Снотворные и противосудорожные средства
Лекция №13.
Снотворные и противосудорожные средства.
Мотивация: Знание фармакологических эффектов препаратов данных групп дает возможность использования их в качестве снотворных средств в клинической практике, а также при различных судорожных состояниях.
СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА.
Снотворные средства облегчают засыпание, повышают глубину и продолжительность сна, применяются для лечения бессонницы (инсомнии).
Снотворные средства назначают только при хронической бессоннице (нарушение сна в течение 3— 4 нед.). Выделяют три генерации снотворных средств:
I генерация — производные барбитуровой кислоты (барбитураты) (фенобарбитал, пентобарбитал);
II генерация — производные бензодиазепина (нитразепам, флунитразепам, темазепам, оксазепам, триазолам), этаноламина (доксиламин), соединения алифатического ряда (натрия оксибутират);
III генерация — производные циклопирролона и имидазопиридина (зопиклон, золпидем).
Рекомендуемые материалы
Барбитураты.
Барбитураты являются лигандами барбитуратных рецепторов. В малых дозах они усиливают действие ГАМК на ГАМКА –рецепторы. В больших дозах барбитураты прямо повышают хлорную проницаемость мембран нейронов, тормозят высвобождение возбуждающ их медиаторов ЦНС — ацетилхолина и глутаминовой
кислоты.
Барбитураты подавляют систему бодрствования — ретикулярную формацию среднего мозга, что способствует наступлению сна. Угнетают также гипногенную систему заднего мозга, отвечающую за быстрый сон. В итоге преобладает синхронизирующее влияние на кору больших полушарий системы медленного сна — таламуса, переднего гипоталамуса и ядер шва.
Барбитураты облегчают засыпание, увеличивают общую продолжительность сна.
При приеме барбитуратов в течение 5 — 7 дней восстановление физиологической структуры сна наступает только через 5 — 7 нед. У больных формируется психологическая зависимость.
Барбитураты обладают противогипоксическим, противосудорожным и противорвотным эффектами.
Этаминал-натрий вводят в вену для неингаляционного наркоза. Фенобарбитал назначают при эпилепсии.
Барбитураты являются сильными индукторами ферментов метаболизма. В печени они вдвое ускоряют биотрансформацию стероидных гормонов, холестерина, желчных кислот, витаминов D, К, фолиевой кислоты и лекарственных средств с метаболическим клиренсом . Индукция сопровождается развитием рахитоподобной остеопатии, геморрагии, макроцитарной анемии, тромбоцитопении, метаболической несовместимости при комбинированной фармакотерапии. Барбитураты повышают
активность алкогольдегидрогеназы и синтетазы 8-аминолевулиновой кислоты. Последний эффект опасен обострением порфирии.
Несмотря на индуцирующее влияние, фенобарбитал подвергается материальной кумуляции (период полуэлиминации — 100 ч) и оказывает последействие в виде сонливости, депрессии, слабости, нарушения координации движений, головной боли, рвоты. Пробуждение происходит в состоянии легкой эйфории, вскоре сменяемой раздражительностью и гневом. Последействие этаминала-натрия выражено слабее.
Барбитураты противопоказаны при тяжелых заболеваниях печени и почек, порфири и, миастении, выраженном атеросклерозе сосудов головного мозга, миокардите, тяжелой ишемической болезни сердца, тиреотоксикозе, феохромоцитоме, аденоме предстательной железы, закрытоугольной глаукоме, алкоголизме, индивидуальной непереносимости. При болевой бессоннице они вызывают делирий, усиливая восприятие боли.
Производные бензодиазепина.
Производные бензодиазепина, воздействуя как агонисты на бензодиазепиновые рецепторы ω1, ω2 и ω5, усиливают ГАМК-ергическое торможение. Реакция с рецепторами ω1 потенцирует вызываемое ГАМК торможение коры больших полушарий и эмоциональных центров гипоталамуса и лимбической системы (гиппокамп, амигдала). Активация рецепторов ω2 и ω5 сопровождается развитием противосудорожного и центрального миорелаксирующего эффектов. Производные бензодиазепина облегчают засыпание, снижают число ночных пробуждений и двигательную активность во сне, удлиняют сон. Постсомническое действие темазепама, нитразепама, флунитразепама проявляется сонливостью, вялостью, мышечной слабостью, замедлением психических и двигательных реакций, нарушением координации движений и способности к концентрации внимания, антероградной амнезией (потеря памяти на текущие события), утратой полового влечения, артериальной гипотензией, усилением бронхиальной секреции. Последействие особенно выражено у пожилых больных, страдающих когнитивным дефицитом. У них наряду с двигательными расстройствами и снижением внимания возникают дезориентация в пространстве и времени, состояние замешательства, неадекватная реакция на внешние события и неуравновешенность.
Пробуждение после приема оксазепама не сопровождается симптомами последействия.
Триазолам вызывает дизартрию, серьезные нарушения координации движений, расстройства абстрактного мышления, памяти, внимания, удлиняет время реакций выбора.
Возможна парадоксальная реакция на прием бензодиазепинов в виде эйфории, отсутствия отдыха, гипоманиакального состояния, галлюцинаций. При быстром прекращении приема снотворных средств возникает синдром отдачи с жалобами на «возвратную» бессонницу, ночные кошмары, плохое настроение, раздражительность, головокружение, тремор и отсутствие аппетита. Некоторые люди продолжают прием снотворных средств не столько для улучшения сна, сколько для устранения неприятных проявлений синдрома отмены.
Снотворный эффект препаратов длительного действия сохраняется на протяжении 3 — 4 нед. систематического приема, препаратов короткого действия — в течение 3 — 14 дней.
Производные бензодиазепина в снотворных дозах обычно не нарушают дыхания, вызывают лишь легкую артериальную гипотензию и тахикардию. У пациентов с заболеваниями легких создается опасность гиповентиляции и гипоксемии, так как снижаются тонус дыхательной мускулатуры и чувствительность дыхательного центра к углекислому газу.
Производные бензодиазепина противопоказаны при наркомании, дыхательной недостаточности, миастении. Их назначают с осторожностью при холестатическом гепатите, почечной недостаточности, органических поражениях головного мозга, обструктивных заболеваниях легких, депрессии, предрасположенности к лекарственной зависимости.
Производные этаноламина.
Доксиламин блокирует Н1-рецепторы гистамина и М-холинорецепторы в ретикулярной формации. По эффективности при бессоннице он сравним с производными бензодиазепина. Препарат обладает дневным последействием, так как его период полуэлиминации составляет 11 — 12 ч. Побочные эффекты доксиламина, обусловленные блокадой периферических М-холинорецепторов, включают сухость во
рту, нарушение аккомодации, запор, дизурию, повышение температуры тела. У пожилых людей доксиламин может вызывать делирий. Он противопоказан при гиперчувствительности, закрытоугольной глаукоме, уретропростатических заболеваниях, детям до 15 лет. На период приема доксиламина прекращают грудное вскармливание.
Производные алифатического ряда.
Натрия оксибутират преобразуется в ГАМК. В качестве снотворного средства его принимают внутрь. Последействие и синдром отдачи отсутствуют. Действие натрия оксибутирата дозозависимо: в малых дозах он оказывает обезболивающий и седативный, в средних дозах — снотворный и противосудорожный, в больших дозах — наркозный эффекты.
Производные циклопирролона и имидазопирина.
Зопиклон и золпидем усиливают ГАМК-ергическое торможение в лимбической системе. Зопиклон воздействует на бензодиазепиновые рецепторы ω1 и ω2, золпидем — только на ω1.
У больных, принимавших зопиклон или золпидем, не возникает ощущение «искусственности» сна, после пробуждения появляется чувство бодрости и свежести, возрастают работоспособность, скорость психических реакций, бдительность. Снотворное влияние этих средств сохраняется неделю после прекращения приема, синдром отдачи не возникает (только в первую ночь возможно ухудшение сна).
В больших дозах зопиклон проявляет противотревожные и противосудорожные свойства.
Препараты противопоказаны при дыхательной недостаточности, обструктивном апноэ во сне, тяжелых заболеваниях печени, беременности, детям до 15 лет. В период грудного вскармливания запрещено применение зопиклона (концентрация в грудном молоке составляет 50 % от концентрации в крови), с осторожностью допустимо использовать золпидем (концентрация — 0,02 %).
ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА.
Эпилепсия – это хроническое прогрессирующее заболевание с повторяющимися судорожными припадками, которые сопровождаются двигательными, вегетативными и психическими нарушениями. Этиология эпилепсии не установлена. Патогенез заболевания обусловлен появлением в головном мозге эпилептогенного очага, который представляет собой скопление нейронов с дефектом мембраны и повышенной ее проницаемостью для ионов натрия, способных к спонтанной деполяризации и генерирующих патологические импульсы, возбуждающие здоровые участки мозга.
Выделяют несколько форм эпилепсии:
1.Генерализованные формы эпилепсии:
- большие судорожные припадки – генерализованные тонико-клонические судороги с потерей сознания, которые через несколько минут сменяются общим угнетением ЦНС.
- эпилептический статус – длительные приступы или приступы, следующие один за другим с малыми интервалами.
- малые приступы эпилепсии, характеризующиеся кратковременной потерей сознания без возникновения судорог.
- миоклонус-эпилепсия – кратковременные судорожные подергивания без утраты сознания.
2.Фокальные (парциальные) формы эпилепсии (психомоторные эквиваленты) – приступы расстройств поведения, неосознанные немотивированные поступки, о которых больной обычно не помнит. Приступы могут сопровождаться сумеречным сознанием и автоматизмами.
Лечение эпилепсии направлено на снижение возбудимости нейронов эпилептогенного очага, угнетение распространения патологической пульсации.
Для лечения больших судорожных припадков применяются вальпроевая кислота, ламотриджин, дифенин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, топирамат; для лечения эпилептического статуса – клоназепам, фенитоин, фенобарбитал, средства для наркоза; для лечения малых приступов эпилепсии – этосуксимид, клоназепам, триметин, вальпроевая кислота, ламотриджин; для лечения миоклонус-эпилепсии – клоназепам, ламотриджин, вальпроевую кислоту; для лечения парциальных припадков – карбамазепин, дифенин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, клоназепам, габапентин, ламотриджин, вигабатрин, тиагабин.
Классификация противоэпилептических средств по механизму действия:
1.Средства, блокирующие натриевые каналы:
Фенитоин, ламотриджин, топирамат, карбамазепин, вальпроевая кислота, дифенин.
2.Средства, блокирубщие кальциевые каналы, находящиеся в таламусе:
Этосуксимид, триметин, вальпроевая кислота.
3.Средства, активирующие ГАМК-ергическую систему:
- средства, повышающие чувствительность ГАМКА-рецепторов к ГАМК:
Клоназепам, топирамат, фенобарбитал;
- средства, способствующие образованию ГАМК и препятствующие ее инактивации:
Вальпроевая кислота;
- средства, препятствующиеинактивации ГАМК:
Вигабатрин;
- средства, блокирующие обратный нейрональный захват ГАМК:
Тиагабин.
4.Средства, угнетающие глутаматергическую систему:
- средства, уменьшающие высвобождение глутамата из пресинаптических окончаний:
Ламотриджин;
- средства, блокирующие глутаматные рецепторы:
Топирамат.
ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ.
Дифенин эффективен при тонико-клонических и парциальных припадках. Дифенин пролонгирует инактивированное состояние натриевых каналов нейронов, что снижает
частоту генерации потенциалов действия. Не обладает седативным и снотворным влиянием.
Хорошо проникает в ЦНС. Преобразуется при участии цитохрома Р-450 печени в окисленные метаболиты. Дифенин обладает нейротоксичностью и гепатотоксичностью. У 30% больных, принимавших дифенин, возникает периферическая нейропатия, повышается в крови активность печеночных ферментов, у 5 % происходит гиперплазия десен из-за нарушения метаболизма коллагена (необходима тщательная гигиена полости рта). Дифенин может вызывать диспепсические расстройства, гиперсекрецию вазопрессина (антидиуретический гормон) и инсулина. Как индуктор цитохрома Р-450 он ускоряет метаболизм ксенобиотиков, а также витаминов D, К, фолиевой кислоты. При длительной терапии дифенином создается опасность рахитоподобной остеопатии, кровотечений, макроцитарной анемии.
Фенобарбитал — барбитурат с выраженным снотворным эффектом, усиливает ГАМК-ергическое торможение, воздействуя на барбитуратные рецепторы в макромолекулярном ГАМКА-рецепторном комплексе; уменьшает выделение возбуждающих аминокислот. Используется в субгипнотических дозах при тонико-клонических и парциальных припадках. К снотворному влиянию фенобарбитала развивается привыкание при сохранении противосудорожной активности. Препарат обеспечивает защиту ЦНС от гемодинамических и гипоксических нарушений, способствует перераспределению крови в пользу зон ишемии, снижает потребность мозга в кислороде и внутричерепное давление, в нейронах подавляет перекисное окисление липидов, предупреждает повреждение мембран, инактивацию Na+, К+-насоса, развитие отека.
Фенобарбитал полностью, но медленно всасывается из кишечника.
Побочные эффекты фенобарбитала — седативное, снотворное влияние, нарушения когнитивных и вестибулярных функций, аллергические реакции (кожная сыпь, эксфолиативный дерматит), последствия индукции цитохрома Р-450, психическая и физическая зависимости.
Бензонал применяют для лечения судорожных форм эпилепсии различного происхождения, включая случаи с парциальными припадками. В сочетании с карбамазепином он показан для лечения бессудорожных и полиморфных припадков. Бензонал не нарушает функцию системы бодрствования — ретикулярной формации среднего мозга и не вызывает снотворный эффект; подавляет таламо-кортикальную
синхронизирующую систему, что предотвращает гиперсинхронные разряды в корковых нейронах и развитие судорожных приступов. У больных эпилепсией бензонал, помимо предупреждения припадков, уменьшает вязкость мышления, злобность, агрессию, улучшает настроение.
Карбамазепин - трициклическое производное иминостильбена, применяется для терапии тонико-клонических, простых и психомоторных эпилептических припадков. Карбамазепин увеличивает продолжительность инактивированного состояния натриевых каналов в нейронах, тормозит выделение глутаминовой кислоты. Обладает свойствами трициклического антидепрессанта, сглаживает симптомы эпилептического характера — вязкость мышления, депрессию и агрессивность.
Карбамазепин является основным анальгетиком при невралгии тройничного и языкоглоточного нервов. Обезболивающий эффект обусловлен блокадой натриевых каналов афферентных проводящих путей, ядер тройничного и языкоглоточного нервов и таламуса. Препарат устраняет боль у 60 — 80 % больных невралгией тройничного нерва в течение 3 — 4 ч (применяют также дифенин, вальпроаты, клоназепам).
Карбамазепин и другие противосудорожные средства назначают пациентам с хронической нейропатической болью. Нейропатической называют боль при повреждении в периферической или центральной соматосенсорной системе — от периферического нерва до коры больших полушарий.
Противосудорожные средства совместно с антидепрессантами показаны при нейропатии периферических нервов, корешковом поражении, патологии спинного мозга, фантомной боли, атипичной лицевой и постинсультной боли.
Побочные эффекты карбамазепина близки к нежелательному действию дифенина (сонливость, головокружение, атаксия, диплопия, нарушение функций печени, диспепсия, умеренные лейкопения, тромбоцитопения, сенсибилизация). У пациентов, длительно принимавших карбамазепин, возможны брадикардия, аритмия, апластическая анемия, гормоноподобное антидиуретическое действие с появлением отеков, у женщин появляется риск поликистоза яичников.
Этосуксимид — производное сукцинимида, обладает избирательным лечебным действием при малых приступах эпилепсии. Блокирует кальциевые каналы Т-типа в эпилептогенных очагах таламуса, уменьшает эффекты аспарагиновой кислоты.
Этосуксимид полностью всасывается после приема внутрь, хорошо проникает через
гематоэнцефалический барьер.
Длительная терапии этосуксимидом снижает порог развития тонико-клонических и
миоклонических припадков, что может переводить течение эпилепсии с малых приступов на указанные виды припадков. Для профилактики этого осложнения этосуксимид принимают совместно с дифенином или карбамазепином. Этосуксимид вызывает у некоторых больных сонливость, летаргию, головокружение, головную боль, икоту, паркинсонизм, светобоязнь, эозинофилию, нейтропению, тромбоцитопению, апластическую анемию, панцитопению.
Вальпроевая кислота, вальпроат натрия и комбинированные препараты вальпроата натрия и кислоты вальпроевой — производные 2-пропилвалериановой кислоты.
Вальпроаты, диссоциируя на ионы, нарушают проводимость натриевых каналов аналогично дифенину и блокируют кальциевые каналы по типу действия этосуксимида; активируют калиевые каналы. Они также способствуют накоплению ГАМК в синапсах головного мозга. Показаны для терапии всех форм эпилепсии. Достоинством пролонгированных лекарственных форм вальпроатов является возможность приема один раз в сутки на ночь. Вальпроаты реже других противоэпилептических средств вызывают парадоксальную аггравацию припадков.
У 40 % пациентов вальпроаты повышают в крови активность печеночных ферментов. Известны также случаи панкреатита. Терапия вальпроатами может сопровождаться седативным эффектом, атаксией, тремором, повышением аппетита, диспепсическими расстройствами, аллергией, поликистозом яичников.
Клоназепам — производное бензодиазепина, оказывает не только противосудорожное, но и противотревожное и антидепрессивное влияние. Потенцирует ГАМК-ергическое торможение в ЦНС, так как воздействует на бензодиазепиновые рецепторы ГАМКА-комплекса. В большой концентрации пролонгирует инактивацию натриевых каналов.
Клоназепам показан при всех формах эпилепсии за исключением тонико-клонических припадков.
Его назначают кратковременно (10 — 30 дней) в периоды нарастания частоты припадков. Препарат также вводят в вену для купирования эпилептического статуса.
Токсическое действие клоназепама — сонливость (у половины пациентов), летаргия,
антероградная амнезия, мышечная слабость, атаксия, головокружение, дизартрия. Возможны нарушения поведения — агрессия, раздражительность, неспособность к концентрации внимания, анорексия или повышение аппетита. Длительная терапия клоназепамом сопровождается психической, физической зависимостью и привыканием как при применении транквилизаторов группы бензодиазепина. Вливание препарата в вену иногда приводит к угнетению дыхания, брадикардии, артериальной гипотензии. Внезапная отмена клоназепама опасна ухудшением течения
эпилепсии вплоть до эпилептического статуса.
Вигабатрин — селективный, необратимый ингибитор ГАМК-трансаминазы, значительно увеличивает содержание ГАМК в головном мозге. Эффективность вигабатрина зависит от скорости ресинтеза ГАМК-трансаминазы.
Вигабатрин назначают для лечения наиболее тяжелых форм эпилепсии, когда другие
противоэпилептические средства неэффективны. Препарат быстро и хорошо всасывается из кишечника, его биодоступность не зависит от приема пищи.
Побочное действие вигабатрина обусловлено значительным накоплением ГАМК в головном мозге. Препарат может вызывать депрессию, повышенную утомляемость, слабость, расстройства концентрации внимания, головную боль, сужение полей зрения. В редких случаях возникают атрофия сетчатки и неврит зрительного нерва, возрастает частота эпилептических припадков, даже развивается эпилептический статус. Во время лечения вигабатрином необходима консультация офтальмолога каждые 6 мес.
Габапентин — молекула ГАМК, ковалентно связанная с липофильным циклогексановым кольцом. Стимулирует освобождение ГАМК из пресинаптических окончаний ЦНС. Взаимодействует с габапентинсвязывающим белком в кальциевых каналах, что уменьшает поступление ионов кальция в пресинаптические окончания с последующим снижением выделения возбуждающих нейромедиаторов. Показан для терапии парциальной эпилепсии, противопоказан при тонико-клонических припадках.
Габапентин хорошо переносят 86 % пациентов. В редких случаях возникают нервозность или сонливость, вестибулярные нарушения, головная боль, амнезия, потеря зрения, диспепсия, ринит, фарингит, кашель, миалгия.
Ламотриджин — производное фенилтриазина, блокирует натриевые каналы нейронов, тормозит выделение глутаминовой кислоты и устраняет ее нейротоксические эффекты. Применяется для лечения тонико-клонических припадков, малых приступов эпилепсии и парциальной эпилепсии. Не рекомендован для терапии миклонус-эпилепсии из-за опасности аггравации припадков.
Ламотриджин снижает на 25 % концентрацию вальпроатов в крови через несколько недель совместного применения; способствует преобразованию карбамазепина в токсический метаболит — 10,11-эпоксид.
Ламотриджин оценивают как безопасное противоэпилептическое средство. Лишь в единичных случаях он вызывает головокружение, атаксию, макулопапулезную кожную сыпь. Препарат не влияет на профиль женских половых гормонов и не вызывает поликистоз яичников.
Топирамат по химической структуре является необычным для противоэпилептических средств соединением — это сульфамат-замещенное производное D-фруктозы. Препарат, блокируя натриевые и потенциалозависимые кальциевые (L-типа) каналы
нейронов, препятствует развитию потенциалов действия в эпилептогенном очаге, а также усиливает ГАМК-ергическое торможение, опосредованное ГАМКА-рецепторами, проявляет антагонизм с каинатными рецепторами глутаминовой кислоты. Сочетание ГАМК-позитивного действия и антагонизма с глутаматом определяет смешанный профиль психотропных эффектов топирамата — сочетание седативного и активирующего действия. Топирамат предотвращает генерализацию
судорожной активности при локализации эпилептогенного очага в амигдале и гиппокампе, обладает свойствами церебропротектора.
Дифенин и карбамазепин снижают вдвое содержание топирамата в крови, топирамат в небольшой степени уменьшает клиренс дифенина.
Обратите внимание на лекцию "8 - Свойства мерзлых г.п.".
Взаимодействием топирамата с вальпроатами можно пренебречь.
Топирамат назначают взрослым и детям, страдающим различными формами генерализованной и парциальной эпилепсии, в том числе при резистентности к другим антиконвульсантам. В процессе терапии уменьшаются как мания, так и депрессия, задерживается развитие мнестико-интеллектуального дефекта. Побочные эффекты топирамата возникают редко. На ранних этапах лечения могут появляться утомляемость, головокружение, головная боль, затруднение мышления и спутанность сознания. Эти нарушения у многих пациентов спонтанно проходят на фоне продолжающейся терапии. На отдаленных этапах у 17 % больных снижается масса тела, у 1 — 5 % образуются мочевые конкременты вследствие ингибирования карбоангидразы проксимальных извитых канальцев почек с торможением экскреции лимонной кислоты и смещением рН мочи в щелочную сторону. С профилактической целью необходимы обильное питье и отказ от приема мочегонных средств группы ингибиторов карбоангидразы (диакарб, дорзоламид).
Леветирацетам блокирует калиевые и кальциевые каналы нейронов эпилептогенного очага, не влияет на нейроны с нормальной возбудимостью. Препарат хорошо растворяется в воде, быстро всасывается при приеме внутрь, мало связывается с белками крови, выводится в неизмененном виде.
Доказана терапевтическая эффективность леветирацетама при резистентных генерализованных и парциальных припадках, что позволяет безопасно назначать его в случаях, когда тип эпилепсии не диагностирован. Леветирацетам лишь изредка вызывает сонливость, головокружение, бессонницу, тошноту, нарушает координацию движений, не рекомендован при наклонности к психотическим реакциям.
Большинство противоэпилептических средств противопоказаны при брадикардии, сердечной недостаточности, миастении, заболеваниях печени, почек, кроветворной системы, истощении больных, беременности. Во время фармакотерапии эпилепсии следует прекратить грудное вскармливание, воздерживаться от приема алкогольных напитков и не заниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.
Необходимо учитывать, что отмену противоэпилептических средств следует проводить постепенно, чтобы не развился феномен «отдачи», что может привести к возобновлению и усилению судорог.
