Химиотерапевтические средства
Лекция 73. Химиотерапевтические средства (часть 1)
К химиотерапевтическим лекарственным средствам относятся синтетические антибактериальные средства различного химического строения. Химиотерапевтическими препаратами называют лекарственные вещества различного происхождения, обладающие способностью в условиях организма оказывать преимущественно избирательное действие на возбудителей инфекционных, паразитарных и вирусных заболеваний, а также на опухолевые клетки.
1. Основные принципы химиотерапии
Оптимальный лечебный эффект и предупреждение побочного действия химиопрепаратов определяются нижеперечисленными принципами их рационального использования.
I. Раннее начало лечения.
II. Выбор препарата после установления типа возбудителя (до установления природы возбудителя назначают препараты широкого спектра действия).
III. Назначение химиопрепаратов с учетом спектра действия и чувствительности к ним возбудителя.
IV. Выбор наиболее эффективного способа введения.
V. Использование лекарств в оптимальных дозах и с оптимальной частотой введения для поддержания постоянной действующей концентрации препарата в крови и тканях.
Рекомендуемые материалы
VI. Обеспечение терапевтического действия в течение нескольких дней после ликвидации клинических симптомов заболевания (во избежание рецидива болезни).
VII. Повышение эффективности химиотерапии за счет применения препаратов в комбинациях.
VIII. Предупреждение и своевременное устранение всевозможных побочных эффектов в рамках избранной химиотерапии.
IX. Сочетание химиопрепаратов со средствами патогенетической и симптоматической терапии в целях активации механизмов защиты микроорганизма.
2. Сульфаниламидные препараты
Сульфаниламидные препараты - синтетические химиотерапевтические вещества, структурной основой которых является амид сульфаниловой кислоты (сульфаниламид).
Спектр действия сульфаниламидных препаратов:
бактерии - грамположительные и грамотрицательные кокки, кишечная палочка, шигеллы, холерный вибрион, возбудители сибирской язвы, газовой гангрены, дифтерии, пневмонии, чумы;
хламидии - возбудители орнитоза, трахомы, паховой лимфогранулемы;
актиномицеты;
простейшие - возбудители токсоплазмоза и малярии.
Механизм противомикробного действия сульфаниламидов обусловлен их структурным сходством с парааминобензойной кислотой, необходимой для размножения чувствительных возбудителей. Последние используют парааминобензойную кислоту в синтезе фолиевой кислоты, участвующей в образовании пуриновых и пиримидиновых оснований (предшественников нуклеотидов и, соответственно, нуклеиновых кислот). В среде с большим содержанием парааминобензойной кислоты (гнойные раны, инфильтрация тканей новокаином, использование анестезина) эффективность сульфаниламидов снижается ввиду уменьшения их конкурентоспособности со специфическим конкурентным антагонистом.
В организме человека фолиевая кислота не синтезируется (поступает готовой с готовыми овощами), что объясняет практическое отсутствие у сульфаниламидов органотоксических эффектов.
3. Классификация сульфаниламидов
Классификация сульфаниламидов учитывает особенности их всасывания и применения.
I. Сульфаниламиды резорбтивного действия:
а) непродолжительно действующие (назначаются через 4-6 ч, Т1/2 - 8-20 ч): сульфадимезин (сульфадимедин), уросульфан (сульфакарбамид), стрептоцид (сульфаниламид), этазол (сульфатидол), норсульфазол;
б) средней длительности действия (Т1/2 - 10-24 ч): сульфадиазин (сульфазин), сульфаметоксазол, сульфазин;
в) длительно действующие (назначаются через 12-24 ч, Т1/2 - 24-48 ч): сульфапиридазин (сульфаметоксипиридазин), сульфадиметоксин, сульфамонометоксин;
г) сверхдлительно действующие (назначаются один раз в 2-7 дней, Т1/2 больше 48 ч): сульфален, сульфадоксин.
Длительность действия хорошо всасывающихся сульфаниламидов зависит от реабсорбции их в почках и степени связывания с белками плазмы.
II. Сульфаниламиды, действующие в просвете кишечника: фталазол (фтадилсульфатиазол), сульгин (сульфагуанидин), фтазин.
Ш. Сульфаниламиды для местного применения (слабо выражено местное раздражающее действие): сульфацил-натрий (сульфацетамид), сульфадиазин серебра (сульфаргин), мафенид, альгимаф.
Сульфаниламиды, хорошо всасывающиеся из желудочно-кишечного тракта, в печени и в крови ацетилируются, за исключением уросульфана и этазола, выделяющихся почками в неизмененном виде, а также сульфадиметоксина, образующего в печени растворимые глюкурониды. Выделяясь с мочой, ацетилированные сульфаниламиды в кислой среде могут выпадать в осадок (кристаллурия). У кормящих женщин сульфаниламиды в значительной степени экскретируются печенью и создают в желчи концентрации более высокие, чем в плазме крови. Для лечения инфекций мочевыводящих путей в основном применяется уросульфан. Следует специально отметить препараты, применяемые преимущественно для лечения неспецифического язвенного колита: салазопиридазин, салазодиметоксин, салазосульфапиридин.
Месалазин не относится к сульфаниламидам, но по действию сходен с салазосульфанилпиридазином и аналогичными препаратами, применяемыми в лечении неспецифического язвенного колита и болезни Крона.
В настоящее время широко применяют препараты сульфаниламидов в комбинации с триметопримом: сульфаметотоксазол + триметоприм (бисептол, бактрим, котримоксазол, селтрин, гросептол, дитрим), сульфамонометоксин + триметокрин (сульфатон), сульфаметрол + триметоприм (лидаприм).
Триметоприм блокирует переход дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую и повышает анитмикробную активность сульфаниламидов.
Лекция 74. Химиотерапевтические средства (часть 2)
1. Производные 8-оксихинолона
Спектр действия препаратов этой группы широк и включает грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы, а также некоторые грибы (рода Candida). Хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Выделяется почками в неизмененном виде, создавая в моче высокие концентрации (нитроксолин - 5-НОК), поэтому часто применяется при инфекциях урогенитальной локализации.
Солью (сульфатом) незамещенного 8-оксихинолона является давно известный препарат хинозол.
В качестве пероральных антибактериальных и антипротозойных препаратов используются соединения, содержащие галоидные заместители (хлор, бром, йод) в хинолоновом ядре: энтеросептол, мексаза, мексаформ, хлоринальдон, интестопан, хиниофон (ятрен), интетрикс. Раньше их широко применяли при лечении дизентерии и сальмонеллеза. Однако со временем были выявлены побочные эффекты этих препаратов: периферические невриты, миелопатии, поражение печени и почек. В настоящее время они применяются ограниченно.
2. Производные нафтиридина, хинолоны, фторхинолоны
Поскольку антибактериальная активность замещенных производных 8-оксихинолона достаточно высока, активно изучались близкие им соединения. В ходе этих исследований была обнаружена высокая химиотерапевтическая активность нафтиридина и его производного - налидиксовой кислоты (невиграмон, неграм). Спектр действия налидиксовой кислоты включает грамотрицательные бактерии (кишечная палочка, протей, шигеллы, сальмонеллы).
Противомикробная активность обусловлена угнетением синтеза ДНК. Устойчивость к препарату развивается быстро. Всасывается хорошо, выводится в основном почками в неизмененном виде (80 %). Применяется главным образом при инфекциях мочевыводящих путей.
Впоследствии было синтезировано новое соединение из числа производных хинолина - оксолиновая кислота (грамурин), близкая по спектру действия к налидиксовой кислоте, но более активная (in vitro - в 2-4 раза); применяется также при инфекциях мочевыводящих путей. Кислота пипемидиновая (палин) рассматривается как производное кислоты налидиксовой.
В дальнейшем были синтезированы более совершенные вещества - фторхинолоны (хинолоны второго поколения), содержащие атом фтора.
К фторхинолонам относят пефлоксацин (абактал), близкий по нему по структуре норфлоксацин (нолицин, норбактин), офлоксацин (таривид), ципрофлоксацин (ципробай, цифран), который является наиболее эффективным из фторхинолонов. Продолжаются работы по синтезу дифторированных (ломефлоксацин) и трифторированных (темафлоксацин) производных хинолона.
Фторхинолоны имеют широкий спектр действия: грамположительные и грамотрицательные бактерии, облигатные анаэробы, хламидии, микоплазмы, кишечная палочка.
Оказывают бактерицидное и бактериостатическое действие, угнетают синтез белка возбудителей, хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта, легко проходят тканевые барьеры и выделяются в основном в неизмененном виде почками (90-94 %). Применяются при инфекциях дыхательных, желчных и мочевыводящих путей. Назначают препарат 2 раза в сутки.
Побочные действия: диспепсия, фотодерматозы, нарушения зрения, светобоязнь, головная боль. Противопоказаны при заболеваниях печени и почек.
Обратите внимание на лекцию "Организующая функция менеджера".
3. Производные хиноксалина и нитрофурана
Выраженной антибактериальный активностью обладают производные хиноксалина. Они высокоактивны по отношению к инфекциям, трудно поддающимся лечению другими антимикробными средствами. К препаратам этой группы относятся хиноксидин и диоксидин.
Спектр их действия очень широк: протей, кишечная палочка, палочка Фридлендера, сальмонеллы, стафилококк, стрептококк, возбудители газовой гангрены, кишечная и дизентерийная палочка. Применяют для лечения тяжелых форм инфекций. Назначают только взрослым. Побочные действия: тошнота, рвота, судорожные сокращения мышц, аллергические реакции. Диоксидин выпускается также в виде мази "Диоксиколь" и аэрозоля "Диоксипласт".
К препаратам нитрофурана относятся фуразолидон, фурадонин, фурагин, фурацилин (нитрофуран). Спектр действия широкий и включает грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы, анаэробы, многие простейшие. Действие бактериостатическое и бактерицидное.
В зависимости от химического строения отдельные соединения этого ряда несколько отличаются по спектру действия: фурацилин влияет на грамотрицательные и грамположительные бактерии; фуразолидон - на грамотрицательные бактерии, лямблии итрихомонады; фуразолин - на грамположительные бактерии; фурадонин и фурагин эффективны при инфекциях мочевых путей. По отношению к препаратам этой группы редко развивается устойчивая микрофлора.
Обладают нежелательными диспептическими, гепато-, гемо- и нейротоксическими реакциями. В настоящее время их применение ограничено. Однако фурацилин имеет широкое применение и входит в состав комбинированных препаратов ("Фулевил", "Клефурин", "Альгинор", "Лифузоль", "Фуропласт", "Фастин").
