Туберкулино-диагностика
Туберкулино-диагностика
Одним из основных методов диагностики туберкулеза у детей являются туберкулиновые пробы. С тех пор как в 1907 года Пирке предложил свою туберкулиновую пробу, многие взгляды на туберкулез в детском возрасте значительно изменились. Благодаря применению туберкулино-диагностики можно было установить, что туберкулез у детей проявляется не только выраженными локальными формами, но и скрытыми, без ясной локализации процесса; стало возможным изучение самых начальных проявлений туберкулезной инфекции.
На основании массового применения реакций Пирке и Манту можно определять инфицированность разных групп детского населения и применять соответствующие меры профилактики в самом начальном периоде поражения ребенка туберкулезом. У взрослых туберкулинодиагностика не имеет такого большого значения для начального диагноза, так как реакция может быть положительной у практически здорового человека, свидетельствуя только о том, что он когда-то перенес туберкулезную инфекцию. В детском возрасте, особенно в раннем, положительная туберкулиновая реакция нередко указывает на свежий активный туберкулезный процесс, и уже она одна диктует необходимость оздоровительных и профилактических мероприятий.
Умение применять и правильно оценивать туберкулиновые пробы важно для правильной постановки диагноза туберкулеза; у детей только в редких случаях можно ставить этот диагноз при отрицательных пробах.
Р. Кох считал туберкулин истинным токсином, а чувствительность к туберкулину — результатом взаимодействия токсина и анатоксина.
Наиболее обоснованной является точка эрения Пирке, о повышенной или «измененной» чувствительности. В туберкулезном организме аллергия проявляется в повышенной чувствительности к бактерийному белку. Это наблюдение Пирке подтвердилось и для других заболеваний. Примером может служить реакция Кацони на эхинококк, реакция на трихофитии, туллярин. Пирке с самого начала отметил, что различные субъекты обладают различной силой чувствительности к туберкулину. Некоторые люди вообще мало чувствительны к нему; поэтому под аллергией он понимает лишь повышенную чувствительность. Для нечувствительных же к туберкулину субъектов им предложен термин «анергия».
Весьма возможно, что в механизме действия туберкулина играет роль и анафилактический фактор, однако одним этим фактором объяснить туберкулиновую чувствительность нельзя. Работами многих авторов в проявлении туберкулиновой аллергии доказана огромная роль нервной системы (П. С. Медовиков, М. П. Похитонова и др.). Моро (1908) считал, что туберкулиновая реакция представляет собой вазомоторный феномен, что туберкулин действует на сосудорасширяющие нервы. Изменением реакции сосудодвигательных нервов он, между прочим, объяснял исчезновение реакции Пирке при детских экзантемах (корь, скарлатина).
Проведенные нами в детской клинике Института туберкулеза Академии медицинских наук исследования, как и исследования некоторых других авторов (Гут), показали, что на интенсивность туберкулиновых реакций можно влиять при помощи вегетативных раздражителей (адреналин, пилокарпин, атропин). Введение адреналина снижает силу туберкулиновой пробы; введение пилокарпина усиливает или вызывает вспышку уже угасшей реакции.
Тот факт, что интенсивность туберкулиновых проб меняется у одного и того же ребенка под влиянием различных факторов (сезонность, сопутствующие интеркуррентные заболевания, состояние кожи, конституциональные особенности) указывает на значение состояния нервной системы при проявлении туберкулиновых реакций.
Л. М. Модель считает, что сенсибилизация к туберкулину в своей основе зависит от хронического отравления нервно-эндокринной системы туберкулином, причем воздействие на вегетативную нервную систему сначала сказывается стимулирующим образом, а затем угнетающим. Этим объясняется тот факт, что при тяжелых, далеко зашедших формах туберкулеза наблюдаются слабые или отрицательные туберкулиновые пробы.
Наконец, существуют дети, которые при явном местном туберкулезном процессе дают повторно отрицательные реакции на туберкулин.
В этих случаях имеется особо малая кожная чувствительность к туберкулину, точно так же, как и у других детей, имеется особо повышенная непереносимость к туберкулину, вызывающему иногда анафилактический шок. Такая анергия кожи к туберкулину встречается, например, у грудных детей и может быть объяснена малой реактивностью этого возраста. На массовом материале процент таких энергичных детей в старшем возрасте невелик, и поэтому для определения инфицированности следует руководствоваться положительной реакцией.
Со времен Роберта Коха для диагностики используют так называемый старый туберкулин Коха (Alt Tuberkulin) Он приготовляется из 4—6-недельной культуры на глицерино-пептоновом бульоне, стерилизуется в течение одного часа текучим паром и сгущается до 1/10 объема; после этого фильтруется через бактериологический фильтр; для консервации к нему добавляется карболовая кислота.
Таким образом, в старый туберкулин, содержащий продукты жизнедеятельности БК, входит и среда, на которой они выращиваются, т. е. белковые продукты, которые и сами в сенсибилизированном организме могут вызывать частично и неспецифические реакции. Поэтому, кроме старого туберкулина, были предложены препараты так называемого безбелкового туберкулина. Он приготовляется на безбелковых синтетических средах.
В Америке в настоящее время широко распространен туберкулин, который представляет очищенную белковую фракцию, свободную от других белковых примесей (PPD); дает резкую специфическую туберкулиновую реакцию.
Выпускаемый в широкую практику туберкулин должен быть стандартизован, т. е. должна быть проверена его туберкулиногенность по имеющимся международным стандартам. Он должен давать определенной интенсивности реакции, не слишком слабые. В Советском Союзе все выпускаемые туберкулины проверяются по стандарту Центральным Контрольным Институтом.
На введенный под кожу пораженного туберкулезом человека туберкулин организм отвечает воспалительной реакцией на месте введения (местная реакция), общими явлениями в виде повышения температуры, плохого самочувствия, разбитости (общая и температурная реакция); наконец, иногда наблюдается и воспалительная реакция вокруг туберкулезного очага (очаговая реакция). Сильная очаговая реакция обычно наблюдается при применении больших доз туберкулина и может дать значительное обострение уже заглохшего процесса, а иногда вызывать прогрессирование туберкулезного процесса.
В зависимости от тяжести процесса, интенсивность всех трех реакций может быть различной. При тяжелых легочных процессах мы обычно наблюдаем резкую очаговую и общую реакции и слабую местную; при благоприятно протекающих процессах, особенно в периоде первичной инфекции, наблюдается пышная местная реакция и слабые общие и очаговые.
При неосторожном применении туберкулина, особенно подкожно и внутрикожно, можно получить все перечисленные выше реакции; иногда очаговая реакция в дальнейшем может дать прогрессирование процесса. Из этого следует, что большие дозы туберкулина при туберкулино-диагностике должны применяться в определенной последовательности, о которой будет сказано ниже.
Общеприняты следующие методы туберкулиновой диагностики: 1) накожная проба, 2) кожная проба, 3) внутрикожная проба и 4) подкожная проба.
Накожная проба была впервые предложена Моро и носит его имя. Позднее почти такую же методику предложил Петрушки. Проба является наиболее простой и безболезненной; она производится следующим образом: на кожу груди или живота наносится мазь из смеси чистого альттуберкулина Коха пополам с безводным ланолином и втирается в течение одной минуты на пространство в 5 см в диаметре. При положительной реакции через 24 часа на месте втирания появляются 3—5 мелких ярко гиперемированных узелков величиной с булавочную головку. При реакции средней силы эти узелки более многочисленны, густо расположены и занимают большее пространство. Наконец, при сильной реакции количество узелков доходит до 50—100, они разной величины с экссудативной зоной вокруг них, кожа при этом на месте реакции резко и гиперемирована и инфильтрирована. Обычно после средней и сильной реакции довольно длительное время остается пигментация на коже. Эта проба широко применяется в некоторых странах ввиду ее безболезненности. Что касается диагностической ценности, то она дает гораздо меньший процент положительных реакций, чем кожная реакция Пирке. Позднее Моро предложил для своей реакции особо концентрированный «диагностический туберкулин», который, по его мнению, дает полное совпадение с реакцией Пирке, что в последующем не подтвердилось.
Кожная реакция предложена Пирке в 1907 году. Она широко применяется во всех странах, а в некоторых, как например, во Франции, при определении инфицированности детского населения базируются исключительно на ней. Методика реакции следующая: на кожу внутренней поверхности предплечья, предварительно продезинфицированную и протертую эфиром, наносится капля чистого туберкулина; ниже на расстоянии 10 см специальным платиновым борчиком Пирке вращательным движением скарифицируется кожа без туберкулина (контроль), а затем такая же скарификация проводится в капле теберкулина. Скарификация должна быть поверхностной без появления крови, как при прививке оспы. Если нет специального борчика, то надрез кожи можно производите оспенным ланцетом или тупым концом скальпеля, лучше крестообразно, чтобы получить более равномерное всасывание туберкулина, а в дальнейшем более круглую папулу. Контрольный разрез необходимо производить потому, что у некоторых детей с очень высокой кожной чувствительностью (у детей с экссудативным диатезом, например), или при загрязненности кожи может появляться реакция и в области контрольного разреза, что ставит под сомнение специфичность реакции у них.
Через 24 часа, а иногда и раньше, на месте скарификации появляется возвышенная папула большей или меньшей величины, с краснотой в окружности. Через 48 часов эта папула выражена наиболее интенсивно. Поэтому читать реакцию надо через 24, 48 и 72 часа (запоздалая реакция). В случае невозможности проводить все три осмотра в указанные сроки обязательный осмотр следует делать через 48 часов. На контрольной скарификации не должно быть никакой воспалительной реакции, в противном случае реакция считается сомнительной.
Положительная реакция должна быть измерена миллиметровой линейкой в продольном и поперечном направлении. По существующей инструкции принимается во внимание папула и краснота не менее чем в 5 мм в диаметре. По своей силе реакции разделяются на слабые, средние и сильные или пышные. Слабой реакцией считается реакция при наличии папулы в 5—10 мм; средней — в 10—15 мм, сильной — свыше 15 мм. При оценке реакции принимается во внимание и краснота, если она резко выражена и далеко выходит за пределы папулы. При некоторых особо пышных реакциях в центре папулы образуется везикула, которая потом некротизируетея, в дальнейшем заживая в виде корочки и пигментации. Иногда вокруг папулы на некотором расстоянии появляются мелкие узелки, как при накожной пробе; такая реакция носит название «скрофулезной» и наблюдается обычно у скрофулезных и «экссудативных» детей.
В некоторых случаях резкие реакции сопровождаются лимфангоитом и припуханием регионарных лимфатических узлов. Это припухание быстро исчезает вместе с угасанием реакции и никогда не дает расплавления узлов.
Для регистрации всех наблюдаемых явлений при положительных реакциях Шмидтом (Ленинград) были предложены графические обозначения. Часть из них применяется и нами; они позволяют довольно удобно графически изображать силу реакции и побочные явления.
... Внутрикожная проба была одновременно предложена Манту и Менделем. Поэтому она некоторыми авторами называется реакцией Менделя-Манту. Однако наиболее часто она называется реакцией Манту.
Техника ее сложнее, но при известном навыке можете быть вполне усвоена. В настоящее время она широко применяется во всех странах. Для проведения реакции необходимо иметь специальный туберкулиновый шприц, с точно градуированными делениями, и тонкую, лучше всего платиновую, иглу, которая прожигается каждый раз на спиртовой горелке. При применении реакции Манту необходимо соблюдать все правила асептики. В толщу кожи плеча или предплечья, почти параллельно поверхности ее, вводится игла и впрыскивается одно деление (0,1 мл) определенного раствора туберкулина (о разведениях см. ниже). При этом должна получиться белая папулка величиной 4—5 мм, которая скоро исчезает. Через 24 часа на месте укола появляется возвышенная папула, красного цвета, несколько менее отграниченная, чем при реакции Пирке; она достигает своего высшего развития через 48 часов. Положительной реакцией считается наличие папулы с краснотой не менее 8 мм. Папула и краснота меньших размеров считаются сомнительной реакцией. При сильных реакциях вокруг папулы развивается инфильтрат, который может достигать размеров 40—50 мм в диаметре в центре, как и при реакции Пирке, может образоваться везикула. При реакции Манту чаще, чем при реакция Пирке, наблюдается припухание регионарных лимфатических узлов, а при неосторожном применении могут иметь место температурная и очаговая реакции. При интенсивной реакции Манту мне приходилось наблюдать возникновение узловатой эритемы.
Разведения туберкулина должны приготовляться или градуированными пипетками или, лучше и проще, специальными туберкулиновыми шприцами. Разводится туберкулнн физиологическим раствором с обязательным добавлением 1/4% раствора карболовой кислоты.
Разведения различной концентрации можно заготавливать впрок в бутылках из темного стекла с притертой пробкой или ex tempore. Растворы должны возобновляться через 7—10 дней.
Для приготовления разведений туберкулина поступают следующим образом. В туберкулиновый шприц набирают 0,1 мл чистого туберкулина и добавляют 0,9 мл физиологического раствора с карболовой кислотой, хорошо взбалтывая в шприце. Это первое разведение, или K1, концентрация туберкулина здесь 1 : 10. Из первого разведения берут 0,1 мл раствора и добавляют 0,9 мл физиологического раствора. Это второе разведение или К2, концентрация туберкулина 1 : 100. Таким же образом получают из второго разведения третье разведение, К3, т. е. концентрацию туберкулина 1 : 1000, затем К4 и т. д., до той концентрации, которая необходима для данного случая. Реакция Манту, примененная в определенной последовательности (см. ниже), вполне безопасна для ребенка, больного туберкулезом. Она значительно чувствительнее реакции Пирке.
Подкожная проба еще более чувствительна, чем реакция Манту, но даже при осторожнбм применении дает часто очаговые и температурные реакции и редко применяется у детей. Чаще всего она применяется для диференциального диагноза туберкулеза и пограничных заболеваний у взрослых.
Гамбургер рекомендует подкожное применение туберкулина в тех же разведениях, как и при реакции Манту, но оценивает только местную реакцию; это так называемая «уколочная реакция» или реакция Гамбургера. При ней уже через 24 часа наблюдается по ходу укола глубокий инфильтрат большей или меньшей степени. Гамбургер считает, что предложенная им реакция более чувствительна, чем реакция Манту. Наш опыт показал, что эта реакция или одинаково чувствительна, или даже менее чувствительна (одновременное применение на разных руках), чем реакция Манту. Мы ее для детской практики не рекомендуем.
В СССР за последнее время вошла в практику, в особенности в учреждениях для детей раннего возраста, предложенная Петрушки модификация реакции Пирке. Она производится так же, как и оригинальная реакция, но после скарификации туберкулин втирается стеклянной палочкой в скарифицированную кожу. Реакция значительно чувствительнее обычной реакции Пирке, но уступает по силе реакции Манту в разведении 1 : 1000.
Туберкулинодиагностика должна применяться в строгой последовательности соответственно инструкции. Тогда она совершенно безвредна и является чрезвычайно важным диагностическим методом в детской практике.
Сначала проводится реакция Пирке, которая проверяется через 24 часа и через 48 часов. При отрицательной реакции через 48 часов переходят к реакции Манту, начиная с третьего разведения (1 : 1000); реакция проверяется через 48 часов и при отрицательном результате — через 48 часов переходят ко второму разведению (1 : 100). Если ребенок не реагирует на разведение 1 : 100, то в громадном большинстве случаев его можно считать свободным от туберкулезного поражения. В тех же случаях, где имеются симптомы, подозрительные на туберкулез, ребенка следует через некоторое время (1—1,5 месяца) снова проверить, начав с реакции Пирке, а затем последовательней применяя реакцию Манту К3 и К2. В противном случае у ребенка, который за это время уже мог стать туберкулино-положительным, реакция Манту в разведении 1 : 1000 может дать очень резкие реакции, — и общую и температурную. Как указано было выше, реакция Манту значительно чувствительнее реакции Пирке. По моим наблюдениям, положительная реакция Пирке наблюдается в тех же случаях, где реакция Манту уже положительна на 10-е разведение, а в некоторых случаях — на 14-е и 16-е. У детей с локальными изменениями в легких, при отрицательной реакции Пирке, следует переходить на реакцив Манту в меньшей концентрации, например К6 или К8.
Положительная туберкулиновая проба (реакция Пирке и Манту) указывает на то, что в организме ребенка имеется туберкулиновая инфекция. Во многих случаях у инфицированного ребенка не наблюдается болезненных проявлений. Мы должны, однако, помнить, что под влиянием тех или иных вредных условий эта инфекция може дать неблагоприятное течение и генерализацию процесса. Отрицательные реакции, проведенные в вышеуказанной последовательности, в большинстве случаев указывают на отсутствие туберкулеза, хотя при некоторых условиях они могут иметь место и при наличии у ребенка туберкулезной инфекции.
Так, при инфекционных экзантемах (корь, скарлатина) туберкулиновые пробы временно становятся отрицательными. Грипп, коклюш, пневмония также иногда задерживают проявление туберкулиновой аллергии; поэтому при этих заболеваниях временно надо отложить туберкулино-диатностику. У резко ослабленных кахектичных детей, а также в терминальной стадии туберкулеза, при менингите н милиарном туберкулезе реакция Пирке становится отрицательной, но реакция Манту обычно остается положительной.
Все это в отдельных случаях несколько ограничивает значение туберкулинодиагностики и представляет некоторые затруднения. Однако при массовых обследованиях диагностическое значение туберкулиновых проб остается очень большим, и с них следует начинать обследование детей на туберкулез.
Возрастной фактор в проявлении туберкулиновой аллергии также играет известную роль. Так, дети в грудном и раннем возрастах реже реагируют на кожную пробу, чем в дошкольном и школьном, и у них применение внутрикожной пробы выявляет значительное число инфицированных. По моим наблюдениям, реакция Манту повышает процент инфицированности на 35—40% по сравнению с реакцией Пирке. У школьников же процент этот значительно меньше (на 10—15%).
У подростков, у которых мы наблюдаем уже вторичные формы туберкулеза, кожная аллергия мало выражена, зато общая реактивность высока, и при неумеренном применении туберкулина (накожно и внутрикожно) они дают часто общую и очаговую реакции.
При оценке прогностического значения туберкулиновых реакций нужно быть осторожным. Многие авторы пытались определять прогноз заболевания по силе и качеству туберкулиновой реакции; однако, здесь получаются разноречивые данные. Некоторые считают пышные реакции симптомом благоприятным (П. С. Медовиков), как проявление повышенной возбудимости вагуса. Другие (Л. М. Модель и Е. Ф. Сидельникова), наоборот, исследуя туберкулиновые реакции в динамике, считают сдвиг титра влево, т. е. усиление реакции, неблагоприятным признаком, а перемещение титра вправо — благоприятным. Но и они не всегда могли отметить закономерное соответствие между уменьшением местного процесса и сдвигом вправо.
По моим наблюдениям, наиболее благоприятными являются реакции средней силы. Слабые реакции указывают на малую реактивность и малую сопротивляемость возбудителю туберкулеза. Слишком сильные реакции указывают на перенапряжение реактивности, которая может привести к срыву иммунитета.
В настоящее время в связи с противотуберкулезной вакцинацией, которая широко применяется во всех возрастах, встречаются некоторые затруднения в оценке поствакцинальной аллергии и диференциации от обычных туберкулиновых реакций.
Считается, что поствакцинальная аллергия выявляется только внутрикожной пробой, а реакция Пирке возникает только при вирулентной инфекции.
Но и реакция Манту при вакцинации несколько отличается от таковой при вирулентной инфекции. Папула при этом менее возвышенная и более бледная. Кроме того, поствакцинальная реакция Манту не стойка и может временно исчезать. Р. Манту при вирулентной инфекции обычно вскоре переходит в положительную р. Пирке. Таким образом стойкие и выраженные реакции скорее нужно относить к заражению вирулентной инфекцией.
Хотя туберкулиновая аллергия является очень сложным феноменом, и не все явления ее уже достаточно изучены, но диагностическое значение ее в детской практике очень велико. Умелое применение и оценка туберкулиновых проб в детском возрасте в значительной мере помогают своевременному выявлению туберкулеза.
