Получение антибиотиков
§15. Получение антибиотиков
Способностью вырабатывать антибиотики обладают не все микроорганизмы, а лишь некоторые штаммы отдельных видов. Так, пенициллин образуют некоторые штаммы Penicillium notatum и P. chrysogenum, а стрептомицин – определенный штамм Streptomyces griseus, тогда как другие штаммы тех же видов либо вообще не вырабатывают антибиотики, либо вырабатывают, но другие.
Существуют также различия между штаммами-продуцентами антибиотиков, причем эти различия могут быть количественными или качественными. Один штамм, например, дает максимальный выход данного антибиотика, когда культура растет на поверхности среды и находится в стационарных условиях, а другой – лишь когда его культура погружена в среду и постоянно встряхивается.
Некоторые микроорганизмы выделяют не один, а несколько антибиотиков. Так, Pseudomonas aeruginosa образует пиоцианазу, пиоцианин, пиолипоевую кислоту и другие пио-соединения; Bacillus brevis производит грамицидин и тироцидин (смесь, известную под названием тиротрицин); P. notatum – пенициллин и пенатин; Aspergillus flavus – пенициллин и аспергилловую кислоту; Aspergillus fumigatus – фумигатин, спинулозин, фумигацин (гельволевую кислоту) и глиотоксин; Streptomyces griseus – стрептомицин, маннозидострептомицин, циклогексимид и стрептоцин; Streptomyces rimosus – окситетрациклин и римоцидин; Streptomyces aureofaciens – хлортетрациклин и тетрациклин.
Один и тот же антибиотик может продуцироваться микроорганизмами разного рода. Так, глиотоксин образуют виды Gliocladium и Trichoderma, а также Aspergillus fumigatus и др. Разные микрорганизмы или их штаммы могут вырабатывать разные химические формы одного и того же антибиотика, например разные пенициллины или различные формы стрептомицина.
В последние годы выделено и описано огромное число антибиотиков, продуцируемых различными организмами. Способностью вырабатывать антибиотики обладают как спорообразующие, так и не образующие спор бактерии, а, кроме того, более половины изученных на этот предмет родов грибов.
Неспорообразующие бактерии. Из группы бактерий, ранее называемых Bacillus pyocyaneus, а позднее известных как Pseudomonas aeruginosa, выделены пиоцианин и пиоцианаза. Другие не образующие спор бактерии тоже вырабатывают антибиотики, сильно различающиеся по химической структуре и антибактериальным свойствам. Примером могут служить колицины, производимые различными штаммами кишечной палочки (Escherichia coli). Из культуры неспороносной бактерии антибактериальное вещество пиоцианаза было выделено Р. Эммерихом и О. Лоу в конце прошлого века.
Спорообразующие бактерии. Многие виды спорообразующих бактерий вырабатывают различные антибиотики. Так, штаммы Bacillus subtilis производят бацитрацин, субтилин и др.; B. brevis – тиротрицин, B. polimixa (B. aerosporus) – полимиксин (аэроспорин). Из B. mycoides, B. mesentericus и B. simplex выделены разнообразные, еще недостаточно изученные соединения: бациллин, колистатин и др. Многие из них препятствуют росту грибков.
Актиномицеты. Кроме пенициллина, наиболее важные антибиотики, используемые в качестве химиотерапевтических средств, были получены из актиномицетов (грибковоподобных бактерий). К настоящему времени выделено или описано более 200 таких соединений. Некоторые из них широко применяются в лечении инфекционных заболеваний человека и животных. К таким антибиотикам относятся стрептомицин, тетрациклины, эритромицин, новобиоцин, неомицин и др. Одни из них обладают в основном антибактериальным действием, другие – антигрибковым, а третьи активны против некоторых крупных вирусов.
Рекомендуемые материалы
Самой богатой антагонистами группой почвенных микроорганизмов оказалась группа лучистых грибков, актиномицетов, а среди них — представители рода Actinomyces. Подавляющее большинство антибиотиков, нашедших применение в медицине и народном хозяйстве, получено именно из этой группы микроорганизмов.
Актиномицеты-антагонисты встречаются в различных природных субстратах, но больше всего их в почве (до нескольких миллионов в 1 г). В некоторых почвах можно обнаружить сравнительно небольшое количество актиномицетов, но почти все они оказываются антагонистами.
Грибки. Грибками в медицине называют микроорганизмы, относящиеся к царству грибов. Это одни из наиболее важных производителей антибиотиков. Они вырабатывают цефалоспорин, гризеофульвин, микофеноловую кислоту, пенициллиновую кислоту, глиотоксин, клавацин, аспергилловую кислоту и многие другие соединения.
Прочие организмы. Водоросли. Многие водоросли способны вырабатывать вещества, обладающие антибиотическими свойствами, но пока ни одно из них не нашло клинического применения.
Лишайники. К антибиотикам, вырабатываемым лишайниками, относятся лихенин и усниновая кислота.
Лишайники продуцируют многие антибиотические вещества, существенно отличающиеся от известных растительных антибиотиков. С 1946 года известны лишайниковые кислоты, обладающие антибактериальными свойствами. Наиболее сильные антибиотические свойства проявляет усниновая кислота и ее натриевая соль, образуемая многими видами лишайников, подавляет грамположительные бактерии, анаэробы, особо чувствительны к ней Corinebacterium diphtheria.
Высшие растения. Высшие зеленые растения также образуют антибактериальные вещества, сходные по своим свойствам с истинными антибиотиками. К ним относятся фитонциды – аллицин, томатин и др.
Антибиотические вещества растений получили название фитонциды (от греч. «фитон» – растение). Наиболее изучены фитонциды лука и чеснока интенсивно действующие на плесневые грибы, патогенные кокки тифозные и дифтерийные бактерии. Аллицин – фитонцид чеснока, подавляющий широкий спектр бактерий. Однако выделенное вещество нестойкое. Стойкость проявляется только в составе чеснока. Летальная доза для человека составляет 60 мкг/1 кг веса человека.
Аллин + Н2О = Аллицин + Пировиноградная кислота+NH3
СН2 = СНСН2 – S – СН2 – СНСООН
|| |
O NН2
Лютиковые растения выделяют берберин, который хорошо подавляет стрепто- и стафилококки, нейссерии, сальмонеллы. Хлопчатник мохнатый выделяет госсипол – полифенольное соединение, обладающее антивирусным действием. В овощах и фруктах содержатся естественный фактор защиты от микроорганизмов – кумарин. Фитоалексины образуются растениями (метаоксибензолин – кукуруза, пизалин – горох) при повреждении коры и проникновении инфекции, они подавляют рост фитопатогенных инфекционных возбудителей. Белковое вещество рицин, продуцируемое амелией и клещевиной, принадлежит к группе токсинов, сходных с токсинами дифтерийной палочки и шигелл.
Люди также интересуются этой лекцией: Диагностика психологической готовности к школьному обучению.
Рицин состоит из двух полипептидных цепей А. и В. В – связывается с гликопротеидами поверхностей клеточной стенки или мембран. А – проникает в цитоплазму, подавляет синтез белка, за 1 минуту инактивирует 2000 рибосом, вызывая быструю смерть макроорганизма или бактерии.
Животные. Среди продуктов животного происхождения, обладающих антибактериальными свойствами, важное место занимает лизоцим. Многие простейшие, личинки насекомых и некоторые другие животные могут переваривать живые бактерии и грибки, однако пока не выяснено, в какой степени эта способность связана с выработкой веществ, обладающих антибиотическими свойствами.
Дефензим и азуроцидин – вырабатываются полиморфонуклеарными лейкоцитами животных и человека. Это белковые соединения с небольшой молекулярной массой, обладающие широким антимикробным спектром действия, высокой активностью и способность проникать через бактериальную клеточную стенку.
На коже человека в ответ на появление патогенных бактерий или дрожжей образуется β-дефензин-2, активно воздействующий на возбудителей кожных инфекций. Аналогичные вещества имеются в гортани и в легких.
Скваламин – выделен из катрановых акул, активен против грибов, бактерий и простейших. По строению родственен холестерину. Экмолин – выделен из рыб, применялся вместе с пенициллином, усиливая его бактерицидный эффект против бактерий.
Педерин – выделен из жучка Pederus, проявляет высокую цитотоксическую активность, применяется в дерматологии, подавляет синтез белка и ДНК бактерий, но не оказывает влияния на синтез РНК. Круцин – противораковый препарат, изготовлен в МГУ им. Ломоносова Ракиным и Клюевой в 1946 году из простейшего Shisotrepanum crucii. Интерферон – белок крови противовирусного действия.
