Производные бензотиодиазина
Производные бензотиодиазина («ТИАЗИДЫ» И ТИАЗИДОПОДОБНЫЕ
Место действия
Начальная часть дистального канальца
Механизм действия
Подвергается секреции в проксимальных извитых канальцах.
С током первичной мочи достигает начальных отделов дистальных извитых канальцев.
Подавляет в их апикальной мембране симпорт Na+ Cl-, присоединяясь к участку связывания Cl-на белке
осуществляющего реабсорбцию ионов натрия и хлора.
Ионы остаются в просвете канальца, что способствует торможению реабсорбции воды.
В небольшой степени ингибируют карбоангидразу в проксимальных канальцах.
Препараты активно выводят калий.
Рекомендуемые материалы
Вследствие компенсаторной активации в дистальных отделах нефрона альдостеронового механизма реабсорбции натрия сопряжённой с секрецией калия в просвет канальца.
Отчетливая гипокалиемия – через 5-7 дней пропорционально дозе.
Поэтому терапию проводят курсами по 4-5 дней с перерывами 2-3 дня для компенсации потери калия (диета, препараты калия).Рациональна комбинация с калий сберегающими диуретиками.
В 10% случаев развивается гипомагниемия (усиление риска возникновения аритмий).
Увеличивают реабсорбцию ионов кальция в канальцах почек.
Это приводит к гиперкальциемии,
которая тормозит секрецию паратгормона околощитовидной железой.
Недостаток паратгормона нарушает процесс активной реабсорбции ионов магния в петле Генле,
поэтому увеличивается выведение ионов магния с мочой.
Препарата вызывают конкурентный блок выведения уратов.
Это может привести к обострению или провокации подагрического артрита.
Падение толерантности к углеводам.
Повышается уровень сахара в крови, выявляется скрытый или обостряется явный сахарный диабет.
Скорость и длительность действия Средняя
Через 1-3 часа. Пик через 4-8-12 часов в зависимости от препарата.
Длительность от 8-12 (дихлотиазид, клопамид) до 1-2 суток (циклометиазид).
Практически не подвергаются биотрансформации.
Выраженность действия Средней силы действия.
Изменение кислотно-основного состояния в крови Гипохлоремический алкалоз.
Основные эффекты
1. Увеличение диуреза.
2. Понижение (незначительное) скорости клубочковой фильтрации.
3. Уменьшение выведения с мочой кальция (первично).
Увеличение экскреции магния (вторично).
Взаимодействие
1. Целесообразна комбинация с калийсберегающими диуретиками.
Выпускаются комбинированные препараты – триампур.
Однако в силу различной фармакодинамики и фармакокинетики салуретики и
калийсберегающие препараты целесообразно назначать по отдельности с интервалом в 2-3 часа,
применяя вначале калийсберегающие средства.
2. Тиазиды увеличивают опасность возникновения интоксикации сердечными гликозидами.
3. Усиливают гипокалиемию, возникающую при назначении глюкортикоидов.
4. Потенцируют эффекты антидеполяризующих миорелаксантов.
5. Потенцируют действие барбитуратов (снотворное действие).
Применение Только перорально. Длительными курсами. Кратность назначения 1-2 раза в сутки.
1. Лечение отёков, связанных с недостаточностью кровообращения на почве хронических
заболеваний сердца, печени.
Применение только тиазидов существенно улучшает качество жизни, но уменьшает её продолжительность, т. к. препараты вызывают серьёзные метаболические нарушения.
2. Лечение гипертонической болезни.
Использование тиазидов при данной патологии весьма ограничено
(атеросклероз и ятрогенная подагра, понижается толерантость к глюкозе).
Исключение – индапамид. Он избирательно накапливвается в сосудистой стенке и расширяет
кровеносные сосуды (механизм действия не известен).
Антиагрегационная активность и обратное развитие гипертрофии левого желудочка.
Не вызывает выраженных метаболических нарушений.
Для лечения отёчного синдрома препараты назначаются в значительно больших дозах
(в 2-3 раза), чем при терапии гипертонической болезни (усиление эффекта).
При лечении гипертонической болезни увеличение дозы не вызывает усиления эффекта,
но возрастает риск осложнений.
3. Идиопатическая кальциурия (оксалатные камни в мочевыводящих путях).
4. Несахарный диабет (нефрогенная форма).
Тиазиды увеличивают чувствительность рецепторов в собирательных трубочках нефрона к
антидиуретическому гормону.
5. Нефроз и нефрит.
При заболеваниях почек не применяют в связи с возможным снижением клубочковой фильтраци
Побочные эффекты При длительном применении:
1. Гипокалиемия.
2. Гипомагниемия.
В связи с гипокалиемией и гипомагниемией возникают нарушения сердечной деятельности,
мышечная слабость, сонливость.
(Необходим контроль уровня калия в крови, прерывистое назначение препаратов,
использование богатых калием продуктов, ограничение натрия в пище).
3. Гиперурикемия.
Результат задержки мочевой кислоты, экскретируемой теми же транспортными механизмами,
что и тиазиды.
4. Гиперкальциемия. (Отложение кальция в стенках сосудов и мягких тканях).
5. Гиперлипидемия. (Способствует развитию атеросклероза)
6. Гипергликемия. Результат угнетения секреции инсулина.
7. Ортостатическая гипотония.
8. Диспептические явления (тошнота, рвота).
9. Гипохлоремический алкалоз.
В связи с небольшой потерей хлоридов и интенсивной потерей бикарбонатных анионов.
Для длительной терапии вместо высоких доз диуретиков лучше использовать низкие дозы препаратов в комбинации с другими антигипертензивными препаратами.
Тиазидные диуретики считаются антигипертензивными препаратами первого ряда для длительной терапии больных гипертонической болезнью. Препараты снижают АД, и уменьшают риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных ГБ В качестве монотерапии тиазидные и тиазидоподобные диуретики в низких дозах, эффективны у 25-65% больных с мягкой и умеренной формами артериальной гипертензии Первоначально диуретики снижают АД за счет увеличения экскреции натрия, уменьшения объема плазмы, внеклеточной жидкости и сердечного выброса. Через 6-8 нед диуретический эффект постепенно ослабевает, а сердечный выброс нормализуется в результате вторичного повышения концентрации ренина и альдостерона. Помимо диуретических механизмов, в реализации гипотензивного действия принимают участие и недиуретическиемеханизмы. Они проявляются при назначении субклинических доз традиционных (тиазидных) диуретиков и заключаются в сосудорасширяющем действии за счет влияния на содержание внутриклеточного натрия. Наибольший диуретический и антигипертензивный эффект достигается при назначении низких доз тиазидных диуретиков (12,5-25 мг гидрохлортиазида). При увеличении дозы терапевтический эффект возрастает незначительно, но значительно увеличивается частота побочных реакций.
Сравнительная характеристика
Тиазидные и тиазидоподобные диуретики условно можно разделить на два поколения, учитывая особенности их почечных эффектов. Первое поколение включает производные бензотиадиазина (гидрохлортиазид и др.) и фталимидина (хлорталидон и др.) Второе поколение – производные хлорбензамида (индапамид, ксипамид и др.). Второе поколение тиазидоподобных диуретиков отличается от первого поколения тем, что они оказывают значительное натрий- и диуретическое действие при любой степени почечной недостаточности. Следовательно, по своим фармакодинамическим характеристикам индапамид, ксипамид и метолазон больше напоминают петлевые, чем типичные тиазидные диуретики. Среди диуретиков второго поколения в первую очередь выделяется индапамид, который по химической структуре представляет собой производное хлоробензамида, содержащим метилиндолиновую группу. Уникальный спектр фармакологических свойств индапамида позволяет отнести его к третьему поколению тиазидных и тиазидоподобных диуретиков. Достоинство тиазидных и тиазидоподобных диуретиков, по сравнению с другими классами антигипертензивных препаратов, заключается в том, что у них есть способность предупреждать развитие сердечно-сосудистых осложнений и, в особенности, мозговой инсульт у больных ГБ. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики особенно эффективно предотвращают сердечно-сосудистые осложнения у больных пожилого возраста, у которых ГБ часто протекает с преимущественным повышением систолического АД.
Ксипамид (аквафор) сходен по структуре, но имеет другую точку приложения действия –
перитубулярную часть начального отдела дистального канальца.
Не оказывает действия на почечную гемодинамику и скорость клубочковой фильтрации.
Эффективен даже при терминальной почечной недостаточности.
Показания к применению: артериальная гипертония и отёчный синдром при сердечной недостаточности, болезнях почек и циррозе печени.
Индапамид по основному механизму действия является периферическим вазодилататором. Предполагаются следующие механизмы его вазодилатирующего действия:
1. блокада кальциевых каналов;
2. стимуляция синтеза простагландина I 2 (простациклина), простагландина E 2 , обладающих вазодилатирующими свойствами;
3. агонизм в отношении калиевых каналов.
При назначении в высоких дозах индапамид способен оказывать диуретическое действие.
В дозе 2,5 мг/сут, которые рекомендуются для лечения ГБ, индапамид действует в основном как артериальный вазодилататор. Суточный объем мочи существенно не изменяется при лечении индапамидом в дозе 2,5 мг/сут, но увеличивается на 20 % при назначении препарата в дозе 5 мг/сут. Следовательно, по основному механизму действия индапамид является периферическим вазодилататором, который при назначении в высоких дозах способен оказывать диуретическое действие.
Индапамид отличается от других тиазидных и тиазидоподобных диуретиков тем, что он оказывает минимальное влияние на содержание калия и мочевой кислоты. При лечении индапамидом практически не изменяется плазменная концентрация глюкозы и не нарушается чувствительность периферических тканей к действию инсулина; поэтому он является наиболее безопасным диуретиком для лечения артериальной гипертензии у больных с сахарным диабетом. В отличие от других тиазидных и тиазидоподобных диуретиков индапамид оказывает минимальное влияние на уровни общего холестерина и триглицеридов и несколько увеличивает содержание в крови холестерина липопротеидов высокой плотности (в среднем на 5,5 ± 10,9 %). Способность индапамида повышать плазменные уровни холестерина антиатерогенных липопротеидов высокой плотности является уникальной среди всех диуретических препаратов.
Тиазидные и тиазидоподобные диуретики используют в качестве мочегонных средств для лечения отеков при хронической СН, нефротическом синдроме, ХПН, остром гломерулонефрите. Диуретический эффект ЛС начинается примерно через 1-2 ч, достигая максимума действия через 3-6 ч. Продолжительность действия тиазидных сульфонамидов и клопамида составляет 6-15 ч, индапамида около 24 ч, а хлорталидона 24-72 ч. Все ЛС этой группы, за исключением индапамида, неэффективны при скорости клубочковой фильтрации менее 30-40 мл/мин.
Тиазидные диуретики широко применяют для длительного лечения АГ. С этой целью их назначают ежедневно длительно в малых дозах (не более 25 мг/сут гидрохлоротиазида или хлорталидона), так как показано, что более высокие дозы могут повышать риск внезапной смерти. Гипотензивный эффект ЛС в большинстве случаев развивается после 2-4 нед регулярного приема. Гипотензивный эффект индапамида проявляется после нескольких дней лечения и постепенно нарастает, достигая максимума после 12 недель регулярного приема препарата. Гипотензивный эффект индапамида более выражен, чем у других тиазидных и тиазидоподобных диуретиков. Выраженность его антигипертензивного действия зависит от тяжести АГ. У больных с мягкой и умеренной АГ монотерапия индапамидом позволяет получить хороший антигипертензивный эффект примерно у 70% больных. Высокая эффективность препарата сохраняется при его длительном применении более чем у 60% больных. Индапамид равномерно снижает АД в течение 24 ч и эффективно предотвращает подъем АД в ранние утренние часы. Он оказывает антигипертензивное действие у больных как с нормальной, так и с нарушенной функцией почек. Наряду с антигипертензивным действием индапамид вызывает обратное развитие гипертрофии миокарда левого желудочка у больных с АГ и обладает ренопротективными свойствами. У больных с диабетической нефропатией индапамид значительно уменьшает экскрецию альбуминов с мочой.
Другие области применения
Тиазидные диуретики иногда используют при гиперкальцийурии и при остеопорозе для ограничения потерь кальция. Тиазидные диуретики применяют для уменьшения полиурии у больных сахарным диабетом, так как при этой патологии они повышают реабсорбцию воды в проксимальном отделе канальцев и значительно снижают общий объем образующейся мочи. Новая область применения индапамида – вторичная профилактика у больных, перенесших нарушение мозгового кровообращения.
Лекция "2. Информационные системы" также может быть Вам полезна.
Побочные эффекты, противопоказания и предостережения
Большая часть тяжелых побочных эффектов тиазидных и тиазидоподобных диуретиков связаны с изменениями электролитного и водного баланса, которые вызывают ЛС.
Одним из опасных побочных эффектов ЛС этой группы является гипокалиемия, которая носит зависимый от дозы характер в широком диапазоне доз. Считается, что длительное применение даже малых доз тиазидных диуретиков может привести к развитию такого побочного эффекта. В этой связи их не рекомендуется использовать вместе с антиаритмическими ЛС группы хинидина из-за повышения их способности провоцировать развитие полиморфной желудочковой тахикардии на фоне гипокалиемии.
Побочные действия на ЦНС, ЖКТ, а также сексуальные, гематологические и кожные нарушения достаточно редки. Диуретики этой группы могут снижать толерантность к глюкозе и выявлять латентно протекающий СД. Эти средства противопоказаны при гиперчувствительности к сульфаниламидным ЛС. Все тиазидные и тиазидоподобные диуретики способны проникать через плаценту, но они не оказывают прямого повреждающего действия на плод. Тем не менее, применение диуретиков этой группы нежелательно во время беременности из-за риска транзиторного понижения объема циркулирующей жидкости, что может вызвать плацентарную гипоперфузию.
