Лечение рака поджелудочной железы

Лечение рака поджелудочной железы

Современный уровень знаний в онкологии вообще и в проблеме рака поджелудочной железы, в частности, не представляет эффективных альтернатив чисто хирургическому или комбинированному методам лечения. Тем не менее возможность радикального оперативного лечения или сочетания его с химиолучевым доступна все еще малому числу больных раком поджелудочной железы. Основной причиной этого остается поздняя диагностика, малое число больных, имеющих признаки резектабельной опухоли.

Абсолютным свидетельством нерезектабельности рака поджелудочной железы могут быть лишь гистологически верифицированные метастазы аденокарциномы в печени, регионарные лимфатические узлы вне зоны резекции  или другие отдаленные метастазы, канцероматоз брюшины, а также прорастание опухоли в магистральные сосуды или соседние органы (таблица 4).

Таблица 3.  

Противопоказания к резекции поджелудочной железы при раке

Все современные методы хирургического лечения рака поджелудочной железы  можно подразделить на радикальные, паллиативные и симптоматические.

В свою очередь, среди радикальных операций по удалению опухоли, в зависимости от ее типичных локализаций, выделяют панкреатодуоденальную или проксимальную, корпорокаудальную или дистальную резекции и тотальное удаление поджелудочной железы. В 1999 г. большая группа широко известных европейских специалистов в области хирургии рака поджелудочной железы (Pedrazzoli S. et. al) четко разграничили масштабы панкреатодуоденальной резекции в зависимости от объема иссечения поджелудочной железы,  окружающих органов и тканей с лимфатическими коллекторами на стандартную, радикальную и расширенную  радикальную.

Стандартная проксимальная (панкреатодуоденальная)  резекция включает пересечение поджелудочной железы в области шейки приблизительно в 1 см от опухоли, холецистэктомию и пересечение общего желчного протока  выше впадения пузырного протока, пересечение желудка на границе дистальных его двух третей или двенадцатиперстной  кишки ниже привратника на 1,5 - 2 см. Дистальной границей резекции является первая петля тощей кишки, что позволяет подвести ее к культе поджелудочной железы без натяжения. В удаленный комплекс включают следующие группы лимфоузлов:

- лимфоузлы правой стороны гипатодуоденальной связки - верхние и нижние лимфоузлы общего желчного протока и лимфоузлы вокруг пузырного протока (12в1, 12в2, 12с (. рис. 2, 3 );

- задние панкреатодуоденальные лимфоузлы (13а, 13в);

- лимфоузлы правой стороны верхней брыжеечной артерии от ее устья у аорты до уровня нижней панкреатикодуоденальной артерии (14а, 14в);

- передние панкреатикодуоденальные лимфоузлы (17а и 17в);

- дополнительно иссекаются лимфоузлы передневерхней области печеночной артерии (8а).

При радикальной  панкреатодуоденальной резекции объем  стандартной дополняется пересечением поджелудочной железы левее верхней брыжеечной вены, полным иссечением фасции Герота позади головки железы и более широкой регионарной лимфаденэктомией с полной скелетизацией общей и собственной печеночной артерии, верхней брыжеечной артерии, промежутка между аортой и нижней панкреатикодуоденальной артерией, также чревного ствола, дополненное лимфаденэктомией из аортокавального промежутка. В блоке резецируются следующие группы лимфоузлов:

Рис.2. Топография групп лимфатических узлов поджелудочной железы (по японской классификации):

ВБА - верхняя брыжеечная артерия; НПДА - нижняя поджелудочно-двенадцатиперстная арте­рия; ТА - тощекишечная артерия; СОА - средняя ободочная артерия

- лимфоузлы общей и собственно печеночной артерии (8а, 8р);

- лимфоузлы чревного ствола (9);

- лимфоузлы левой и правой сторон гепатодуоденальной связки (12а1, 12а2, 12в1, 12в2, 12с, 12р1, 12р2 и 12h);

-лимфоузлы верхней брыжеечной артерии между аортой и нижней панкреатикодуоденальной артерией (14а, в, с, d);

- лимфоузлы переднебоковой поверхности аорты и нижней полой вены вместе с фасцией Герота между чревным стволом и устьем нижней брыжеечной артерии (16а2, 16в1).

Расширенная радикальная панкреатодуоденальная резекция с регионарной лимфаденэктомией отличается от предыдущей полным удалением клетчатки и лимфоузлов по передней поверхности аорты от диафрагмы, с диссекцией вокруг чревного  ствола и общей печеночной артерии, до бифуркации аорты. Помимо групп лимфоузлов, которые удаляются при радикальной  панкреатодуоденальной резекции, проводится иссечение всех парааортальных лимфоузлов ниже диафрагмы (группа 16).

Наиболее достоверная оценка стадии заболевания (постхирургический диагноз) и, соответственно, радикальности операции возможна обычно после операции при морфологическом исследовании удаленного комплекса. При этом выделяют три степени радикальности удаления опухоли:

Rо - удалена полностью;

R₁ - гистологически в срезах выявляются опухолевые клетки;

R₂  - макроскопически видна оставленная  опухоль.

Дистальная резекция поджелудочной железы предпринимается при локализации опухоли в ее хвосте и/или  теле. Такая локализация встречается у 15-25%  больных раком поджелудочной железы. Резектабельность по времени выполнения операции не превышает 15%. Различают стандартную дистальную и радикальную  дистальную резекцию  (Pedrazzoli S. et. al., 1999) при стандартной  дистальной резекции поджелудочной железы резицируют дистальные отделы железы, выполняя спленэктомию, поджелудочная железа пересекается справа от верхней брыжеечной или воротной вены с пересечением селезеночной артерии у ее устья, пересечением нижней брыжеечной и селезеночной вены непосредственно у конфлюенса воротной вены. Эта операция дополняется удалением следующих групп лимфоузлов:

- вокруг чревного ствола (9);

- в воротах селезенки (10);

- вдоль селезеночной артерии (11);

- по нижнему краю тела и хвоста железы (18).

Радикальная дистальная резекция поджелудочной железы - это резекция дистальных ее отделов, которая подразумевает также иссечение в блоке следующих групп лимфоузлов:

- вдоль общей печеночной артерии (8а);

- вдоль верхней брыжеечной артерии (14а, в, с, d) и вдоль  верхней брыжеечной вены (14 r);

- от верхнего края чревного ствола до нижнего края левой почечной вены (16а2);

- от нижнего края левой почечной вены до верхнего края устья нижней брыжеечной артерии (16в1).

Левосторонняя адреналэктомия не обязательна.

Панкреатэктомия - достаточно редкое вмешательство, которое используется при многофокусном или тотальном поражении железы, с которым нечасто приходится сталкиваться в практике. К тому же при тотальном поражении железы опухолевой процесс редко носит локализованный характер, имеет метастатическое распространение и, как правило, нерезектабелен. Применение тотальной панкреатэктомии для повышения радикализма операции при раке не выдержал испытания временем.

Объем и техника тотальной панкреатэктомии в основном повторяет этапы стандартной панкреатодуоденальной резекции, с одной  стороны, а с другой - дистальной резекции поджелудочной железы.

Необходимо отметить, что при наличии у больных стойкой, выраженной механической желтухи лечение пациентов осуществляется в два этапа: 1-й этап - наружное дренирование желчных путей с целью ликвидации механической желтухи (лапароскопическая холецистостомия и др.), коррегирующее лечение, а через 7 – 10 дней  - второй этап - собственно радикальное оперативное лечение.

Паллиативной (условно радикальной или циторедуктивной) резекцией при раке поджелудочной железы называют операцию, соответствующую обычной радикальной проксимальной или дистальной резекции, но когда имеется ретропанкреатическая инфильтрация опухоли, или на срезе культи железы были выявлены и оставлены опухолевые клетки, а также имеется вероятность оставления пораженнных опухолью лимфоузлов и участков магистральных сосудов (Wagner M., 2001).

Обоснованность такой операции заключается в низкой "онкологической" резектабельности рака поджелудочной железы, неэффективности самостоятельной химио- и лучевой терапии, непродолжительном и (или) плохом качестве жизни больных после наложения обходных анастомозов и эндопротезирования (симптоматические операции).

Симптоматические операции при раке поджелудочной железы

Низкая резектабельность при раке поджелудочной железы делает практически неизбежным применение ряда оперативных вмешательств, имеющих симптоматический смысл и облегчающих самочувствие и состояние больных.

Из всего многообразия клинического проявления рака поджелудочной железы симптоматические хирургические вмешательства, как правило, выполняются только при трех наиболее тяжелых осложнениях заболевания:

- желтухи;

- дуоденальной непроходимости;

- нестерпимых (неукротимых) болях.

Крайне редким основанием для хирургических манипуляций при раке поджелудочной железы являются кишечная непроходимость, вызванная прорастанием опухолью в стенку тонкой  кишки или ее брыжейку. Для  ликвидации механической желтухи и обеспечения желчной декомпрессии могут применяться различные варианты внутреннего отведения  желчи  (билиодигестивные анастомозы) и  наружное дренирование желчных протоков. К первым относят: холецистогастростомию, холецистодуоденостомию, холецистоеюностомию (в том числе и лапароскопическую), холецистогепатико-холецистоэнтеростомию; холедоходуоденостомию, гепатикоэнтеростомию, бигепатикоэнтеростомию. При отсутствии возможности формирования билиодигестивных анастомозов или при их неэффективности возникают показания к выполнению наружного дренирования желчных протоков. Этот тип вмешательств крайне неблагоприятен у тяжелых больных из-за существования наружного желчного свища. Наружное дренирование выполняется в виде:

- холецистостомии, в том числе лапароскопической;

- гепатикостомии;

- транспеченочного дренирования.

В настоящее время все шире используются малоинвазивные хирургические процедуры для лечения механической желтухи:  холецисто- и гепатикостомии для наружного отведения желчи (Kozare K.K., 1948), наружно-внутреннего дренирования желчных протоков  и их эндопротезирование (Nenhaus H.,1991, Gordon K., Ring E., 1990). Как правило, эти чрескожные пункционные вмешательства выполняются под УЗИ наведением или, реже, под компьютерно-томографическим контролем или с помощью рентгенотелевизионной визуализации.

Кроме этого могут использоваться эндоскопические операции через большой дуоденальный сосочек, когда осуществляется эндоскопическая папиллосфинктеротомия с последующим эндопротезированием через опухоль участка желчного или панкреатического протока специальными стентами, что обеспечивает удовлетворительное качество жизни малотравматичным способом.

Для устранения непроходимости ДПК используется в основном гастроэнтеростомия. Наиболее широко применяется передний впередиободочный гастроэнтероанастомоз.

Борьба с хроническим болевым синдромом является одной из приоритетных задач в современной онкологии. По данным Комитета экспертов ВОЗ по обезболиванию, при раке  у 30 - 50 % онкологических пациентов боль является основным симптомом, причем у больных с неизличимыми новообразованиями этот процент достигает 70 %. Болевой синдром при раке поджелудочной железы часто является наиболее тяжелым и изнуряющим.

Существующие методы лечения хронического болевого синдрома у онкологических больных многообразны и предусматривают воздействие на разные его звенья различными способами: психологическими медикаментозными, хирургическими. Традиционно центральное место среди перечисленных методов принадлежит системной фармакотерапии, однако подбор препаратов для обеспечения эффективного обезболивания - задача сложная и далеко не всегда выполнимая. Именно поэтому многие хирурги, диагностируя выраженный болевой синдром у неоперабельного пациента, решают вопрос в пользу хирургического вмешательства.

Применявшиеся ранее операции, направленные на устранение болевого синдрома путем вегетативной денервации поджелудочной железы - резекция полунных ганглиев, маргинальная невротомия, резекция преганглионарных нервных структур и т.д. - оказались недостаточно эффективными и весьма травматичными (Трунин М. А. и соавт., 1967; Yochioka J., 1958; Напалков П., 1959; Sadar E.S., Cooperman A.M., 1974;  Sauvanet  A. tt al., 1992).

В последнее время участились публикации о выполнении химической невротомии при нерезектабельном раке поджелудочной железы при чрескожном (без лапаротомии) введении в область чревного ствола 6 % раствора фенола (Flanigan D.; 1978) или 50 % раствора этанола (White T., 1978) под контролем УЗИ датчика. Для пункционной деструкции чревного нервного сплетения применяют также воздействия высоких и низких температур. Эффективность всех этих вмешательств может достигать 80 % (Gardner A., 1980; Singh S., 1990;  Lillemoc K., 1993).

В последние годы разработаны и внедрены малоинвазивные вмешательства, такие как чрескожная химическая блокада чревного сплетения, интраоперационная химическая спланхникэктомия, невролиз чревного сплетения под контролем эндоскопического ультразвукового исследования, торакоскопическая спланхникосимпатэктомия (Wiersema M., 1996; Wong G., Sarr M., 2001;  Melki J. et al., 1993). Последняя из них приобрела наибольшее распространение.

Химиолучевое лечение рака поджелудочной железы

До настоящего времени лечение рака поджелудочной железы представляет колоссальную проблему. Хирургическое лечение этой опухоли характеризуется низкой резектабельностью и малоудовлетворительными отдаленными результатами. По данным литературы, у 50 % больных возникает рецидив опухоли, а у 90 - 95 %  пациентов развиваются отдаленные метастазы в течение первого года после операции. В связи с этим, обоснованным считается комбинированное и комплексное  лечение больных раком поджелудочной железы, когда, используя неадъювантный и адъювантный подход, применяется противоопухолевое лекарственное лечение и лучевая терапия.

Говоря о химиотерапии у больных раком поджелудочной железы, следует отметить, что  в настоящее время не существует единого стандарта лечения. (Lionetto K. et al., 1995).

Из препаратов 80-х годов до сих активно используются: фторурацил, митомицин, доксорубицин, эпирубицин.

Наиболее широко используемым препаратом является фторурацил, а наиболее частое применение находит системная химиотерапия (внутривенное введение фторурацила). В арсенал онкологов вошли и современные противоопухолевые агенты: гемцитабин (гемзар), кселода, кампто, паклитаксел, доцетаксел, томудекс и другие препараты. При монотерапии наиболее активно применяется фторурацил и его аналоги. С 80-х годов прошлого столетия большинство комбинаций препаратов для лечения рака поджелудочной железы строилось с учетом использования фторурацила.

Наиболее известно сочетание FAM (фторурацил; доксорубицин, митомицин). До настоящего времени широко применяется комбинация FLEP (фторурацил+лейковарин+этопозид+цисплатин). В общем ряду химиотерапевтических схем выделяется комбинация PEF-G, которая подразумевает использование цисплатина и эпирубицина, затем фторурацила и гемзара.

Повторные курсы химиотерапии при удовлетворительной переносимости лечения и отсутствии прогрессирования процесса проводят с 4 - 6 недельным интервалом. Объективным положительным результатом лечения считается уменьшение опухоли с одновременным улучшением общего состояния. Только объективно доказанная регрессия опухоли может рассматриваться как очевидная ремиссия. Однако при раке поджелудочной железы существует мало объективных критериев и редко удается точно определить размеры опухоли и ее изменения. Непосредственное объективное улучшение состояния больного, продолжительность этого улучшения указывают на чувствительность опухоли к химиопрепарату и служит своего рода прогностическим признаком в отношении продолжительности жизни больного и свидетельствует о целесообразности проведения повторных курсов химиотерапии.

Общетоксическое действие противоопухолевых препаратов ограничивает применение их в необходимых дозах и заставляет клиницистов балансировать между токсической и терапевтической дозой, чтобы получить максимальный лечебный эффект. Противопоказаниями к химиотерапии при раке поджелудочной железы являются обширная диссеминация, кахексия, анасарка, выраженная опухолевая и гнойная интоксикация, выраженное нарушение  функции печени, почек, сердечно-легочная недостаточность, отсутствие эффективного уменьшения механической желтухи после симптоматических операций, низкие исходные показатели лейкоцитов и тромбоцитов.

Кроме системной химиотерапии для достижения повышенной концентрации препарата в сосудистом бассейне поджелудочной железы и в очаге поражения предложен метод регионарного внутриартериального введения, достигаемый при катетеризации правой желудочно-сальниковой артерии, являющейся ветвью желудочно-двенадцатиперстной артерии.

Несмотря на достаточно продолжительное использование адъювантной  химиотерапии для рака поджелудочной железы, в большинстве работ по улучшению ее  результативности указывается на ее недостаточную эффективность.

Одним из направлений улучшения результатов лечения рака поджелудочной железы считается применение неоадъювантной  химиотерапии. Ее обоснованность видится в том, что лишь небольшой процент больных раком поджелудочной железы обращается в клинику в ранней стадии болезни. Значительно чаще на момент первичной диагностики  опухоль распространяется  на окружающие железу ткани, парапакреатическую клетчатку и сосуды. Другим обоснованием предоперационного медикаментозного лечения является возможность предотвращения имплантационного метастазирования во время хирургического вмешательства.

В настоящее время доказано, что рак  поджелудочной железы малочувствителен к средним дозам (30 - 40 Гр) лучевой терапии, улучшение результатов лечения отмечено при увеличении суммарной очаговой дозы до 60 - 80 Гр при использовании тормозного излучения бетатрона. Наряду с использованием излучения ускорителей электронов проводится дистанционная гамма-терапия через решетчатую диафрагму. Оптимальными суммарными очаговыми дозами оказались (в зависимости от гистологического строения опухоли) дозы 55 - 75 Гр. Это обусловлено тем, что поджелудочная железа, располагаясь глубоко в верхней части живота, тесно связана со многими структурами, относительно легко реагирующими на облучение и ограничивающими применение лучевой терапии из-за рано наступающей общей лучевой реакции.

Использование пучков лучей электронов и протонов делает возможным облучение достаточно высокими дозами поражений в области ПЖ. Эти источники в большей степени "щадят" прилегающие структуры, реагирующие на облучение.

Более перспективным видом облучения является поток быстрых нейтронов, обладающих большей биологической активностью, чем обычная радиотерапия. Преимущество нейтронов заключается в том, что они одинаково воздействуют на оксигенированные и гипоксичные клетки опухоли.

Из других методов лучевой терапии используется расщепленный курс (split-course), позволяющий подводить к опухоли высокие дозы (100 - 150 Гр). Некоторые авторы рекомендуют проводить предоперационное облучение в дозе 40 - 50 Гр и дополнять радикальные операции послеоперационным облучением в такой же дозировке. Имеется немного указаний на эффективность  комбинированного химиолучевого лечения рака поджелудочной железы.

Считается, что наиболее щадящей и достаточно эффективной является доза 40 - 45 Гр + 5-фторурацил. Ретроспективный анализ роли адъювантной химиотерапии рака ПЖ достоверно доказал снижение частоты местных рецидивов после лучевого лечения с последующим введением фторурацила. 

ГОРМОНАЛЬНО-АКТИВНЫЕ ОПУХОЛИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Классификация гормонально-активных опухолей поджелудочной железы по А.Б.Андрусенко (1998):

А. Клинические классы:

I. Ортоэндокринные функционирующие опухоли поджелудочной железы:

- глюкагонома;

- инсулинома (инсулома);

- соматостатинома;

- ППома (ПП - панкреатический полипептид).

II. Параэндокринные опухоли:

- гастринома;

- ВИПома (ВИП - вазоактивный интестинальный пептид)-

- кортикотропинома;

- паратиренома;

- опухоли поджелудочной железы с карциноидным синдромом

Б. По тяжести течения:

I. Легкое (первая степень).

II Средней тяжести (вторая степень).

 III. Тяжелое (третья степень).

В. По активности процесса:

I. Активный (впервые выявленная опухоль, рецидив).

II. Неактивный (ремиссия, выздоровление).

Г. По наличию осложнений:

I. Острые.

П. Хронические.

Д. По прогнозу

 I. Благоприятный.

П. Неблагоприятный.

1. Инсулиномы

Инсулинома развивается из инсулинсекретирующих В-клеток и в подавляющем большинстве наблюдений (85-90%) обнаруживается в поджелудочной железе. Она является наиболее частой причиной гипогликемической болезни, обусловленной органическим гиперинсулинизмом, и относится к ортоэндокринным функционирующим опухолям, т.е. секретирует гормон, вырабатываемый островковыми клетками в физиологических условиях. В отдельных наблюдениях инсулинома локализуется в желудке, двенадцатиперстной кишке, подвздошной и поперечной ободочной кишке, малом сальнике, желчном пузыре и в воротах селезенки. Исключительно редко (1-5% случаев) ее обнаруживают в легких, щитовидной железе или надпочечниках.

Инсулинома в поджелудочной железе - обычно доброкачественная аденома, солидная, чаще одиночная, но иногда (15%) множественная. Около 10% опухолей злокачественные, склонные к метастазированию в печень или регионарные лимфатические узлы. Нередко инсулинома является компонентом множественной эндокринной неоплазии (МЭН типа 1), включающей кроме опухолей из островковых клеток гиперпаратиреоз, опухоли аденогипофиза, опухоли надпочечника, аденомы или злокачественные опухоли щитовидной железы, редко - рак легкого, липомы и полипы желудка, опухоли яичек и шванномы. Диаметр опухоли колеблется от 0,2 до 15,0 см, но в 75% случаев он не превышает 1,5 см. Четкой зависимости между размером опухоли и выраженностью клинического синдрома не обнаружено. На разрезе опухоль, как правило, хорошо отграничена от окружающих тканей, консистенция ее может быть плотной или мягкой, а цвет варьирует от серо-белого до темно-красного. Опухоли красного цвета, расположенные вне поджелудочной железы, иногда принимают за добавочную селезенку.

Клиника

Клинические проявления органического гиперинсулинизма могут быть обусловлены не только гормонально-активной инсулино-мой, но также гиперплазией р-клеток островков Лангерганса (встречается в -5% наблюдений) и незидиобластозом - гиперплазией недифференцированных (эмбриональных) островковых клеток, обладающих полигормональной секрецией. Диффузно или локально гиперплазированные клетки при незидиобластозе, чаще встречающемся в детском возрасте, кроме инсулина могут секретировать глюкагон, гастрин, панкреатический полипептид.

Поджелудочная железа условно здорового человека секретирует 40—50 ЕД инсулина в сутки, не только регулирующего уровень глюкозы в крови (транспортировка через клеточные мембраны), но также влияющего на белковый и жировой обмен, на транспорт калия и аминокислот. По принципу обратной связи повышение концентрации глюкозы в крови стимулирует секрецию инсулина. Инсулин начинает выделяться при концентрации глюкозы натощак 4,0-5,0 ммоль/л, а наибольший его выброс наблюдается при уровне глюкозы 15,0-25,0 ммоль/л. У больных с инсулиномой повышенная секреция инсулина обусловлена избыточным его синтезом автономно функционирующей опухолью, не прекращающей секрецию и при низком уровне глюкозы в крови. При этом продуцируется и большое количество проинсулина, в то время как секреция С-пептида очень мала.

Гиперинсулинемия приводит к повышенной утилизации гликогена в печени и мышцах. В кровь же поступает недостаточное количество глюкозы, в результате чего в первую очередь страдают клетки головного мозга вплоть до их гибели. В результате индуцированной эндогенным инсулином гипогликемии, недостаточного снабжения мозга глюкозой и кислородом происходит возбуждение симпатической нервной системы и увеличение содержания в крови катехоламинов. Клинически это проявляется частыми обмороками, слабостью, чувством тревоги, возбудимостью, тремором конечностей, тахикардией. Нейрогипогликемическая симптоматика включает также двоение в глазах, расстройство сознания, дезориентацию в пространстве и времени, нарушение речи, эпилептиформные приступы, неадекватное поведение, нарушение памяти, снижение остроты зрения, парестезии, развитие судорог и комы в тяжелых случаях. У 60-70% пациентов отмечается повышение массы тела вплоть до выраженного ожирения, что вызвано постоянным чувством голода и необходимостью частого приема пищи.

Запоздалая диагностика органического гиперинсулинизма обусловлена не столько часто «смазанной» клинической картиной, особенно при мультигормональной опухоли, сколько недостаточной осведомленностью широкого круга клиницистов о проявлениях болезни и в связи с этим симптоматическим подходом к лечению. Поэтому значительная, если не большая, часть больных гипогликемической болезнью прежде чем оказаться на приеме у эндокринолога, длительно лечится у невропатолога или психиатра.

Диагностика

Диагностика органического гиперинсулинизма основывается на триаде характерных проявлений, описанных в 1944 г. Уипплом:

— развитие приступов спонтанной гипогликемии вплоть до потери сознания, натощак или после физической нагрузки;

— снижение во время приступов содержания глюкозы в крови ниже 2,2 ммоль/л;

— исчезновение приступа после внутривенного введения раствора глюкозы или перорального приема сахара.

В этой связи в качестве основного диагностического критерия, используемого с целью клинической верификации органического гиперинсулинизма, применяется проба с голоданием (ПсГ). В условиях этой пробы (разрешают пить только воду или чай без сахара) у большинства больных гипогликемия развивается в течение первых суток от начала голодания. Однако в некоторых наблюдениях приступ гипогликемии возникает в более поздние сроки, в связи с чем стандартом продолжительности проведения ПсГ признается 72 ч (при условии, если гипогликемия не разовьется раньше). В период проведения пробы наряду с регистрацией клинических проявлений необходимо периодическое определение глюкозы крови (гликемический профиль), иммунореактивного инсулина (ИРИ) и С-пептида. Развитие гипогликемической комы со снижением уровня глюкозы свидетельствует об органическом характере гиперинсулинизма. При наличии инсулиномы (или других перечисленных выше органических изменений поджелудочной железы), как правило, регистрируется:

— снижение уровня глюкозы в крови ниже 2,2 ммоль/л;

— высокое содержание инсулина в плазме;

— повышение уровня проинсулина и С-пептида в крови;

— повышение инсулин/глюкозного индекса более 1,0;

— положительная проба с толбутамидом (толбутамид стимулирует синтез и высвобождение инсулина из островковых клеток, что приводит к повышению уровня инсулина и снижению уровня глюкозы). При проведении пробы внутривенно вводят 1 г толбутамида, затем определяют содержание глюкозы в крови натощак каждые 30 минут в течение 2 ч. У здоровых людей содержание глюкозы в крови после внутривенного введения препарата снижается на 30—50%, а через 30—60 мин возвращается к исходному уровню. При инсулиноме уровень гликемии за первый час снижается более чем на 50% и появляются клинические признаки гипогликемии, а уровень ИРИ повышается более чем в полтора раза;

—  положительная проба с лейцином (внутривенное введение 150 мг лейцина на 1 кг массы у здорового человека не влияет на содержание глюкозы и ИРИ. У половины же пациентов с органическим гиперинсулинизмом обнаруживается резкое повышение уровня инсулина и снижение содержания глюкозы).

После клинико-лабораторной верификации органического гиперинсулинизма проводится дифференциальная диагностика его вариантов, для чего используются:

— РКТ — позволяет выявить инсулиному не более чем у 50% больных, а при диаметре опухоли менее 1,0 см — у 25%;

— МРТ, спиральная РКТ и эндоскопическое УЗИ поджелудочной железы -выявляют опухоль у 80-90% больных;

— суперселективная ангиография поджелудочной железы (исследование ветвей чревного ствола и верхней брыжеечной артерии) в сочетании с забором проб крови из ветвей воротной вены до и после стимуляции кальцием для определения в ней ИРИ - помогают уточнить локализацию инсулиномы и дифференцировать ее с гиперплазией b-клеток ~ у 100% больных.

На ангиограммах инсулинома определяется как образование с наличием мелких патологических сосудов и несколько более интенсивным накоплением контрастного вещества по сравнению с окружающей паренхимой поджелудочной железы. Процедура забора проб крови для определения ИРИ и С-пептида выполняется одновременно с проведением селективной артериографии поджелудочной железы. После выполнения каждой селективной ангиограммы в соответствующую артерию вводят 10% раствор глюконата кальция, разведенного в 5 мл 0,9% раствора хлорида натрия, из расчета 0,025 мг кальция на 1 кг массы тела больного. Пробы крови для определения иммунореактивного инсулина в объеме 5 мл берут из правой печеночной вены через предварительно установленный катетер через 30, 60 и 120 с после введения кальция. Максимальный подъем уровня иммунореактивного инсулина после введения кальция в сосуд, питающий опухоль, происходит обычно на 30-й или 60-й с.

Лечение

Радикальное лечение органического гиперинсулинизма - и, в первую очередь, инсулиномы — хирургическое. В качестве хирургического доступа отдают предпочтение срединной или поперечной лапаротомии. После вскрытия брюшной полости осуществляют тщательную ревизию всех ее отделов для исключения метастазов опухоли, прежде всего в печень и забрюшинные лимфатические узлы. Для осмотра поджелудочной железы широко рассекают желудочно-ободочную связку, мобилизуют двенадцатиперстную кишку вместе с головкой железы по Кохеру. При подозрении на инсулиному в проксимальной части железы ее мобилизуют до тех пор, пока не будет хорошо видна задняя поверхность головки органа. После этого производят детальную бимануальную пальпацию органа. Поиск инсулиномы облегчает применение интраоперационного УЗИ. Если в головке опухоль не обнаружена или ее локализация предполагается в дистальной части поджелудочной железы, рассекают брюшину по верхнему и нижнему краям органа для выделения тела и хвоста из забрюшинного пространства. После мобилизации осуществляют те же манипуляции (пальпация, УЗИ), что и при обследовании головки.

Операцией выбора при инсулиноме является энуклеация опухоли. Дистальная резекция поджелудочной железы показана, по мнению А.В.Егорова с соавт. (2001), в следующих ситуациях:

- расположение опухоли в глубине ткани железы, когда энуклеация может привести к значительной ее травматизации;

- прохождение селезеночных сосудов и главного панкреатического протока в непосредственной близости от новообразования;

— гиперплазия эндокринных клеток и микроаденоматоз.

Если лимфатические узлы, прилегающие к опухоли, уплотнены и увеличены, а сама опухоль визуально и пальпаторно напоминает злокачественную (плотная с инфильтративным ростом), в зависимости от ее локализации выполняют панкреатодуоденальную (ПДР) или дистальную резекцию поджелудочной железы. В отдельных наблюдениях решается вопрос о тотальной панкреатэктомии с лимфодиссекцией.

ПДР предполагает резекцию головки поджелудочной железы, двенадцатиперстной кишки, нижней трети желудка, дистального отдела общего желчного протока и окружающей клетчатки с лимфатическими узлами.

При локализации опухоли в теле или хвосте поджелудочной железы целесообразна дистальная резекция органа с соблюдением правил абластики, с удалением большого сальника и регионарного лимфатического аппарата. Для этого вскрывают сальниковую сумку, мобилизуют большой сальник, дистальный отдел поджелудочной железы с окружающей ее клетчаткой и лимфатическими узлами и селезенку. После мобилизации удаляемого комплекса, отступя 4-5 см от опухоли, пересекают поперечно тело поджелудочной железы, изолированно перевязывают селезеночные сосуды. Главный панкреатический проток культи поджелудочной железы герметизируют кисетным швом, а кровоточащие сосуды на срезе железы обшивают тончайшими нитями.

При подтверждении доброкачественности опухоли во время интраоперационного морфологического исследования выполняют органосохраняющую операцию — умеренную по объему дистальную резекцию корпорокаудального отдела поджелудочной железы с сохранением селезенки. Для этого осторожно отделяют селезеночные сосуды от задневерхней поверхности железы. После отделения от магистральных сосудов железу резецируют и обрабатывают обычным описанным выше способом.

При проведении операции без убедительных дооперационных указаний (по данным визуализирующих исследований) о локализации опухоли поджелудочной железы и отсутствии при ревизии визуальных и пальпаторных данных о ее наличии необходимо выполнить интраоперационное УЗИ. Отрицательные результаты последнего обосновывают выполнение срочного морфологического исследования биоптата ткани поджелудочной железы. Если выявляется b-клеточная гиперплазия или аденоматоз, показана резекция тела и хвоста поджелудочной железы с оставлением головки и крючковидного отростка. При остающемся после операции клинико-лабораторном синдроме гипогликемии и отсутствии данных, подтверждающих внепанкреатическую опухоль, решается вопрос о тотальной панкреатэктомии.

Если обнаруженная опухоль поджелудочной железы нерезектабельна, показано медикаментозное лечение сандостатином или диа-зоксидом, которые подавляют секрецию инсулина и снижают тяжесть гипогликемии. Определенным эффектом в этом плане обладают также глюкокортикоиды, уменьшающие выраженность гипогликемии за счет контринсулярного эффекта.

2. Гастринома

Гастринома — гастринсекретирующая опухоль поджелудочной железы — по частоте возникновения занимает второе место после инсулиномы. Эта параэндокринная опухоль обусловливает развитие синдрома, получившего название «синдром Золлингера-Эллисона» по имени авторов, описавших его в 1955 г. Синдром проявляется множественными рецидивирующими пептическими язвами желудка и двенадцатиперстной кишки, секреторной диареей и стеатореей. Клиническая картина обусловлена гиперсекрецией гастрина опухолевыми клетками, поэтому опухоль названа гастриномой. При ультраструктурных исследованиях обнаружено, что в большинстве случаев клетки этой опухоли содержат гранулы, характерные для антральных G-клеток, секретирующих гастрин. В отдельных наблюдениях наряду с ними выявляются также секреторные гранулы, характерные для других гастроинтестинальных эндокринных клеток.

Выделяют две формы синдрома Золлингера—Эллисона - спорадическую и наследственную. Спорадическая форма не является наследственным заболеванием и редко сочетается с другими эндокринопатиями, а наследственная — связана с генетическими нарушениями и часто является компонентом синдрома Вермера в рамках МЭН-1.

В патогенезе синдрома Золлингера-Эллисона главную роль играет эктопическая гипергастринемия. В норме гастрин вырабатывается G-клетками антрального отдела желудка, стимулируя через гастриновые рецепторы обкладочных клеток повышение продукции хлористо-водородной кислоты с одновременной пролиферацией этих клеток. Физиологическое действие гастрина обусловливает:

— стимуляцию секреции соляной кислоты и пепсина в желудке;

- стимуляцию синтеза ДНК, РНК и белка в эндокринной части поджелудочной железы, в слизистой желудка и кишечника;

— усиление кровоснабжения и перистальтики желудка;

- контроль тонуса сфинктера пищевода.

Концентрация гастрина в крови зависит от рН в просвете желудка - если снижается ниже 3,5, поступление гастрина в кровь резко замедляется. При синдроме Золлингера-Эллисона этот механизм нарушен и уровень гастрина в крови при падении рН в желудке не снижается. Гипергастринемия связана также с увеличением числа и гиперплазией обкладочных и энтерохромаффинных клеток. Гастриномы островковых клеток обычно многоочаговые, в 25% случаев - доброкачественные. Опухоль чаще округлой формы, четко отграничена от окружающей нормальной ткани органа, и лишь гастриномы больших размеров теряют правильную форму, спаяны с окружающими тканями. Доброкачественные опухоли чаще размером 1,0-4,0 см, а злокачественные достигают 10,0-15,0 см и более. Цвет опухолей может быть бело-серым, бело-желтым, серо-красным, вишневым и багровым. Почти у 50% больных гастриномы множественные, и среди этих пациентов при обследовании в 30-45% случаев диагностируют МЭН-1. Микроскопически выделяют опухоли железистого, трабекулярного и альвеолярного строения. У 60% больных гастриномы локализуются в поджелудочной железе, чаще в ее головке. Реже они располагаются вне поджелудочной железы: в подслизистом слое двенадцатиперстной кишки, в щитовидной железе, печени, почках, селезенке, яичниках, надпочечниках, лимфатических узлах.

Клиника

Клинические проявления гастриномы обусловлены выраженной гиперсекрецией хлористо-водородной кислоты, значительным повышением дебита желудочной и панкреатической секреции, а в поздних стадиях заболевания — метастатическим поражением отдаленных органов. У 60—75% больных к моменту выявления опухоли уже определяются метастазы в печень, легкие, кости.

Отмечаются боли в животе за счет формирования язв слизистых оболочек абдоминального отдела пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки, проксимальных отделов тощей кишки. Иногда язвы бывают множественными. Боли локализуются в эпигастрии, иррадиируют в спину, носят опоясывающий характер при пенетрации язвы в поджелудочную железу. За счет выраженной гиперпродукции желудочного сока рвота большим объемом желудочного содержимого на высоте болей. Жжение за грудиной обусловлено рефлюкс-эзофагитом, дисфагией при рубцевании язв пищевода.

Постоянная или интермиттирующая, предшествующая болям диарея, которая приводит к быстрому истощению больного, тяжелым нарушениям водно-электролитного равновесия и кислотно-основного состояния (гиповолемии, гипокалиемии, гипонатриемии, метаболическому ацидозу или алкалозу). Возникновение диареи связано с попаданием в просвет кишечника большого объема желудочного сока с высокой концентрацией хлористо-водородной кислоты, усилением моторики желудка и тонкой кишки, стеатореей за счет выраженной ацидификации двенадцатиперстной кишки и верхних отделов тощей и инактивации панкреатической липазы и преципитации желчных кислот.

Кровотечения из язв желудка, двенадцатиперстной и тощей кишки нередко сочетаются с развитием анемии и геморрагического шока. Перфорация язв — с развитием перитонита и стенозированием абдоминального отдела пищевода, пилорического отдела желудка, двенадцатиперстной и тощей кишки.

Торпидное течение заболевания, устойчивость к проводимому стандартному противоязвенному лечению. Быстрый рецидив язвы после любого вида оперативного лечения (резекции желудка, ваготомии).

При злокачественных гастриномах в далеко зашедших стадиях с отдаленными метастазами характерны общая слабость, утомляемость, снижение аппетита, прогрессирующее похудение, механическая желтуха, асцит и т.д.

Методы диагностики

Тщательный анализ анамнеза, жалоб и объективных симптомов, характерных для синдрома Золлингер-Эллисона. Рецидивирование язв после интенсивной антацидной терапии и оперативного лечения. Исследование базального уровня гастрина в сыворотке крови. При синдроме Золлингера—Эллисона он обычно превышает 400—500 пг/мл (при норме 150-200 пг/мл). При сомнительном уровне повышения целесообразно проведение стимуляционной пробы с секретином или с кальцием.

Проба с секретином: определение базального уровня гастрина —> внутривенно болюсно вводится секретин из расчета 2 БД на 1 кг массы тела —> через 2, 5, 10, 20 и 40 мин проводится забор проб крови на гастрин. При наличии гастриномы стимуляция секретином приводит к повышению уровня гастрина на 100 пг/мл и более.

Тест с острой гиперкальциемией: определение базального уровня гастрина и исследование кислотопродуцирующей функции желудка -> внутривенное капельное введение 10% раствора глюконата кальция (5 мл на 1 кг массы тела) на изотоническом растворе хлорида натрия в течение 3 ч —> исследование кислотопродукции и гастринемии. При наличии гастриномы стимуляция кальцием приводит к повышению уровня гастрина (более чем на 300 пг/мл) и дебита хлористо-водородной кислоты (не менее чем трехкратное повышение). У пациентов с язвенной болезнью (не обусловленной гастриномой) и у здоровых лиц такого повышения не наблюдается.

УЗИ позволяет выявить опухоль диаметром менее 1 см лишь у отдельных больных, при диаметре 1,0-3,0 см - в 15% случаев, а опухоли более 3,0 см определяются у большинства пациентов. Под контролем сонографии можно выполнить прицельную пункцию с последующим цитологическим исследованием для верификации морфологического диагноза и определения степени распространенности опухолевого процесса.

РКТ и МРТ имеют более высокую чувствительность, достигая 30-50%, а внутривенное введение рентгеноконтрастных веществ повышает чувствительность до 60% и более. Наиболее хорошо выявляются гастриномы диаметром более 1,5—2,0 см.

Эндоскопическое проведение УЗИ позволяет повысить выявляемость гастрином в поджелудочной железе до 75-90%, а в двенадцатиперстной кишке - до 50—70%. При использовании этого метода исследования датчик прибора располагают в желудке или двенадцатиперстной кишке, непосредственно над зоной проекции головки, тела или хвоста поджелудочной железы. Данный способ также позволяет детально исследовать стенку двенадцатиперстной кишки, где может локализоваться гастринома.

Радиоизотопная сцинтиграфия соматостатиновых рецепторов гастриномы и ее метастазов относится к наиболее информативным, но и наиболее дорогостоящим методам исследования. По некоторым данным, использование для сцинтиграфии синтетического аналога соматостатина, меченного радиоактивным индием, позволяет выявить гастриному и ее метастазы (поджелудочная железа, печень, кости) в 100%.

При невозможности диагностики неинвазивными методами применяют селективную ангиографию (целиако- и верхнюю мезентерикографию) с забором проб крови (до и после стимуляции кальцием или секретином) для исследования гастрина. На ангиограммах гастринома характеризуется зоной гиперваскуляризации с относительно длительной задержкой контрастного вещества в паренхиматозной фазе. В крови, взятой из правой печеночной вены, отмечается повышение концентрации гастрина после стимуляции. По данным Н.М.Кузина и А.В.Егорова (2001), чувствительность методики при использовании стимуляции секретином достигает 90%.

Лечение

Лечение больных с синдромом Золлингера—Эллисона предусматривает две цели:

1)  подавление кислотопродуцирующей функции желудка для предупреждения рецидива язв, их перфорации и кровотечения;

2) удаление самой опухоли, которая у большинства больных бывает злокачественной.

Лечение спорадических гастрином, как правило, хирургическое. Под эндотрахеальным наркозом производят верхнюю срединную или поперечную лапаротомию. Для тщательной ревизии поджелудочной железы пересекают желудочно-ободочную связку, рассекают брюшину по верхнему и нижнему краям органа. Мобилизуют головку поджелудочной железы и двенадцатиперстную кишку по Кохеру, осуществляют бимануальную пальпацию, которая позволяет обнаружить опухоль у подавляющего числа больных. Для обнаружения гастриномы в стенке двенадцатиперстной кишки применяют интраоперационную эндоскопию с трансиллюминацией и дуоденотомию в нисходящей части двенадцатиперстной кишки. Исследуют парапанкреатические лимфатические узлы, так как даже небольшие дуоденальные гастриномы дают метастазы. Пальпаторно и с помощью интраоперационного УЗИ обследуют печень для исключения метастазов. Если первичную опухоль в типичном месте обнаружить не удалось, то обследуют места редкой локализации: стенки желудка, тощей кишки, малый сальник, яичники, брыжейку тонкой кишки, селезенку. Опухоли тела и хвоста поджелудочной железы удаляют, используя дистальную резекцию органа, так как клиническое течение их агрессивно и велика вероятность злокачественного роста. В исключительных случаях, при небольшой и с четкими контурами гастриноме, допустима ее энуклеация. При локализации опухоли в головке поджелудочной железы, если позволяют технические условия, выполняют энуклеацию, а при размерах более 3 см и при отсутствии отдаленных метастазов показана панкреатодуоденальная резекция. Гастриному дуоденальной локализации энуклеируют после дуоденотомии или резецируют участок стенки кишки с опухолью. Одновременно удаляют парапанкреатические лимфатические узлы и, если при срочном морфологическом исследовании обнаруживают их метастатическое поражение, выполняют лимфодиссекцию (из ворот печени, по ходу печеночной артерии, аорты, чревного ствола). Во время операции уровень гастринемии контролируют экспресс-методом на фоне внутривенного введения секретина, для оценки адекватности выполненной операции. После операции необходим диспансерный учет больных с проведением динамического контроля уровня гастрина в крови.

Лечение больных с синдромом Золлингера-Эллисона, сочетанного с множественной эндокринной неоплазией первого типа, нередко носит преимущественно консервативный характер, что обусловлено невозможностью обнаружить гастринсекретирующую опухоль. В такой ситуации больным показан пожизненный прием антисекреторных препаратов — циметидина, ранитидина, фамотидина и блокатора «протонной помпы» — омепразола. Критерием эффективности перечисленных средств считают снижение базальной продукции хлористо-водородной кислоты ниже 10 ммоль/г до приема следующей дозы препарата. У больных с тяжелым рефлюкс-эзофагитом, а также с ранее выполненной резекцией желудка добиваются снижения уровня продукции хлористо-водородной кислоты до 1—5 ммоль/ч. Однако в связи с улучшением информативности методов топической диагностики гастрином и методов контроля адекватности их удаления стало возможным и хирургическое лечение — энуклеация опухоли или дистальная резекция железы, а при локализации в стенке двенадцатиперстной кишки — иссечение. При подозрении на злокачественный характер опухоли показана лимфодиссекция, а при выявлении локальных метастазов в печень - различные объемы ее резекции. В таких наблюдениях целесообразны также химиотерапия (стрепто-зотоцин, хлорозотоцин или их комбинация с 5-фторурацилом и доксорубицином), лечение длительно действующими аналогами соматостатина, интерфероном, химиоэмболизация доксорубицином на йодсодержащем масляном растворе, циторедуктивная хирургия (поэтапное удаление опухолевых узлов).

Если гастринома не обнаружена, а эффективность консервативного лечения недостаточна или отмечается непереносимость медикаментозных средств, подавляющих кислотопродуцирующую функцию желудка, прибегают к гастрэктомии.

 Редкие гормонально-активные опухоли

К редким гормонально-активным опухолям поджелудочной железы относятся ВИПома, глюкагонома, соматостатинома и ППома.

1. ВИПома

ВИПома - редкая параэндокринная островковая опухоль поджелудочной железы, продуцирующая вазоактивный интестинальный пептид (ВИП). Эти опухоли развиваются из стволовых мультипотентных клеток, содержащих мелкие секреторные гранулы. Такие гранулы свойственны только клеткам слизистой кишечника, вырабатывающих ВИП. Характерной локализацией ВИПом в большинстве наблюдений являются дистальные отделы поджелудочной железы. Источником внекишечной и внепанкреатической ВИП-секреции могут быть также нейрогенные опухоли (нейробластома) и плоскоклеточный рак легкого.

Панкреатическая ВИПома — чаще солитарная, с четкими границами опухоль, но в 10—20% может быть множественной. ВИПомы относятся к апудомам, рассматриваются в рамках МЭН-1. В 50—80% они злокачественные, с преимущественным метастазированием в печень, лимфатические узлы, легкие, кости и кожу. Панкреатические ВИПомы обычно имеют солидную или железистую структуру. Достоверная морфологическая верификация ВИП-секретирующих опухолей возможна только при использовании иммуногистохимических методик. Характерна реакция с антителами ВИП. Клетки опухоли продуцируют также панкреатический полипептид (ПП), инсулин, соматостатин, нейротензин, глюкагон, кальцитонин и другие гормоны и пептиды.

Клиническая картина

ВИП-секретирующие опухоли обусловливают синдром Вернера—Моррисона, названный по имени авторов, описавших в 1958 г. двух больных с характерной клинической симптоматикой, которую они связали с обнаруженной при аутопсии опухолью поджелудочной железы. Клиническая картина этого синдрома проявляется тяжелой водной диареей, гиперемией лица и судорогами. При обследовании у больных ВИПомой выявляются гипокалиемия, гипохлоргидрия и алкалоз, дилатация желчного пузыря, часто сочетаемые с гиперкальциемией и нарушением углеводного обмена.

Избыточная секреция вазоактивного гормона опухолью оказывает сосудорасширяющее действие преимущественно на чревные, коронарные и питающие центральную нервную систему сосуды. В результате ВИП-воздействия нарастает выделение жидкости и электролитов тонкой кишкой, развивается атония желчного пузыря и желудка, снижается артериальное давление. В результате развиваются тяжелая водная диарея, которую называют «панкреатической холерой», гипокалиемия, гипомагниемия, метаболический ацидоз и обезвоживание (Кузин Н.М., Егоров А.В., 2001). Из других клинических проявлений следует отметить развитие гипергликемии (50%), гиперкаль-циемии (30%), иногда гиперемии кожи верхних отделов тела, пятнистой эритемной сыпи, приступов судорог.

2. Глюкагонома

Глюкагонома — глюкагонсекретирующая опухоль, развивающаяся из b-клеток островков поджелудочной железы. Опухоль чаще бывает крупной, солидной, одиночной и располагается в теле или хвосте, редко в головке поджелудочной железы. Как казуистику описывают локализацию глюкагономы в двенадцатиперстной кишке, легком и почках. В редких случаях она бывает множественной и, как правило, является проявлением множественной эндокринной неоплазии первого типа — синдрома Вермера. Более половины глюкагоном к моменту выявления имеют признаки злокачественного роста, метастазируют в печень, регионарные лимфатические узлы, позвоночник. Кроме экскреции глюкагона клетки опухоли продуцируют гастрин, ПП, соматостатин, ВИЛ, инсулин. Описаны и смешанные опухоли, например, глюкагон-ВИП-секретирующая опухоль со смешанным синдромом глюкагон-ВИПомы.

Глюкагон секретируется a-клетками поджелудочной железы, желудка и двенадцатиперстной кишки, но возможна и его эктопическая секреция в бронхах, почках. В физиологических условиях уровень глюкагонемии варьирует от 30 до 400 пмоль/л, возрастая при глюкагономе в 6-40 раз. Физиологические эффекты глюкагона обусловливают:

— активацию гликогенолиза и глюконеогенеза с высвобождением глюкозы печенью;

— активацию липолиза с высвобождением триглицеридов;

— стимуляцию секреции адреналина, кальцитонина и СТГ;

— торможение перистальтики желудочно-кишечного тракта;

— торможение секреции кислоты и пепсина в желудке;

— торможение секреции поджелудочной железы;

— инотропное действие на миокард.

Гиперглюкагонемия обусловливает:

• нарушение метаболизма белков в тканях;

• снижение содержания аминокислот и цинка в крови и тканях, особенно в коже и слизистых, что является одной из причин их поражения.

Среди заболевших 85% женщин.

Клиника

Клинически глюкагонома обусловливает развитие синдрома Маллисона, для которого характерны сахарный диабет, гемолитическая мигрирующая эритема, нормохромная анемия, снижение массы тела, депрессия, тромбоз глубоких вен, депрессивный синдром, стоматит, истончение волос, дистрофия ногтей, вагинит, ускорение СОЭ. Ведущими являются кожные проявления. На коже появляется сыпь в виде папул с запавшим центром и четко ограниченным краем. Папулы частично превращаются в везикулы, затем они подвергаются эрозии, образуют корку или чешуйки. На месте эрозий сохраняется стойкая гиперпигментация. Некролитическая мигрирующая эритема чаще всего локализуется на лице, нижней части живота и в местах, подвергающихся трению: в паховой области, на бедрах, промежности, перианальной области. Этот процесс имеет волнообразное течение и длится в среднем 7—14 дней. Иногда возможно присоединение вторичной инфекции. Сахарный диабет обусловлен контринсулярным действием глюкагона, при этом редко возникают кетонемия и диабетический кетоацидоз, для него не характерна микроангиопатия. У большинства больных диабет легко корригируется диетой, но у 25% — необходима инсулинотерапия. В 15—20% случаев отмечается периодическая, разной степени выраженности диарея, реже - стеаторея. Диарея связана с действием глюкагона на слизистую оболочку кишечника, снижением всасывания и повышением секреции воды и электролитов.

3. Соматостатинома

Соматостатинома — редкая опухоль поджелудочной железы, которая кроме избыточного количества соматостатина секретирует также другие пептидные гормоны. При электронной микроскопии клетки опухоли похожи на островковые D-клетки. Кроме поджелудочной железы D-клетки обнаруживаются в гипоталамусе, антральной части желудка, двенадцатиперстной и тонкой кишке. Физиологическое действие соматостатина обусловливает:

— подавление секреции инсулина, глюкагона и гастрина;

— ингибирование секреции гастроинтестинальных гормонов и соматотропина в аденогипофизе;

— снижение секреции ферментов и бикарбоната поджелудочной железой;

— замедление опорожнения желудка и ослабление сокращений желчного пузыря.

Соматостатиномы непанкреатической локализации секретируют меньше соматостатина, чем панкреатические опухоли, и нередко протекают бессимптомно. У 80-90% больных к моменту выявления опухоли верифицируется ее озлокачествление и метастазирование. Отмечаются единичные случаи соматостатином у больных с МЭН типа I I а.

Клиника

Клинические симптомы: легкий сахарный диабет, диспепсия, стеаторея, анемия, холелитиаз. Нередко наблюдаются боли в животе, полидипсия, полиурия, ахлоргидрия.

4. ППома

ППома — в большинстве случаев доброкачественная опухоль, секретирующая панкреатический полипептид (ПП) и локализующаяся преимущественно (93%) в головке поджелудочной железы. Последнее обусловлено тем, что большинство клеток, секретирующих ПП, располагается среди экзокринной паренхимы и по периферии островков Лангерганса в головке поджелудочной железы. В других отделах железы их количество значительно меньше. Панкреатический полипептид регулирует в организме скорость и объем экзокринной секреции поджелудочной железы и желчи. Повышение уровня панкреатического полипептида в плазме может быть обусловлено ПП-клеточной опухолью, другими нейроэндокринными опухолями, сахарным диабетом и т.д. Ба-зальный уровень панкреатического полипептида в плазме не превышает 60 пмоль/л. Соматостатин и глюкоза снижают секрецию ПП, а голод, физическая нагрузка и острая гипогликемия заметно стимулируют.

"2.9 Струйные течения" - тут тоже много полезного для Вас.

Клиника

Клинические проявления ППом многообразны, но не имеют специфических особенностей. Иногда они характеризуются диареей, пептическими язвами и сахарным диабетом. У некоторых пациентов могут быть боли в животе, снижение массы тела. Желтуха и боли возникают при метастатическом поражении печени или сдавлении желчных протоков первичной опухолью

Литература:

1. Блохин Н.Н., Итин А.Б., Клименков А.А. Рак поджелудочной железы и внепеченочных желчных путей. – М.: Медицина, 1982. – 270 с.

2. Путов Н. В., Артемьева Н.Н., Коханенко Н.Ю. Рак поджелудочной железы. – СПб: Питер, 2005. – 416с.

3. Кубышкин В.А., Вишневский В.А. Рак поджелудочной железы. – М.: ИД Медпрактика. – М., 2003. – 386 с.