Наследственные заболевания нервной системы

ЛЕКЦИЯ 16

Наследственные заболевания нервной системы

Нервно-мышечные заболевания.

Дегенеративные заболевания с преимущественным пораже­нием нервно-мышечного аппарата составляют самую зна­чительную группу среди всех наследственных заболеваний.

Исключительно важными, а нередко решающими в ди­агностике нервно-мышечных заболеваний являются резуль­таты электрофизиологических и биохимических исследований. Столь же велико значение патоморфологических находок. Изучение мышечного биоптата в световом микроскопе помогает дифференцировать миогенную атро­фию от неврогенной. Гистохимическое исследование необ­ходимо для выявления метаболических поражений мышц, а электронная микроскопия открыла целый большой класс заболеваний - непрогрессирующие миопатии.

Прогрессирующие мышечные дистрофии. Термином мышечные дистрофии называется группа гене­тически детерминированных расстройств, характеризую­щихся прогрессирующими дегенеративными изменениями в мышечных волокнах без первичной патологии перифериче­ского (нижнего) мотонейрона.

Рекомендуемые материалы

Различные формы отличаются друг от друга типами наследования, сроками начала процесса, характером и бы­стротой его течения, своеобразием топографии мышечных атрофии, наличием или отсутствием псевдогипертрофий и сухожильных ретракций и другими признаками.

Большинство мышечных дистрофий хорошо изучено кли­нически, их подробное описание сделано еще в конце прошло­го века. Но, несмотря на почти вековую историю изучения миодистрофий, вопросы их патогенеза и лечения остаются до сего времени неразрешенными. Большие надежды возлагают­ся на молекулярную генетику, с помощью которой определено местонахождение генов уже многих нозологических форм.

Диагностика мышечных дистрофий нередко представляет большие трудности. Имеется большая вариабельность клинических проявлений, а малое число членов семьи затруд­няет определение типа наследования.

Характерным моторным дефектом у больных с мышеч­ными дистрофиями является “утиная” походка: больной ходит переваливаясь к боку на бок. Она связана главным образом со слабостью ягодичных мышц, прежде всего сред­ней и малой, которые фиксируют таз относительно бедрен­ной кости. В результате при заболевании возникает наклон таза в сторону неопорной ноги (феномен Тренделенбурга) и компенсаторный наклон туловища в противоположную сторону (феномен Дюшенна). При ходьбе сторона наклона постоянно меняется. Указанные изменения можно проверить и в пробе Тренделенбурга, попросив больного поднять одну ногу, согнув ее под прямым углом в коленном и тазобед­ренном суставах: таз на стороне поднятой ноги опускается (а не поднимается как в норме) из-за слабости средней ягодичной мышцы опорной ноги.

Поднимаясь из горизонтального положения, больной с выраженной мышечной слабостью проксимальных мышц с трудом переворачивается на живот, затем, упираясь руками в пол, становится на четвереньки и после этого, упираясь руками в голени, затем в бедра, постепенно выпрямляется. Этот феномен “набирания по себе” носит название приема Говерса. Часто он связан со слабостью больших ягодичных мышц.

 Миодистрофия Дюшенна. Псевдогипертрофическая мышечная дистрофия Дюшенна встречается чаще всех других заболеваний мышечной сис­темы (30 на 100000 живых новорожденных). Характери­зуется ранним началом и злокачественным течением. Клас­сическая картина проявляется изменением походки у ребенка в возрасте 2-5 лет, к 8-10 годам дети ходят уже с трудом, к 14-15 годам они, как правило, полностью обездвижены. У детей более раннего возраста начальные симптомы проявляются отставанием двигательного разви­тия: они позднее начинают ходить, не умеют бегать и прыгать. Больные умирают на 2-3-м десятилетии жизни.

Одними из первых признаков заболевания являются уп­лотнения икроножных мышц и постепенное увеличение их объема за счет псевдогипертрофий. Атрофии мышц бедра, тазового пояса нередко маскируются хорошо развитой под­кожной жировой клетчаткой. Постепенно процесс прини­мает восходящее направление и распространяется за плечевой пояс, мышцы спины, а затем и на проксимальные отделы рук.

В терминальной стадии слабость мышц может распро­страняться на мышцы лица, глотки, дыхательные мышцы.

В развитой стадии болезни имеются такие характерные симптомы, как “утиная походка”; подчеркнутый пояснич­ный лордоз, крыловидные лопатки, симптом “свободных надплечий”. Типичны ранние мышечные контрактуры и сухожильные ретракции, особенно ахилловых сухожилий. Рано выпадают коленные рефлексы, а затем рефлексы с верхних конечностей.

Псевдогипертрофии могут развиваться не только в ик­роножных, но также в ягодичных, дельтовидных мышцах, мышцах живота, языка. Очень часто страдает сердечная мышца по типу кардиомиопатии. Выявляются нарушения ритма сердечной деятельности, расширение границ сердца, глухость тонов, изменения ЭКГ. Острая сердечная недоста­точность - наиболее частая причина летальных исходов при миодистрофии Дюшенна. На вскрытии находят фиброз и жировую инфильтрацию сердечной мышцы.

Нередко наблюдается нарушение моторики желудочно-кишечного тракта.

Частым симптомом является снижение интеллекта. Пред­ставляет интерес тот факт, что в одних семьях олигофрения бывает резко выражена, в других сравнительно умеренно. Изменение высших психических функций обычно не про­грессирует и не коррелирует с тяжестью мышечного дефекта. Оно не может быть объяснено только педагогической запу­щенностью больных детей, которые рано выключаются из детских коллективов, не посещают детский сад и школу из-за двигательных дефектов. При КТ и МРТ нередко обнаруживают церебральную атрофию, возможно, связан­ную с нарушением пренатального развития головного мозга.

Нередко у детей развивается адипозогенитальный син­дром, иногда и другие признаки эндокринной недостаточ­ности. Часто находят изменения в костной системе: дефор­мацию стоп, грудной клетки, позвоночника, диффузный остеопороз.

Отличительной особенностью формы Дюшенна является высокая степень гиперферментемии уже на ранних стадиях развития процесса. Так, уровень специфического для мы­шечной ткани фермента - креатининфосфокиназы - в сыворотке крови может превышать в десятки и даже сотни раз нормальные показатели. Резкое (в 10-100 раз) увели­чение креатининфосфокиназы (КФК) при нервно-мышечной патологии должно побуждать к обсуждению прежде всего следующих заболеваний: болезни Дюшенна, болезни Беккера, полиомиозита и дерматомиозита, пароксизмалыюй миоглобулинурии, дистальной миодистрофии. Лишь в далеко зашедших стадиях болезни степень гиперферментемии по­степенно снижается. Имеются сообщения о повышении КФК на стадии внутриутробного развития.

Миодистрофия Дюшенна передается по рецессивному, сцепленному с Х-хромосомой типу. Ген локализован в ко­ротком плече Х-хромосомы. Довольно высока частота му­тации гена (30%), что объясняет большое количество спо­радических случаев.

Мутация (чаще всего делеция) приводит к половому или почти полному отсутствию продукта гена - структурного белка дистрофика. Физиологическая роль дистрофика до конца не установлена. Он обнаруживается в больших кон­центрациях в области сарколеммы, играя, видимо, опреде­ленную роль в поддержании целости этой мембраны. От­сутствие дистрофика вызывает структурные изменения в сарколемме, что в свою очередь приводит к потере внут­риклеточных компонентов и повышенному входу кальция, что в конечном счете ведет к гибели миофибрилл. Полагают, что дефицит дистрофика в синаптических зонах корковых нейронов является причиной задержки психического раз­вития.

Для медико-генетического консультирования очень важ­но установление гетерозиготного носительства. При миоди­строфии Дюшенна у гетерозигот приблизительно в 70% случаев выявляются субклинические, а иногда и явные признаки мышечной патологии - некоторое уплотнение и даже увеличение икроножных мышц, быстрая утомляемость мышц при физической нагрузке, изменения на ЭМГ и при патоморфологическом исследовании мышечных биоптатов. Наиболее часто у гетерозиготных носительниц выявляется увеличение активности креатининфосфокиназы.

При наличии клинической картины миодистрофии Дю­шенна у лиц женского пола следует в первую очередь исключить возможность аномалии по Х-хромосоме - син­дром Шерешевского-Тернера (ХО), синдром Морриса (XY) или мозаицизм по этим синдромам.

Мышечная дистрофия Дюшенна, начинающая развивать­ся еще в пренатальном периоде, является по сути врож­денной миопатией и может быть диагностирована вскоре после рождения путем проведения мышечной биопсии и определения активности КФК.

Миодистрофия Беккера. Наряду с тяжелой, злокачественной формой Х-сцепленной миодистрофией Дюшенна существует доброкачественная форма - болезнь Беккера. По клиническим симптомам она очень напоминает форму Дюшенна, однако начинается, как правило, позднее - в 10-15 лет, течет мягко, больные длительно сохраняют работоспособность, в возрасте 20- 30 лет и позже еще могут ходить. Фертильность не снижена, поэтому заболевание иногда прослеживается в нескольких поколениях семьи: больной мужчина через свою дочь пе­редает заболевание внуку (“эффект деда”). Начальные сим­птомы, как и при болезни Дюшенна, проявляются слабостью в мышцах тазового пояса, затем в проксимальных отделах нижних конечностей. У больных изменяется походка, они испытывают затруднение при подъеме по лестнице, при вставании с низкого сиденья. Характерны псевдогипертро­фии икроножных мышц. Ретракция пяточных (ахилловых) сухожилий выражена менее резко, чем при болезни Дю­шенна.

При этой форме не отмечается нарушений интел­лекта, кардиомиопатия отсутствует или выражена не­значительно.

Как и при других Х-сцепленных миодистрофиях, при форме Беккера значительно повышается активность КФК, хотя и в меньшей степени, чем при болезни Дюшенна, не превышая 5000 ед. Ген болезни Беккера, как и болезни Дюшенна, локализуется в коротком плече Х-хромосомы; вероятно, оба локуса тесно связаны между собой или яв­ляются аллельными. В отличие от болезни Дюшенна, при которой дистрофии практически отсутствует, при болезни Беккера синтезируется аномальный дистрофии. Отличия об­наруживаются и при мышечной биопсии. При миодистрофии Беккера мышечные волокна обычно неокруглы, гиалиновые волокна, характерные для миодистрофии Дюшенна, наблю­даются крайне редко.

Миодистрофия Ландузи-Дежерина (лицелопаточно-плечевая миодистрофия). Заболевание передается по аутосомно-доминантному типу с высокой пенетрантностью, но несколько вариабельной экспрессивностью. Встречается гораздо реже, чем миодистрофия Дюшенна (0,4 на 100 тыс. населения). Предполагают, что ген этого заболевания локализован в 4-й хромосоме. Женщины болеют чаще мужчин (3:1), Физические пере­грузки, интенсивные занятия спортом, а также нерацио­нально проводимая лечебная физкультура могут способст­вовать более тяжелому течению болезни.

Миодистрофия Ландузи-Дежерина - сравнительно бла­гоприятно текущая форма мышечной патологии. Начинается она еще в возрасте около 20 лет, иногда позже. Однако в семейных случаях заболевания, когда можно проследить за младшими членами семьи в динамике, удается выявить некоторую слабость мышц, например мышц лица, и в более раннем возрасте.

Мышечная слабость и атрофия вначале появляются в мышцах лица или плечевого пояса. Постепенно эти нару­шения распространяются на мышцы проксимальных отделов рук, а затем и на нижние конечности. В большинстве случаев вначале поражаются мышцы передней поверхности голеней (с развитием свисающей стопы), затем мышцы проксимальных отделов ног. На высоте заболевания грубо страдают круговые мышцы глаза и рта, большая грудная, передняя зубчатая и нижние отделы трапециевидной мыш­цы, широчайшая мышца спины, двуглавая, трехглавая мыш­цы плеча. Характерен внешний вид больных: типичное лицо миопата с “поперечной улыбкой” (“улыбка Джоконды”), протрузией верхней губы (“губы тапира”), резко выражен­ные крыловидные лопатки, своеобразная деформация груд­ной клетки с уплощением ее в переднезаднем направлении и ротацией внутрь плечевых суставов. Нередко имеется асимметрия поражения, даже в пределах одной мышцы (например, круговой мышцы рта). Может наблюдаться псев­догипертрофия икроножных, дельтовидных мышц, иногда мышц лица. Контрактуры и ретракции выражены умеренно. Сухожильные рефлексы длительное время бывают сохра­нены, но иногда снижаются уже на ранней стадии.

Признаки поражения сердечной мышцы выявляются ре­дко. Активность сывороточных ферментов увеличена незна­чительно и может быть нормальной. Интеллект не страдает. Продолжительность жизни в большинстве случаев не сни­жается. Представляет интерес тот факт, что ЭМГ при миодистрофии Ландузи-Дежерина нередко не совсем типична для мышечного уровня поражения. У некоторых больных (членов одной семьи) может наблюдаться снижение амп­литуды биопотенциалов, интерференционный тип кривой, у других, наоборот, уменьшение частоты и гиперсинхронная активность, иногда с типичным ритмом частокола. Следует помнить о спинальном варианте, имитирующем болезнь Ландузи-Дежерина.

Миодистрофия Эрба-Рота (конечностно-поясная миодистрофия). Передается по аутосомно-рецессивному типу, оба пола стра­дают одинаково. Начало заболевания в большинстве случаев относится к середине 2-го десятилетия жизни (14-16 лет), однако описана как ранняя, псевдодюшенновская форма, когда первые симптомы проявляются в возрасте до 10 лет и заболевание протекает тяжело, так и поздний вариант с началом после 30 лет.

Течение заболевания может быть быстрым или более медленным, в среднем полная инвалидизация наступает через 15-20 лет от начала появления первых симптомов. Миодистрофия начинается либо с поражения мышц тазо­вого пояса и проксимальных отделов ног (форма Лейдена-Мебиуса), либо с плечевого пояса (форма Эрба). В некоторых случаях плечевой и тазовый пояса поражаются одновременно. Довольно значительно страдают мышцы спины и живота. У больных имеется характерная “утиная” походка, затруднено вставание из положения лежа и сидя, подчеркнут поясничный лордоз. Мышцы лица в большинт стве случаев не страдают. Для этой формы малохарак­терны контрактуры и псевдогипертрофии. Могут иметь место концевые атрофии и сухожильные ретракции. Ин­теллект обычно сохранен. Сердечная мышца большей ча­стью не поражена. Уровень ферментов в сыворотке крови, как правило, повышен, однако не столь резко, как при Х-сцепленной миодистрофии. Есть указания, что у боль­ных мужского пола уровень КФК выше, чем у больных женщин. Имеется значительная разница в экспрессивности мутантного гена у разных членов семьи - наряду с тяжелой клинической картиной могут быть сравнительно легкие и даже стертые клинические симптомы. Смерть обычно наступает от легочных осложнений.

Поскольку клинику конечностно-поясной миодистрофии особенно охотно имитируют нервно-мышечные заболевания иного характера, необходимо, особенно в спорадических случаях и при позднем начале заболевания, проводить тща­тельное клиническое обследование для исключения спинальной амиотрофии, полимиозита, метаболических, эндокринных, токсических, лекарственных, карциноматозных миопатий. В прошлом имела место явная гипердиагностика этой формы мышечных дистрофий.  

Лечение мышечных дистрофий. Терапевтические возможности при мышечных дистрофиях весьма ограничены. Этиологического и патогенетического лечения практически не существует. Симптоматическое ле­чение направлено прежде всего на предотвращение развития контрактур, поддержание имеющейся мышечной силы и, возможно, на некоторое снижение скорости развития атро­фии. Основная задача состоит в том, чтобы максимально продлить период, в течение которого больной способен са­мостоятельно передвигаться, так как в лежачем положении быстро нарастают контрактуры, сколиоз, дыхательные расстройства. Лечебный комплекс должен включать в себя лечебную гимнастику, массаж, ортопедические мероприя­тия, медикаментозную терапию.

Лечебная гимнастика состоит из пассивных и активных движений, выполняемых во всех суставах в различных по­ложениях: стоя, сидя, лежа, при различном положении конечностей. Активные движения предпочтительнее выпол­нять в изометрическом режиме. Занятия гимнастикой не­обходимо проводить регулярно по нескольку раз в день. В то же время следует предостеречь от чрезмерных упраж­нений, особенно сопровождающихся перерастяжением мышц. Важное значение (особенно после иммобилизации больного) имеют дыхательные упражнения.

Ортопедические мероприятия консервативного (специ­альные шины) и оперативного характера (ахиллотомия, пересечение икроножной мышцы), направленные на кор­рекцию контрактур и формирующихся патологических ус­тановок конечностей, также имеют целью сохранить воз­можность самостоятельного передвижения. При этом в каждом случае необходимо индивидуально взвесить пред­полагаемую пользу и возможный вред от оперативного вме­шательства. Следует учитывать, что нередко (в частности, при выраженном гиперлордозе и слабости четырехглавой мышцы бедра) эквиноварусная установка стоп имеет компенсаторное значение и после проведения, например, ахиллотомии больной может оказаться окончательно обездвиженным. При развивающихся контрактурах рекомендуется проводить осторожное растяжение мышц до 20-30 раз в день с последующим наложением шины на время сна.

Медикаментозная терапия предполагает назначение пре­паратов метаболического действия, направленных на воспол­нение энергетического и белкового дефицита, однако их эф­фективность весьма сомнительна. Применяют антагонисты кальция (в связи с выявленным при болезни Дюшенна дефек­том клеточных мембран, приводящим к повышенному поступ­лению кальция внутрь клетки), иммуномодуляторы, фосфор­содержащие соединения (АТФ, фосфаден), витамин Е (100мг внутрь 3 раза в день). Показано, что при болезни Дюшенна применение преднизолона (0,75 мг/кг в сутки) может драма­тически увеличивать силу мышц, однако этот эффект сохра­няется неболее года и в целом не влияет на исход заболевания. В связи с серьезными побочными эффектами, возникающими ври длительном применении препарата, его использование нецелесообразно. Оценки эффекта анаболических стероидов противоречивы и их назначение зачастую сопряжено с неоправданным риском. Оценивая эффект тех или иных препара­тов при болезни Дюшенна, следует учитывать, что при уме­ренной выраженности заболевания у больных в возрасте 3-6 лет может отмечаться относительная стабилизация состоя­ния, связанная с возрастным развитием мышечной системы, приобретением двигательных навыков, что может в какой-то степени временно скомпенсировать непрерывно текущий ди­строфический процесс.

Определенное значение имеет коррекция питания боль­ного, рекомендуется диета с высоким содержанием белка и низким содержанием жиров и пониженной калорийностью при оптимальном содержании витаминов и микроэлементов. Важную роль играет психологическая поддержка больного, продолжение обучения, правильная профессиональная ори­ентация.

СПИНАЛЬНЫЕ АМИОТРОФИИ

Многоликая группа наследственных заболеваний, в основе которых лежит поражение передних рогов спинного мозга. Принято считать, что спинальные амиотрофии - это один из вариантов болезни моторного нейрона.

Клинически поражение передних рогов проявляется вя­лым параличом и атрофией мышц. Кроме того, главным образом у взрослых, могут возникать фасцикуляции в покое, однако они более характерны для быстро прогрессирующих заболеваний. В то же время при медленно прогрессирующих поражениях, имеющих место в большинстве случаев спинальных амиотрофии, фасцикуляции в пораженных мышцах наблюдаются нечасто; лишь при произвольном напряжении, осуществляемом против сопротивления, могут возникать не­ритмичные сокращения больших мышечных пучков. Кроме того, у этих больных фасцикуляции в покое могут прово­цироваться применением антихолинэстеразных препаратов.

Различные виды спинальных амиотрофии отличаются главным образом возрастом начала, скоростью прогрессирования заболевания и типом наследования. В большинстве случаев наблюдается симметричная слабость проксимальной мускулатуры, и лишь для редких вариантов характерно поражение дистальных мышц, асимметричное поражение, вовлечение бульбарной мускулатуры. Чувствительных рас­стройств не бывает. Большинство форм наследуется по аутосомно-рецессивному типу, однако иногда, главным образом у взрослых, может наблюдаться аутосомно-доминантный или Х-сцепленный рецессивный тип наследования.

Лечение спинальных амиотрофии - симптоматическое. Принципы реабилитации совпадают с лечением  миодистрофий.

Болезнь Верднига-Гоффмана (острая злокачественная инфантильная спинальная амиотрофия). Аутосомно-рецессивное заболевание, встречающееся с часто­той 1:25 000 новорожденных. Во время беременности в 30% случаев отмечают вялое шевеление плода. Начальные прояв­ления болезни возникают с рождения и в первые 5 мес. Тече­ние процесса злокачественное, быстро прогрессирующее. Средний возраст смерти детей 7 мес; 95% детей умирают до 1,5 лет. Основная причина смерти - респираторные инфекции.

Уже в первые дни после рождения ребенка выявляются явные парезы мускулатуры с понижением мышечного тонуса я снижением сухожильных рефлексов. Иногда констатиру­ется полная арефлексия. Характерен бульбарный синдром с фасцикуляциями в языке. Мимические мышцы поража­ются на поздней стадии. Диафрагма обычно не вовлекается. Фасцикуляции в скелетной мускулатуре чаще отсутствуют. Как правило, отмечается тахикардия. В 10% случаев встре­чаются деформации или контрактуры суставов, которые могут напоминать врожденный артрогрипоз.

Спинальную амиотрофию Верднига-Гоффмаиа следует дифференцировать от других заболеваний, вызывающих синдром “вялого ребенка”. Синдром проявляется выражен­ной мышечной гипотонией, сопровождающейся избыточной подвижностью в суставах, характерна поза “лягушки” с отведенными бедрами и ротированными кнаружи стопами. Болезнь Верднига-Гоффмана выявляется более чем в 60% случаев синдрома “вялого ребенка”. Реже его причинами являются атоническая форма детского церебрального пара­лича, врожденные миопатии, неонатальная или врожденная миастения, мышечные дистрофии, ботулизм, синдром Дауна, внутриутробный полиомиелит, врожденная полиневропатия, метаболические расстройства, синдром Марфана.

Хроническая инфантильная спинальная амиотрофия. Аутосомно-рецессивное заболевание, отличается от болезни Верднига-Гоффмана более поздним началом (между 3-м и 24-м месяцем) и относительно медленным прогрессированием симптомов. Если заболевание возникает на первом году жизни, то ребенок быстро теряет приобретенные ранее двигательные навыки, перестает сидеть, стоять и ходить. Нередко первые симптомы выявляются после перенесенной инфекции или пищевой интоксикации. Вялые парезы вна­чале возникают в ногах, преимущественно в проксимальных отделах, затем в мышцах туловища и рук; вслед за этим появляется слабость в мышцах шеи, бульбарной мускула­туре. Фасцикуляции в языке и скелетных мышцах встре­чаются более чем у 50% пациентов. Вялые парезы сопро­вождаются возникновением контрактур, сколиоза. Нередко отмечается общий гипергидроз. К 4-5 годам обычно в результате дыхательной недостаточности развивается пнев­мония и наступает летальный исход.

При позднем начале заболевания оно течет более до­брокачественно, поражая главным образом мышцы тулови­ща и тазового пояса. Диагностика хронической инфантиль­ной спинальной амиотрофии, так же как и диагностика болезни Верднига-Гоффмана, основывается (помимо ран­него начала заболевания и характерной клинической кар­тины) на результатах ЭМГ. Почти всегда выявляется спон­танная биоэлектрическая активность в покое с наличием потенциалов фасцикуляций. При произвольных сокращени­ях регистрируется уреженная электрическая активность с “ритмом частокола”. Ферменты сыворотки крови обычно нормальны.

Болезнь Кугельберга-Веландер (ювенильная форма спинальной амиотрофии). В 1955 г. G.Wohlfart и соавт. описали заболевание, проявля­ющееся проксимальными мышечными атрофиями и напоми­нающее мышечную дистрофию, но с распространенными фасцикуляциями. В 1956 г. Е. Kugelberg и L. Welander подчерк­нули, что заболевание протекает сравнительно доброкачест­венно; тщательное электромиографическое обследование ус­тановило спинальный характер мышечной атрофии.

Болезнь возникает между 2 и 15 годами, в большинстве случаев в возрасте до 5 лет и очень медленно прогрессирует. Больные длительно сохраняют возможность самообслужи­вания и даже иногда работоспособность. По клиническим симптомам заболевание напоминает миодистрофию Эрба. Мышечная слабость и атрофия развиваются вначале в про­ксимальных отделах нижних конечностей и тазовом поясе, затем распространяются на плечевой пояс. Сходство с миодистрофией Эрба подкрепляется наличием у 1/4 больных псевдогипертрофии икроножных мышц. Костные деформа­ции и сухожильные ретракции, как правило, отсутствуют. Процесс может распространяться на бульбарный отдел.

Параклинические исследования при болезни Кугельберга-Веландер обнаруживают довольно своеобразные изме­нения: если ЭМГ указывает на отчетливые признаки переднерогового поражения, то патоморфологическая картина при биопсии мышц выявляет смешанную картину - наряду с неврогенной амиотрофией имеются признаки мышечного поражения. Активность ферментов, в том числе КФК, не­редко повышена, хотя и в меньшей, степени, чем при ис­тинной миодистрофии.

ВРОЖДЕННЫЕ МИОПАТИИ

Врожденные миопатии представляют собой группу наследст­венных, как правило, непрогрессирующих либо медленно прогрессирующих заболеваний, выявляющихся обычно не­посредственно после рождения или вскоре после него. Для их обозначения ранее применялся термин “доброкачественная врожденная гипотония”. В настоящее время их наименования определяются патоморфологическими из­менениями, выявляемыми при электронной микроскопии мы­шечного биоптата. По клинической картине большинство врожденных миопатии мало чем отличается друг от друга. Признаки того, что у плода развивается миопатия, могут быть зафиксированы еще во внутриутробном периоде, в этом слу­чае будущая мать обычно замечает, что движения плода не­достаточно активны. После рождения у ребенка, как правило, отмечается выраженная генерализованная гипотония; врож­денные миопатии являются одной из причин синдрома “вялого ребенка”. Мышечная слабость обычно распространяется на та­зовый пояс и проксимальные отделы ног, в то время как мыш­цы плечевого пояса и рук поражаются в меньшей степени. В ряде случаев наблюдается генерализованная мышечная слабость. Нередко отмечается недоразвитие мышц. При неко­торых врожденных миопатиях может быть слабость мимиче­ских и/или экстраокулярных мышц, в последнем случае боль­ные никогда не жалуются на двоение. Нередко наблюдаются врожденный вывих бедра, долихоцефалическая форма голо­вы, готическое небо, конская стопа, кифосколиоз.

Характерна задержка моторного развития: дети поздно начинают сидеть, вставать, ходить, часто падают при ходьбе и практически не способны бегать. Позднее они, как пра­вило, не в состоянии выполнить простейших гимнастических упражнений, участвовать в подвижных играх. В результате ребенок не может полноценно участвовать в жизни детского коллектива, а поскольку интеллект практически всегда со­хранен, то моторный дефект служит источником постоян­ного эмоционального напряжения.

Рефлексы могут быть нормальными, сниженными или отсутствовать. Уровень КФК обычно нормален или несколь­ко повышен. При ЭМГ, как правило, выявляются кратко­временные низкоамплитудные полифазические двигательные потенциалы. При биопсии выявляется преимуществен­ное поражение тонических “красных” волокон (I типа) или фазических “белых” волокон (II типа). Скорость проведения по двигательным и чувствительным волокнам нормальна. Чрезвычайно важным моментом является отсутствие прогрессирования или очень медленное прогрессирование мы­шечной слабости. Поскольку врожденная миопатия часто сочетается с врожденным вывихом бедра, ее необходимо исключить в каждом случае диагностики вывиха.

Болезнь центрального стержня. Наследуется по аутосомно-доминантному типу, хотя име­ются и спорадические формы. Часто отмечается врожденный вывих бедра. Мышечная слабость обычно не прогрессирует. Имеется повышенный риск развития злокачественной гипертермии при проведении операции с общей анестезией. Это имеет важное практическое значение, поскольку такие больные нередко подвергаются операциям по поводу вывиха бедра или конской стопы.

При исследовании мышечных биоптатов, помимо преоб­ладания мышечных волокон I типа, в самих волокнах вы­являются аномальные миофибриллы (так называемые стер­жни), которые располагаются в центре волокна, хотя могут отмечаться и на периферии. Большинство волокон имеет лишь один стержень, хотя в некоторых их число доходит до 5. При электронной микроскопии выявлено, что в этих стержнях отсутствуют митохондрии и соответственно при гистохимических исследованиях в стержнях, протягиваю­щихся вдоль всего волокна, не выявляется активности окис­лительных ферментов митохондрии.

 Немалиновая миопатия. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному или аутосомно-доминантному типу, встречаются и спорадиче­ские случаи. Помимо долихоцефалической формы черепа, у многих больных имеется удлиненное лицо, готическое небо, недоразвитие мускулатуры. Наряду со слабостью мышц конечностей нередко наблюдается и слабость мышц лица. Мышечная слабость прогрессирует примерно у поло­вины больных. У некоторых больных непосредственно после рождения может возникать тяжелое состояние, связанное со слабостью дыхательных мышц, языка, жевательных и глотательных мышц, проявляющееся цианозом, аспирацией, инфекционным поражением дыхательных путей, затрудне­ниями при кормлении; возможны летальные исходы.

При мышечной биопсии выявляется преобладание мы­шечных волокон I типа. Под сарколеммой часто выявляются скопления нитеобразных структур (греч. пета - нить). При электронной микроскопии показано, что нитеобразные структуры происходят из Z-дисков. Иногда нити выявляются во всех волокнах, иноща лишь в некоторых из них. От­сутствует корреляция между числом волокон с нитями и тяжестью заболевания. Следует отметить, что аналогичные нитеобразные структуры могут выявляться и при других врожденных миопатиях, а также у фенотипически здоровых гетерозиготных носителей рецессивного гена.

Описаны случаи, когда заболевание проявляется в более позднем возрасте снижением силы мышц проксимальных отделов, чаще на ногах, или лопаточно-перонеальным син­дромом с “повисшей” стопой.

Центральноядерная (миотубулярная) миопатия. Наследуется аутосомно-доминантным или аутосомно-рецессивным путем, отмечаются также спорадические случаи. Мышцы лица и экстраокулярные мышцы поражены при­мерно у половины больных. При мышечной биопсии часто выявляются волокна с центрально расположенными ядрами, при отсутствии волокон с нормальным расположением ядер под сарколеммой. Иногда в волокнах отсутствуют централь­ные миофибриллы, в связи с чем волокна напоминают эмбриональные мышечные клетки или миотубулы (при ис­следовании с помощью светового микроскопа); отсюда на­звание - “миотубулярная миопатия”. В ряде случаев на­блюдается также уменьшение диаметра волокон I типа.

Х-сцепленная миотубулярная миопатия (гипотрофия волокон I типа с центральными ядрами). Представляет собой отдельную форму врожденной миопатии. Выраженность клинических проявлений весьма варь­ирует: иногда поражение бывает столь тяжелым, что ребенок; умирает на 1-2-й день после рождения. Во время бере­менности отмечается слабое шевеление плода. Дети обычно рождаются с цианозом вследствие выраженной дыхательной недостаточности. Если они выживают, то в последующем у них отмечается непрогрессирующая генерализованная мышечная слабость, захватывающая лицевые и экстраокуляр­ные мышцы. При исследовании биоптатов выявляются мы­шечные волокна, напоминающие миотубулы, а также уменьшенные в размерах (гипотрофичные) волокна I типа. Аналогичные изменения могут быть найдены и у здоровых носителей патологического гена.

Врожденная миопатия с диспропорцией типов мышечных волокон. У детей непосредственно после рождения отмечаются ги­потония и генерализованная мышечная слабость. Часты контрактуры и множественные деформации скелета, такие как вывих бедра, кифосколиоз, вирусная или вальгусная деформация стопы. В первые годы мышечная слабость может прогрессировать, в дальнейшем состояние стабилизируется. Иногда слабость может даже уменьшаться. Дети часто вы­глядят несоразмерно маленькими для своего возраста. При биопсии выявляется относительное уменьшение числа во­локон I типа в сравнении с числом волокон II типа. В по­ловине случаев, однако, наблюдается обратное соотношение с преобладанием волокон I типа.

Многостержневая болезнь. В мышечных волокнах наблюдаются множественные малые области (диаметром 5-10 мкм) исчезнования поперечной исчерченности. Выяснено, что в этих областях наблюдается не только дезинтеграция саркомеров, но и уменьшение числа или отсутствие митохондрий. Если размер таких областей в диаметре не превышает 3 мкм, то говорят о болезни малых стержней (minicore disease). Это заболевание наблю­дается особенно редко. Если размеры зон поражения больше (35-75 мкм) и если они также содержат везикулярные ядра, говорят о локальном исчезновении поперечной исчерченности. При этом заболевании часто поражаются наруж­ные мышцы глаза и отмечается прогрессирование. Иногда в биоптате или даже в одном волокне могут выявляться все три описанных типа изменений, что делает гистологи­ческую диагностику необычайно трудной.

Иногда клинические проявления многостержневой бо­лезни непосредственно после рождения отсутствуют и по­являются лишь в детском возрасте или даже у взрослых. Передается аутосомно-рецессивным или аутосомно-доми­нантным путем.

МИАСТЕНИЯ И МИАСТЕНИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ

Миастения (miastenia gravis pseudoparalitica) характеризу­ется выраженным феноменом патологической мышечной утомляемости и мышечной слабостью. Этиология заболева­ния не установлена. Имеются описания семейных случаев, хотя наследственный характер болезни не доказан. В боль­шинстве случаев у больных находят опухоль или гиперпла­зию вилочковой железы. Однако наряду с высоким тера­певтическим эффектом тимэктомии или рентгеновского облучения вилочковой железы у некоторых больных ми­астения впервые выявляется после операции по поводу тимомы.

Патогенез. Патогенез миастении сложен. Бесспорен факт нарушения нервномышечной передачи, что подтверждается целым комплексом фармакологических воздействий и ре­зультатами современных морфологических исследований с использованием электронной микроскопии. Постсинаптический блок связывают с уменьшением числа холинергических рецепторов концевой пластинки и/или их недостаточной чувствительностью к ацетилхолину, а также с нарушением синтеза ацетилхолииа в результате дефекта активности ферментов. Определяющую роль в развитии этого состояния играют, очевидно, аутоиммунные нарушения.

Циркулирующие антитела к белку ацетилхолиновых ре­цепторов обнаружены у 90% больных с генерализованной формой миастении и у 70% больных с окулярной формой. Имеется корреляция между титром антител и тяжестью миастении, однако она выявляется не во всех случаях, что свидетельствует о гетерогенной природе заболевания. Ме­тоды лечения, приводящие к снижению титра антител, такие как тимэктомия, применение иммунносупрессивных препа­ратов, плазмаферез, часто приводят к клиническому улуч­шению. Первоначально предполагалось, что антитела бло­кируют рецепторы, однако затем выяснилось, что они реагируют не только с активными центрами рецепторов, но и с их белковым компонентом, вызывая ускоренную деградацию рецепторов. Важную роль в образовании антител играет тимус, в котором обнаруживаются лимфоциты, вы­рабатывающие антитела к рецепторам.

Тимома обнаруживается у 10% больных миастенией, в целом же патология тимуса (чаще в виде гиперплазии) выявляются у 60% больных. При этом миастения развива­ется у 30% больных с тимомой, 60% из них составляют мужчины.

Клиника. Миастения характеризуется патологической мышечной утомляемостью - уникальным и специфическим признаком этого заболевания. Развивающаяся при этом мы­шечная слабость отличается от обычных парезов тем, что при повторении движений (особенно в частом ритме) она резко возрастает и может достигнуть степени полного па­ралича. При работе в медленном темпе, особенно после сна и отдыха, сила мышц сравнительно долго сохраняется.

Заболевание в большинстве случаев возникает в возрасте 20-30 лет, хотя нередки случаи появления первых симп­томов миастении в детском возрасте или в пубертатном периоде. Чаще (в 2 раза и более) заболевают лица женского пола. Миастения может развиваться и в пожилом возрасте, тогда, как правило, болеют мужчины, и нередко у них обнаруживают тимому. Развитие заболевания чаще подострое или хроническое, хотя возможно и острое, связанное с провоцирующими воздействиями инфекций, интоксика­ций, а также эндокринных сдвигов (беременность, климак­терический период). По характеру течения выделяют про­грессирующую форму (постепенное нарастание тяжести и распространенности миастеиических проявлений), стацио­нарную форму, или миастеническое состояние (стабильность дефектов миастенического типа на протяжении значитель­ного срока) и миастенические эпизоды (короткие периоды миастенических нарушений и длительные спонтанные ре­миссии).

По клиническим симптомам различают миастению ло­кализованную - с поражением глазодвигательных мышц (глазная форма), мышц языка, гортани, глотки (бульбарная форма) и наиболее часто встречающуюся генерализованную миастению.

В типичных случаях первыми появляются глазодвигательные нарушения. Больные жалуются на двоение пред­метов, особенно при длительном чтении, опущение век. Характерны асимметричность поражения и динамичность симптомов: в утренние часы состояние лучше, вечером птоз и двоение значительно нарастают. Как правило, в начальных стадиях имеется поражение лишь отдельных глазодвига­тельных мышц, однако во мере развития процесса может наступить полная наружная офтальмоплегия. Неспособность длительно удерживать взор при боковом отведении может создать ошибочное мнение о наличии нистагма и, соответ­ственно, межъядерной офтальмоплегии, что на ранней ста­дии может привести к диагностической ошибке. Внутренние мышцы глаза страдают очень редко, зрачковые реакции сохранены, хотя иногда наблюдается анизокория или исто­щение реакции зрачков на свет при повторных исследова­ниях. Позднее присоединяются слабость и утомляемость мимической мускулатуры и жевательных мышц. Поражение бульбарной мускулатуры приводит к нарушению функции мягкого неба и надгортанника: больные жалуются на за­труднение проглатывания пищи, попадание жидкости в нос (эти симптомы усиливаются в процессе еды), на “носовой” оттенок голоса, его “затухание”, утомляемость во время разговора. Типична и жалоба на утомление жевательных мышц при пережевывании твердой пищи. В тяжелых слу­чаях больные вынуждены делать перерыв во время еды. Иногда они испытывают затруднения даже при проглатывании слюны. Из-за нарушения глотания могут развиваться аспирационная пневмония или алиментарное истощение. Нередко у больных, особенно в поздних стадиях, на языке имеются 3 продольные борозды, что может иметь опреде­ленное диагностическое значение.

При распространении слабости на мышцы конечностей, как правило, больше страдают мышцы проксимальных от­делов, вначале в руках. Традиционна жалоба женщин на утомляемость при причесывании. Нередко поражаются мышцы шеи, особенно разгибателя; при этом возникает характерное списание головы. При генерализованных фор­мах миастении одним из наиболее тяжелых симптомов яв­ляется слабость дыхательных мышц. Сухожильные рефлек­сы могут быть сохранены или истощаются при повторных исследованиях. Изредка отмечаются мышечные атрофии, особенно в мышцах языка, шеи, проксимальных отделов рук; они обычно выражены умеренно, при улучшении со­стояния могут уменьшаться и исчезать. Не наблюдается нарушений чувствительности, двигательных нарушений центрального типа, а также тазовых нарушений.

Миастения в детском возрасте протекает в виде четырех клинических форм: неонатальной, врожденной, ранней дет­ской и ювенильной. Неонатальная миастения отмечается у детей, родившихся у матерей, болеющих миастенией, и развивается в результате перехода антител через плаценту. У детей отмечается резко выраженная гипотония мышц, слабей крик, слабое сосание, частое поверхностное дыхание. Клиническая картина может соответствовать синдрому “вя­лого ребенка”. Отмечается четкий терапевтический эффект при введении антихолинэстеразных средств. Обычно все явления проходят через 4-6 нед.

Врожденная миастения возникает у детей, матери кото­рых” как правило, не болеют миастенией. Заболевание мо­жет проявляться слабым шевелением плода, а в постнатальиом периоде - слабым криком, затруднением сосания, глотания, птозом, ограничением подвижности глазных яб­лок, вялыми движениями в конечностях. Течение заболе­вания длительное. Антихолинэстеразные препараты, плазмаферез и хирургическое лечение неэффективны. Антитела к ацетилхолиновым рецепторам не выявляются. В настоящее время описано несколько вариантов врожденной миастении. В одних случаях имеется врожденный постсинаптический дефект, в других - пресинаптический. Тип наследования бывает различным. У небольшой части больных может на­блюдаться спонтанная ремиссия.

Ранняя детская миастения развивается, как правило, на 1-ми 2-м году жизни, протекает сравнительно мягко, ха­рактеризуется в большинстве случаев глазодвигательными нарушениями. В процесс могут вовлекаться также мими­ческие и жевательные мышцы.

Ювенильная форма встречается чаще других, первые сим­птомы проявляются в возрасте 11-16 лет, болеют преимуще­ственно девочки. Имеются, как правило, генерализованиые нарушения. Могут присоединяться мышечные гипотрофии.

В пожилом возрасте миастения начинается обычно с глазодвигательных нарушений, процесс быстро генерализуется, рано появляются дыхательные нарушения.

При миастении может наблюдаться острое  ухудшение состояния, обусловленное влиянием экзогенных к эндоген­ных причин, оно носит название миастенического криза. У больных со средней, а иногда и легкой формами миасте­нии остро развиваются генерализованная мышечная сла­бость, выраженные бульбарные нарушения (афония, дизар­трия, дисфагия), появляются дыхательные нарушения. Снижается эффективность антихолинэстеразных препара­тов. Мышечная слабость, доходящая иногда до состояния тетраплегии, сопровождается выраженными вегетативными нарушениями в виде тахикардии, слабого пульса, мидриаза и пареза кишечника. Иногда в течение нескольких десятков минут может наступить смерть.

Диагностика и дифференциальная диагностика. Для диагностики миастении важное значение имеет выявление характерных жалоб на преходящие нарушения двигательной активности, четко зависящие от степени физической на­грузки, а также на колебание интенсивности всех наруше­ний в течение дня. Следует учитывать возможность спон­танных ремиссий и экзацербаций в связи с интеркуррентными инфекциями и интоксикациями. Особые трудности обычно вызывает распознавание миастении, начинающейся в пожилом возрасте. Как правило, в этих случаях предпо­лагается нарушение мозгового кровообращения.

Существуют специальные пробы, позволяющие выявить у больного патологическую мышечную утомляемость. В пер­вую очередь необходимо исследовать мышцы, наиболее по­ражаемые при миастении: наружные мышцы глаза, вовле­кающиеся в 90% случаев, бульбарные мышцы, мышцы проксимальных отделов конечностей и разгибателей шеи. Чтобы спровоцировать появление или нарастание птоза или диплопии, необходимо попросить больного в течение не менее 30 с не отрываясь смотреть вверх или в сторону (либо на источник света). Дизартрия может появиться в процессе беседы, ее можно спровоцировать, попросив боль­ного посчитать или прочитать какой-либо текст вслух. Сла­бость жевательных мышц можно выявить, попросив больного быстро открывать и закрывать рот (здоровый человек в течение 30 с может сделать около 100 таких движений). Слабость сгибателей шеи можно выявить, попросив лежа­щего на спине больного приподнять голову и смотреть в течение 1 мин на свой пупок. Для выявления слабости мышц плечевого пояса необходимо, чтобы больной вытянул руки вперед или в стороны и сохраняя эту позу в течение 3 мин. Для определения слабости мышц ног можно попро­сить больного сделать глубокие приседания, походить на носках, пятках. У некоторых больных можно выявить фе­номен М. Уолкер: повторные сжимания и разжимания ки­стей вызывают не только слабость мышц предплечий, но и нарастание птоза. Если при выполнении пробы на плечи накладывается сдавливающая манжета, то птоз развивается в течение нескольких секунд после снятия манжеты.

Очень важное место в диагностике занимает прозериновая проба. При этом нужно помнить, что доза прозерина должна быть достаточной от 1,5 до 3 мл (в зависимости от массы тела) 0,05% раствора, который вводится подкожно. Для устранения побочных эффектов прозерина назначают атропин (0,5 мл 0,1% раствора). В типичных случаях от­мечается драматический эффект - через 20-40 мин после введения наступает регресс практически всех симптомов. Закономерно возвращение их к исходному уровню через 2-2,5 ч. Имеются формы миастении, относительно мало­чувствительные к антихолинэстеразным препаратам, в ча­стности глазная форма.

Особо важным методом верификации диагноза миасте­нии служит электромиографическое исследование. Произ­водится супрамаксимальная стимуляция двигательного нерва с частотой 1-3 в секунду. Поверхностным элект­родом регистрируется суммарный потенциал действия мышц. Первый потенциал действия обычно нормальный, амплитуда последующих прогрессивно снижается. Для ми­астении типично снижение амплитуды потенциала дейст­вия не менее чем на 10%. Могут быть и другие электрофизиологические феномены: посттетаническая потенциация, посттетаническое истощение. Степень блока нерв­но-мышечной передачи при ЭМГ-исследовании обычно со­ответствует выраженности клинических признаков нару­шений двигательной функции.

Биопсия мышцы не имеет существенного диагностиче­ского значения. Могут обнаруживаться атрофия мышечных волокон II типа, признаки денервации, лимфоцитарная ин­фильтрация, но, как правило, биопсия бывает нормальной: Более достоверные изменения находят в биоптате, взятом из области концевой пластики, с последующим исследова­нием методом прижизненной окраски метиленовым синим или с помощью электронной микроскопии (расширение синаптической щели).

Дифференциальный диагноз проводят с рассеянным скле­розом, внутристволовой опухолью, полиоэнцефалитом, базальным менингитом, а при скелетной форме болезни - с миопатией, полиомиозитом, синдромом Мак-Ардла.

Лечение. Основными задачами терапии являются улуч­шение нервно-мышечной передачи и предотвращение даль­нейшей деструкции рецепторов ацетилхолина путем влия­ния на аутоиммунный процесс, направленный против ацетилхолиновых рецепторов.

Антихолииэстеразные препараты. Наиболее часто используют прозерин и калимин (местинон). Эти препараты ингибируют холинэстеразу - фермент, который гидролизует ацетилходин до холина и ацетилкоэнзима А в синаптической щели.

Улучшение нервно-мышечной передачи происходит в результате повышения концентрации ацетилхолина в си­наптической щели, однако возможно, что механизм дейст­вия этих лекарств сложнее.

Прозерин является препаратом короткого действия: он приводит к быстрому эффекту, максимальная концентрация препарата в плазме крови отмечается менее чем через час, прекращение действия - через 2-3 ч. Патентованные таблетки содержат 15 мг прозерина. При нарушении гло­тания прозерин (в ампуле содержится 1 мл 0,05% раствора) вводят либо подкожно по 3 мл (1,5 мг), либо внутривенно по 1 мл (0,5 мг). Эффект от приема калимина наступает медленнее и сохраняется в течение 3-5 ч после приема препарата. Прозерин принимают периодически, в основном для кратковременного повышения мышечной силы перед предстоящей физической нагрузкой или перед едой. Суточ­ная доза калимина, распределенная на несколько приемов, обеспечивает долгосрочный эффект в течение всего дня. Дозу препаратов подбирают индивидуально. При умеренной выраженности заболевания может быть достаточным прием прозерина непосредственно перед едой или 60 мг калимина 3-4 раза в день. В тяжелых случаях требуется частый прием калимина, иногда каждые 3 ч в дневное и, возможно, ночное время.

При тяжелом течении миастении усиление мышечной слабости на фоне лечения антихолинэстеразными препара­тами может быть обусловлено обострением болезни или развитием холинергического криза в результате конкурен­тной деполяризационной блокады ацетилхолиновых рецеп­торов. При холинергическом кризе наблюдаются фасцикуляции, узкие зрачки, гиперсаливация, повышенное потоотделение, бледность, брадикардия, диарея, кишечные ко­лики. Однако, если пациент одновременно получает атропин (для предупреждения нежелательных эффектов антихолинэстеразных средств), клиника криза может быть менее чет­кой. Следует иметь в виду, что наиболее резистентны к антихолинэстеразной терапии дыхательные мышцы, поэто­му в данной ситуации необходимы перевод больного в от­деление реанимации, отмена всех препаратов, проведение по показаниям ИВЛ. Подбор новой дозы лекарств начинают через 2-3 дня.

Внезапное нарастание мышечной слабости с возникно­вением дыхательной недостаточности может быть обуслов­лено и миастеническим кризом. Отличить миастенический криз от гораздо реже встречающегося холинергического бы­вает нелегко; к тому же следует учитывать, что может быть сочетание обоих типов криза. При сомнениях в диаг­нозе следует отказаться от применения антихолинэстеразных средств и проводить симптоматическую терапию, преж­де всего ИВЛ. Проведение в неясных случаях прозеринового теста может (при наличии холинергического криза) резко ухудшить состояние, поэтому, если его и следует проводить, то с крайней осторожностью. Для лечения миастенического криза парентерально применяют прозерин, кроме того, ис­пользуют преднизолон в дозе 100 мг в течение 3 нед.

Длительное лечение антихолинэстеразнями средствами в высоких дозах кожет приводить к нарушению нервно-мышечной передачи и морфологическим изменениям в кон­цевой двигательной пластинке. С помощью электромиографии у таких пациентов обнаруживают нейрогенную атро­фию мышц.

Тимэктомия. В среднем стойкая ремиссия или улуч­шение отмечаются по данным различных статистик у 70% оперированных. Наилучшие результаты отмечены у лиц с небольшой давностью заболевания (от 2 до 5 лет) независимо от пола и возраста.

Прозноз при оперативном вмешательстве хуже у больных пожилого возраста, при наличии тимомы и в случае ее инвазивного роста (по сравнению с локализованной фор­мой). Обнаружение в вилочковой железе большого числа герминативных центров служит неблагоприятным призна­ком. Послеоперационное облучение может вызвать прехо­дящее ухудшение состояния больного.

Тимэктомия показана при наличии тимомы, а также всем больным при генерализованной миастении, а также при тяжелом течении других форм миастении (в том числе окулярной) при отсутствии эффекта от терапии антихолин-эстеразными препаратами. Не рекомендуется проведение операции больным старше 70 лет, а также при незначи­тельной выраженности симптоматики. Наиболее надежным методом визуализации увеличенной вилочковой железы без оценки доброкачественности процесса является КТ пере­днего средостения. Результаты обычной томографии в бо­ковой проекции менее надежны.

В специализированных центрах достигнут низкий уро­вень операционной летальности. Ведение послеоперацион­ных больных осуществляется в блоках интенсивной терапии; в первые дни дозу антихолинэстеразных препаратов сни­жают до примерно 50% от предоперационной. В этот период прозерин обычно применяют парентерально. Больным, опе­рированным по поводу тимомы, проводят облучение области переднего средостения.

В плане подготовки к операции проводят плазмаферез с целью достижения временной ремиссии. Эта процедура осуществляется периодически в течение нескольких месяцев до операции, а также после нее.

Иммуносупрессивная терапия. Стероиды ча­сто весьма эффективны при миастении и позволяют достичь длительной ремиссии. Однако в тяжелых случаях, по мне­нию некоторых исследователей, до начала применения стероидов целесообразно произвести тимэктомию, имея в виду возможность развития побочных эффектов и менее благо­приятные условия для операции и заживления в послеопе­рационном периоде на фоне стероидной терапии. Предпочтительно назначение препарата 1 раз в день; чаще используют преднизолон. Назначение преднизолона нередко усиливает мышечную слабость. Поэтому рекомен­дуется начинать лечение с маленькой доз - 10 мг через день, затем ее увеличивают на 10 мг каждую неделю, таким образом оптимальная доза 50-100 мг через день достигается примерно через 10 нед; по достижении ре­миссии дозу постепенно снижают по 5 мг в месяц до поддерживающей дозы 20-40 мг через день. С профи­лактической целью показан прием хлорида калия, блокаторов Н-рецепторов. В течение 1-го месяца улучшение состояния наступает у 80% больных, однако через 3 мес положительная динамика сохраняется менее чем у 50% больных. Результаты стероидной терапии не зависят от предшествовавшей ей тимэктомии или имеющейся пато­логии вилочковой железы. На фоне лечения стероидами уровень антител к рецепторам ацетилхолина, как правило, снижается. Однако возможность длительного примененияэтих препаратов ограничена в связи с вызываемыми побочными эффектами.

Эффективное иммуносупрессивное действие оказывает азатиоприн. Его назначают ежедневно в нарастающих дозах – от 50 до 150-200 мг/сут. На фоне приема азатиоприна можно значительно быстрее снизить дозу стероидов. Клинический эффект проявляется через 6-12 нед и достигает максимума спустя год и более от начала лечения. На фоне улучшения состояния постепенно уменьшают дозу антихолинэстеразных препаратов. Патология вилочковой железы не влияет на наблюдаемый клинический эффект азатиоприна;   во время лечения уровень антител против рецепторов прогрессивно снижается.

Терапия азатиоприном может продолжаться несколько лет, и только в ряде случаев отмена препарата оказывается возможной без последующего рецидива заболевания. На фоне приема азатиоприна в крови выявляется макроцитоз, который может свидетельствовать о применении достаточной дозы препарата и адекватной реакции на лечение.

Из иммунодепрессантов для лечения миастении используют также циклоспорин. До внедрения в практику плазмафереза производили дренаж грудного протока, оказывавший, как правило, кратковременный эффект. Применяли также антилимфоцитарный и антимоноцитарный глобулины, облучение селезенки и всего тела.

Плазмаферез. Суть процедуры заключается в обмене с помощью клеточного сепаратора 2-4 л плазмы крови больного на подогретый состав, содержащий очищенные фракции человеческого белка (50%), кальций и калий в физиологических концентрациях, декстран (25%), раствор Рингера (25%). Процедуру по необходимости можно повторять. Положительная динамика отмечается через неделю после начала курса плазмафереза, в тяжелых случаях требуется ежедневный обмен плазмы. Максимально возможное улучшение наблюдается через 2 нед и может сохраняться в течение 4-6 нед. Более длительная ремиссия может быть достигнута при одновременном применении иммунодепрессантов.

Основными показаниями к проведению плазмафереза служат острое течение миастении, миастенический криз, начальные этапы стероидной терапии в связи с возможным клиническим ухудшением и редко длительное лечение тяжелых форм миастении в случае неэффективности других методов. К возмозным осложнениям плазмафереза относятся септицемия, воздушная эмболия, гипотензия, судороги, тромбофлебит; большинства из них можно избежать при правильном техническом выполнении процедуры.

Тактика ведения больных с миастенией.

1. Установление диагноза на основании клинической картины и результатов электрофизиологического исследования. Наиболее точным методом диагностики является определение уровня антител против рецепторов ацетилхолина.

2. При окулярной заболевания основным методом терапии являются антихолинэстеразные препараты. Проводится индивидуальный подбор дозы, начиная с минимальной.  Не рекомендуется принимать калиимн в разовой дозе, превышающей 90 мг. Следует учитывать, что при уменьшении одностороннего птоза на фоне лечения может усиливаться двоение, что создает неверное представление об эффективности терапии. Тот же результат может возникнуть, когда у больного вследствие резкого отклонения оси одного из глаз он был практически выключен из процесса зрения, при уменьшении же на фоне лечения слабости экстраокулярных мышц оси обоих глаз сближаются, что может парадоксально вызвать диплопию. Если, несмотря на лечение, диплопия сохраняется, больному можно рекомендовать закрыть один глаз повязкой, при двухстороннем птозе могут быть использованы специальные приспособления. Если терапия антихолинэстеразными препаратами оказывается недостаточной, то может применяться тимэктомия либо кортикостероидная терапия. В последнем случае следует тщательно взвесить ожидаемый эффект и возможные неблагоприятные последствия гормональной терапии, обычно лечение преднизолоном назначают при очень грубом дефекте. Применять цитостатики при чисто окулярной форме не рекомендуется.

3. При генерализованной форме миастении при недостаточной эффективности антихолинэстеразных средств некоторые исследователи рекомендуют проводить сразу тимэктомию, в качестве предоперационной подготовкик ней применяя несколько сеансов плазмофереза. И лишь при ее неэффективности начать прием кортикостероидов. По мнению других специалистов, тимэктомию следует производить не ранее 3-8 мес от начала заболевания, а перед операцией следует провести кортикостероидную терапию по указанной выше схеме с тем, чтобы к моменту операции достигнуть хорошего клинического состояния. При недостаточном эффекте тимэктомии проводят иммуносупрессивную терапию по общим правилам.

4.      Применение цитостатиков (азатиоприна или более быстродействующего, хотя и вызывающего более выражен­ные побочные эффекты, циклофосфана) позволяет обычно снизить необходимую дозу стероидов. Они могут использо­ваться и изолированно. В отличие от стероидов азатиоприн менее токсичен, его можно принимать достаточно долго. Во время лечения необходимо периодически проводить клини­ческий анализ крови и печеночные тесты.

5.      Больным женщинам следует избегать беременности, поскольку у некоторых больных состояние может сущест­венно ухудшиться, особенно в I триместре и в период родов. У больных с миастенией во время I триместра часто воз­никают выкидыши. Проводить аборт по медицинским по­казаниям не рекомендуется, поскольку он может спрово­цировать ухудшение. Во время родов следует избегать общей анестезии, заменяя ее по возможности местной или регионарной. При миастении новорожденных применяются спе­циальные меры по обеспечению адекватного дыхания, вве­дению питательных веществ, предотвращению аспирации. Вводят антихолинэстеразные средства.

6.      Больным с миастенией следует избегать приема сле­дующих препаратов, способных усилить мышечную сла­бость: реланиум, дифенин, триметин, аминогликозиды, стрептомицин, эритромицин, линкомицин, ампициллии, диакарб, хинин, новокаинамид, пеницилламин, b-адреноблокаторы.

7.      Следует учитывать, что течение заболевания трудно предсказуемо и весьма вариабельно. На него оказывают влияние интеркуррентные инфекции, эндокринные факторы (менструация, менопауза), эмоциональные стрессы. Как правило, заболевание достигает пика через 3-5 лет, после чего наблюдаются лишь небольшие изменения выраженно­сти симптомов, а новые симптомы появляются редко.

При неэффективности всех перечисленных выше меро­приятий в качестве последнего средства в тяжелых случаях используют тотальное облучение в дозе 15 рад 2 раза в неделю в течение 5 нед.

Миастенические синдромы. Синдром Ламберта-Итона. Паранеопластический синдром, который характеризуется слабостью и утомляемостью проксимальных мышц конечно­стей, чаще ног, при относительной сохранности экстраокулярных и бульбарных мышц. Слабость часто уменьшается при физических упражнениях, но при продолжении нагруз­ки появляется вновь. Сухожильные рефлексы могут быть снижены или отсутствовать. Часты жалобы на сухость во рту и боли в мышцах. Иногда возникают парестезии, им­потенция, птоз. В отличие от миастении среди больных с синдромом Ламберта-Итона преобладают мужчины, обыч­но старше 40 лет. Особенно часто синдром встречается при раке легких, нередко его развитие опережает основную симптоматику на несколько месяцев или даже лет. Помимо рака легких, синдром может возникать при злокачественных опухолях других органов - предстательной железы, же­лудка, прямой кишки. Имеются сообщения об идиопатических формах. Синдром описан также при многих аутоиммунных заболеваниях, в том числе при заболеваниях щитовидной железы, при приеме некоторых лекарственных препаратов (например, неомицина). На многолетнем мате­риале лаборатории Б. М. Гехта (около 5000 больных ми­астенией) синдром Ламберта-Итона встретился лишь у 50 больных.

Прогноз зависит от этиологии. Экспериментально уста­новлено, что заболевание обусловлено взаимодействием ан­тител с антигенной детерминантой пресинаптической мем­браны, определяющей высвобождение ацетилхолина в нервно-мышечном синапсе. В результате нарушается пресинаптическое высвобождение ацетилхолина. Выявлено уве­личение размеров концевых двигательных пластинок в постсинаптической области, что связано с повышением синтеза постсинаптических ацетилхолиновых рецепторов. В то же время число пресинаптических активных зон уменьшено (последние, возможно, представляют собой кальциевые ка­налы). Именно эти зоны, как полагают, представляют собой мишень иммунной атаки. Показано, что заболевание раз­вивается у больных с определенных HLA-статусом. Овсяноклеточный рак (возникающий из нейроэктодермальных клеток) и холинергические нейроны, как полагают, имеют общие антигены.

Специфических лабораторных изменений нет. Иссле­дования должны быть направлены на поиск опухоли. На ЭМГ амплитуда начальных вызванных потенциалов при сверхмаксимальной стимуляции меньше, чем в норме. При стимуляции с частотой 2 Гц наблюдается легкое увели­чение амплитуды потенциалов, как это бывает и при миастении. При увеличении частоты стимуляции (более 10 Гц) амплитуда мышечных потенциалов резко нарастает феномен врабатывания. Увеличение амплитуды мышеч­ных потенциалов также наблюдается после физических упражнений.

При электромиографии с использованием концентриче­ских игольчатых электродов выявляются лишь минимальные изменения.

Вместе с этой лекцией читают "Психологическая мысль периода Возрождения".

В некоторых случаях имеется и периферическая карциноматозная невропатия со снижением скорости проведения по нервам.

При мышечной биопсии специфических изменений не выявляется.

Синдром Ламберта-Итона иногда трудно распознать, особенно у больных с кахексией. Дифференциальную ди­агностику проводят с миастенией, болезнью мотонейрона, карциноматозной полиневропатией и полимиозитом.

Удаление опухоли лишь изредка уменьшает мышечную слабость, в то же время после операции степень дефекта нервно-мышечной передачи может нарастать вследствие применения миорелаксантов и анестетиков. Повышение ос­вобождения ацетилхолина вызывает инфузия глюконата кальция, более долговременное улучшение возможно при приеме внутрь гуанидина. Эффект от применения препарата обычно наблюдается через несколько дней. Однако в связи с выраженными побочными явлениями: хроническим интерстициальным нефритом, угнетением костного мозга - препарат используют редко.

Сходным механизмом действия обладает также 4-аминопиридин. Его действие потенцируется антихолинэстеразными препаратами.

Имеется опыт успешного применения плазмафереза и иммуносупрессивной терапии. После сеанса плазмафереза улучшение наступает через несколько дней.