутрисуставно, но они влияют локально, и хотя эффект этот очень яркий,

они вызывают лишь временное улучшение. Применяют также периартрикулярное введение препаратов,

особенно при воспалении мелких суставов, используют введение в кисты, сумки, сухожилия. Эффект

держится от нескольких дней до нескольких месяцев, причем первые введения самые продолжительные.

К средствам местной терапии РА относится применение препарата диметилсульфоксида. К

традиционным методам местного воздействия при РА относят физиотерапевтические (ультразвук,

коротковолновая и микроволновая диатермия, УВЧ, низкоэнергетическое лазерное излучение, др.).

Несмотря на многолетнее их применение, значение этих методов чрезмерно переоценивается, и не была

В лекции "14 Выбор подходящих систем с поведением" также много полезной информации.

подтверждена в адекватно контролируемых испытаниях. К методам местной терапии можно отнести и

массаж. Имея несомненное значение для поддержания тонуса и массы мышц, массаж, тем не менее, не

способен положительно повлиять на воспалительный ревматоидный процесс.

Профилактика ревматоидного артрита и его последствий может заключаться в

предотвращении развития интеркуррентных инфекций у лиц с факторами риска и наследственной

отягощенностью, ранней диагностике и своевременном назначении базисной.