Метаболизм чужеродных соединений
2.2. Метаболизм чужеродных соединений.
Метаболизм (биотрансформация) – это превращение чужеродных соединений в живом организме. Метаболизм направлен на введение в молекулу чужеродного соединения группировок, увеличивающих полярность (гидрофильность или водорастворимость молекул) для ускорения их выведения почками и уменьшения токсичности. Иногда в результате метаболизма образуются более токсичные веществ – так называемый «летальный синтез».
Метаболические превращения чужеродных веществ можно разделить на превращения, которые катализируются:
· ферментами печени (микросомальные);
· ферментами, расположенными в других местах (немикросомальные).
Исходя из химической природы этих реакций, метаболические процессы можно классифицировать таким образом:
1. Окисление микросомальными ферментами: гидроксилирование ациклических, ароматических и алициклических соединений, эпоксидирование, N-гидроксилирование, N-окисление третичных аминов, S-окисление, дезалкилирование, дезаминирование, сульфирование.
2. Восстановление микросомальными ферментами: восстановление нитро-, нитрозо- и азосоединений, микросомальное восстановительное галогенирование.
3. Немикросомальное окисление: дезаминирование, окисление спиртов, альдегидов, ароматизация алициклических соединений.
Рекомендуемые материалы
4. Немикросомальное восстановление: восстановление альдегидов и кетонов.
5. Гидролиз: сложных эфиров, амидов с участием микросомальных и немикросомальных ферментов.
6. Прочие реакции: более полную классификацию этих реакций не дают, в связи с недостоверным знанием механизмов реакций, локализацией участвующих ферментов. К этим реакциям относятся: дегидроксилирование катехолов и гидроксамовых кислот, дегалогенирование, разрыв и образование кольца, восстановление ненасыщенных соединений, восстановление дисульфидов в тиолы, окислительное расщепление мышьяковистых соединений в арсеноксиды и др. Схемы трансформации веществ – см. таблицу 1.
Продукты метаболических превращений могут подвергаться:
· выделению без дальнейших изменений;
· конъюгации с последующим выделением;
· дальнейшему метаболизму;
· соединению с тканями.
Соединения, имеющие несколько функциональных групп, могут метаболизироваться по нескольким группам, давая ряд различных метаболитов. У большинства веществ метаболизм протекает в два этапа:
на первом идут несинтетические реакции (окисления, восстановления, гидролиза - см. выше), на втором - реакции синтеза - образование конъюгатов. Это процесс биосинтеза между метаболитами и некоторыми веществами организма (глюкуроновая кислота, сульфаты, ацетаты, глицин и др.). Для того, чтобы вступить в реакции синтеза, вещество должно иметь в структуре функциональные группы -NH2, -ОН, СООН и др. Если таких групп нет, то соединение может получить их с помощью одной из синтетических реакций.
Образующиеся в результате синтеза конъюгаты (парные соединения), как правило, не обладают токсичностью и выводятся из организма почками с мочой. Однако конъюгаты с белковыми молекулами могут выступать в роли антигенов и приводить к выработке антител на исходное вещество.
Факторы, влияющие на метаболизм чужеродных соединений
1. Генетические факторы и внутривидовые различия (возможны генетические дефекты ферментов).
2. Физиологические:
а) возраст и развитие ферментных систем;
б) половые различия;
в) гормональный фон;
г) беременность;
д) питание;
е) патологические состояния, заболевания;
ж) длительное применение лкарственных средств.
3. Факторы окружающей среды:
а) стресс;
б) ионизирующая радиация;
в) стимулирование метаболизма чужеродными соединениями;
г) ингибирование метаболизма чужеродными соединениями.
Таблица 1: «Основные пути биотрансформации лекарственных веществ»
(схема трансформации веществ)
1 фаза
| Фермент | Химические трансформации |
| Окисление |
|
| Гидроксилаза | Алифатическое гидроксилирование
|
| Деметилаза | Дезалкилирование
|
| Аминооксидаза | Дезаминирование
|
| Алкогольдегидрогеназа | Образование альдегидов
|
| Альдегидоксидаза | Карбоксилирование
|
| N-оксидаза | N-окисление
|
| S-оксидаза | S-окисление
|
| Восстановление |
|
| Альдегидредуктаза | Восстановление альдегидов и кетонов
Восстановление кратных связей
|
| Нитроредуктаза | Восстановление нитрогруппы
Восстановление N-окисей
|
| Азоредуктаза | Восстановление азогруппы
|
| Гидролиз |
|
| Эстераза | Гидролиз сложных эфиров
|
| Амидаза | Гидролиз амидов
Гидролиз галогенов
|
| Сульфатаза Глюкуронидаза | Гидролиз конъюгатов
Y – остаток глюкуроновой или серной кислот |
2 фаза
| Конъюгация |
|
| С остатком серной кислоты (сульфотрансфераза) |
|
| С остатком глюкуроновой кислоты (глюкуронилтрансфераза) |
|
| С остатками аминокислот |
|
| Ацетилирование (N-ацетилтрансфераза) |
|
| Вам также может быть полезна лекция "6 Эпилепсия с миоклоническими абсансами". Метилирование (метилтрансфераза) |
|
Вторичный метаболизм
Особое место среди реакций биотрансформации занимают посмертные метаболические процессы - «вторичный метаболизм». Вторичному метаболизму подвергаются как эндогенные вещества (гниение белков, разложение липидов под действием бактериальных ферментов), так и экзогенные, например, лекарства. Многие продукты вторичного метаболизма, например амины, высокотоксичны. Их присутствие в пробе экстрактов трупного материала может мешать химико-токсикологическому определению ксенобиотиков.
Стабильность ксенобиотика зависит от температуры и длительности хранения трупного материала. Например, элениум разрушается в течение 1-8 недель, сибазон практически не разрушается в плазме при комнатной температуре в течение 3 нед, а при 4°С - в течение 8 нед. Атропин сохраняется в трупном материале в течение 3 лет, а производные фенотиазина - 4-8 нед. Консервирование трупного материала этанолом значительно продлевает сохранение ксенобиотиков.
