Содержание фармакологии

Содержание фармакологии,  ЕЕ ЗАДАЧИ. ПОЛОЖЕНИЕ СРЕДИ ДРУГИХ МЕДИЦИНСКИХ И БИОЛОГИЧЕСКИХ НАУК. ОСНОВНЫЕ ЭТАПЫ РАЗВИТИЯ ФАРМАКОЛОГИИ. ПОНЯТИЕ ОБ ОСНОВНЫХ РАЗДЕЛАХ ФАРМАКОЛОГИИ.

ФАРМАКОЛОГИЯ -  это наука о взаимодействии химических соединений (веществ), используемых как лекарственные вещества, с живыми организмами, в частности, экспериментальных животных, человека.  При этом фармакология изучает эти соединения со стороны  их динамики,  то есть со стороны производимых ими у животных и человека, различных в качественном и количественном отношении функциональных,  биохимических,  морфологических изменений,  как во всем организме, так и в отдельных его органах и системах.

Фармакология устанавливает характер и интенсивность этих изменений, зависимость действия фармакологических средств от разных условий - от физико-химического их строения,  дозы,  концентрации раствора, способа и места введения в организм, от первоначального состояния организма и прочее.

Проще говоря,  фармакология изучает лекарственные  средства, применяемые в медицине для лечения и профилактики,  а также диагностики у больных (и животных) различных заболеваний и  патологических процессов,  то есть, по существу, фармакология - это наука о лекарственных препаратах,  используемых в медицине с различными целями.  Название  данной  науки  происходит  от  греческих  слов PHARMACON (лекарство, активное начало) и LOGOS (слово, учение).

Термин "лекарство"  является  производным французского слова DROGUE (сухая трава) и под термином "лекарство" подразумевают любое вещество,  которое может быть использовано с целью:

1) диагностики,

2) профилактики,

3) облегчения или лечения заболеваний человека или животных,

4) регуляции рождаемости.

Рекомендуемые материалы

По определению ВОЗ, лекарственным является любое вещество или продукт,  который может  быть использован или используется   для исследования изменения физиологических систем  или патологических процессов с пользой для реципиента.

Фармакология как  наука  развивается стремительными темпами. Ежегодно исследуются тысяча химических соединений.  Из них в клинической практике используются лишь десятки новых высоко активных лекарственных препаратов.  С каждым  годом  уточняются  механизмы действия уже известных средств,  расширяются или суживаются показания и противопоказания для их применения.

Не случайно  в  этой  связи  фармакология представляет собой один из самых сложных предметов медицины.  К  настоящему  моменту известны уже данные о более 10000 лекарственных препаратов, а если аппроксимировать на известные  лекарственные  формы  (например, таблетки, порошки, мази, растворы и т.д.), получится свыше 100000 единиц. Безусловно, что такое количество лекарственных препаратов не  может  запомнить  никакой  врач,  и  здесь на помощь приходит компьютеризация медицины,  которой, конечно, принадлежит будущее.

Только с помощью компьютера можно точно рассчитать взаимодействие лекарственных препаратов в организме конкретного больного, подобрать  оптимальные  дозы  нужного препарата.  В этой ситуации врач должен знать основные группы препаратов и несколько  представителей  из  каждой,  а удержать в памяти всю массу известных средств становится уже невозможным.

Для практической  медицины значение фармакологии чрезвычайно велико.  В результате создания огромного арсенала высокоэффективных  препаратов фармакология,  фармакотерапия в частности,  стали универсальным методом лечения больных с большинством заболеваний.

Лекарственное воздействие остается на сегодняшний день одним из первых методов воздействия на больного человека.  Тем самым  в полной мере подтвердился тезис И.П.Павлова о том, что "фармакология как медицинская доктрина ... вещь чрезвычайно важная, так как уже первый прием лечения по универсальности есть введение лекарственных веществ в человеческий организм.  Ведь какой бы случай ни был, даже акушерский или хирургический, почти никогда не обходится дело без того,  чтобы вместе со специальными приемами  не  были введены в организм лекарства.  Понятно, что точное изучение этого универсального орудия врача имеет или должно иметь громадное значение".

Многие фармакологические средства предназначаются для лечебно профилактических целей,  а поэтому их называют лекарствами.  Но немало среди них и таких,  которые в сравнительно небольших дозах способны  нанести  организму вред или привести к смерти.  Это так называемые яды.

Необходимо заметить,  что  нет научных данных,  на основании которых можно было бы  заведомо  провести грань между лекарственными  и нелекарственными фармакологическими веществами и даже теми, которые ввиду их способности наносить вред организму, называются ядами.

Ядовитое и  лечебное  действие   любого   фармакологического средства зависит от ряда условий.  Так,  одно и тоже фармакологическое средство, применяемое в различных дозах и различным способом, при различной температуре, различном состоянии организма может быть и лекарством,  и ядом.  Это  диалектическое  двуединство знаменитый врач средневековья Парацельс (1493-1541) точно отразил своим постулатом: "Все есть яд, и ничто не лишено ядовитости". Даже  поваренная соль,  применяемая в чрезмерно большом количестве, вызывает смертельное отравление.  В этой связи русскими учеными и было  выдвинуто  положение,  что все лекарства -  яды.  В  целом важно помнить,  что одно и тоже химическое  вещество  может  быть ядом,  лекарством и необходимым для жизни средством в зависимости от ряда условий,  при которых оно встречается и взаимодействует в организме.

НАПРИМЕР, препарат  АТРОПИН,  будучи  применен в токсических дозах,  оказывает губительное действие, а в малых, так называемых терапевтических  дозах,  имеет  большое лечебное действие.  Дозы МОРФИНА,  которые у ребенка старшего возраста  вызывают  лечебный эффект,  оказывают на грудных детей смертельное действие, так как грудные дети очень чувствительны к морфину.

В настоящее  время  законы взаимодействия живого организма и яда изучает особая наука - токсикология (от греческого  toxicon яд;  -logos - учение). А ядом могут быть любые химические вещества,  вызывающие вредные, опасные или даже смертельные изменения в организме, как животных,  так и человека. Количественное определение и распознавание ядов,  изучение условий, при которых они способны  вызвать эти опасные изменения,  а также лечение отравлений составляют предмет данной науки (токсикологии).

История применения лекарственных веществ в медицине восходит к древнейшим временам.  Уже давно люди при заболеваниях  инстинктивно  стремились  для облегчения своих страданий прибегать к той или иной терапии. Лечебные средства они черпали из мира растений, а  по мере накопления опыта стали использовать вещества животного и минерального происхождения. Отыскание лечебных средств было эмпирическим,  то есть на основании личного опыта,  причем внимание обращалось, прежде всего, на  такие  средства,  которые  привлекали древнего человека формой,  окраской, запахом, вкусом, сильным физиологическим действием.  Самые древние письменные  источники  по фармакологии  или лечению больных обнаружены на территориях Индии и Китая.  Некоторым книгам, содержащим сведения о препаратах растительного происхождения,  а также препаратах,  приготовленных на основе металлов,  средств животного  происхождения  (жабьи  веки, кости слона,  тигра,  рога,  плавники и т.д.) уже около 3000 лет. Лекарственные препараты,  описанные вначале  в  аюрведах  (книгах жизни), в дальнейшем в некоторой степени были заменены химическими веществами или даже изменены алхимиками.

Самые ранние источники Восточной медицины обнаружены в Египте и королевствах Ассирии и Вавилонии. В древних египетских папирусах,  в частности папирусе Эберса,  которые были написаны около 3000-4000 лет назад, упоминается почти о 700 лекарственных препаратах  растительного происхождения,  в том числе имеются сведения об опии и касторовом масле.

Первая систематизация  имеющегося  опыта лечения больных лекарственными средствами была сделана в IY веке до нашей эры, когда  древнегреческий врач и мыслитель Гиппократ собрал воедино медицинские наблюдения и сделал попытку дать им философское обоснование.  Так  как Гиппократ не был сторонником широкого применения лекарственных средств, он рекомендовал лишь логически оправданное применение простых и эффективных средств.

Дальнейшее развитие фармакология получила в  трудах  Галена, крупнейшего  представителя Римской медицины II века нашей эры.  В отличие от Гиппократа, считавшего, что в природе даны лекарства в готовом виде, Гален ввел в практику извлечение из природных материалов,  чаще всего из растений,  полезных начал. Такие препараты до сих пор носят название галеновых.

Дальнейшее развитие о лекарствах  наука  получила  в  трудах Авиценны  (Х  век  нашей эры).  Ученый оставил замечательный труд "Канон врачебного искусства" в 5 книгах, причем вторая книга "Канона"  посвящена  изучению  простых лекарственных средств с точки зрения практического врача.

В XYI  веке,  в  эпоху Возрождения,  против учения Гиппократа-Галена выступил крупнейший мыслитель Парацельс  (Теофраст  Гогенгейм).  Этот врач явился основателем ятрохимии.  Он дал начало химическому направлению фармакологии.

Современная же фармакология как отрасль науки сформировалась сравнительно недавно;  она развилась благодаря  экспериментам  на животных,  впервые  проведенным  Francois Magendi/Франсуа Мажанди (1783-1855) и Сlaude Bernard/Клод Бернар (1813-1878).

Принципиальное значение  имело  то  обстоятельство,  что для анализа действия лекарственных средств стали использоваться  экспериментальные методы. Прогресс в фармакологии стал возможен благодаря развитию физиологии,  биохимии и органической  химии.  Качественно новым этапом фармакологии явилось получение синтетических препаратов,  что стимулировало зарождение  химико-фармацевтической промышленности. Все это, безусловно стимулировало прогресс фармакологии и привело к открытию экспериментальных  фармакологических лабораторий,  а в университетах на медицинских факультетах кафедр фармакологии.

Ученик Бухгейма - Освальд Шмидеберг, назначенный в 1872 году заведующим первой из когда-либо созданных кафедр  фармакологии  в Страсбургском университете (Германия), считается основателем современной экспериментальной фармакологии.

Сейчас уже  получение медицинского образования немыслимо без знаний основ фармакологии, так как только надлежащее знакомство с данной  дисциплиной позволяет проводить больному рациональную терапию.

Прогресс фармакологии  неизбежно  сказывается на клинических дисциплинах. По-видимому, Вам хорошо известно, какое значение для хирургии  имело появление средств для наркоза,  местных анестетиков, миорелаксантов, ганглиоблокатеров.

Выделение и  синтез гормональных средств существенно изменили результаты лечения больных с эндокринной патологией.

Качественно новый этап в развитии психиатрии связан с открытием психотропных средств, в частности, лечение больных с психозами немыслимо без нейролептиков (аминозин и др.).

Эффективное лечение бактериальных инфекций  стало  возможным только после получения антибиотиков,  сульфаниламидных препаратов и других химиотерапевтических средств.

Трансплантацию органов  удалось  осуществить,  прежде всего, в связи с созданием мощных иммунодепрессивных средств  (глюкокортикоиды,  циклоспорин А, цитостатики). Перечисленные примеры свидетельствуют о первостепенной роли фармакологии в современной медицине.

Как уже упоминалось, важнейшей задачей фармакологии является изыскание  и  изучение  механизмов  действия  новых лекарственных средств.  Эту задачу ученые решают с  помощью  экспериментального метода, а потому данный раздел науки чаще всего называют экспериментальной, или базовой фармакологией. На студенческом уровне эту дисциплину  можно назвать пропедевтической фармакологией (по аналогии с пропедевтикой внутренних болезней).

В первой  же  половине ХХ столетия,  а особенно с 60-х годов нашего века,  бурное развитие получила клиническая  фармакология, предметом  которой является изучение взаимодействия лекарственных средств с организмом человека в клинических условиях,  то есть  в условиях патологии.  Во многих странах, в том числе и нашей, клиническая фармакология выделена в отдельную дисциплину и в системе здравоохранения  работают  специально  подготовленные клинические фармакологи. В медицинских вузах созданы специальные кафедры клинической фармакологии,  которые все более получают свой официальный статус.

Клиническая фармакология   изучает   влияние   лекарственных средств на больного, процессы всасывания, распределения, биологической трансформации и выделения лекарств, побочные реакции, особенности действия и влияния различных состояний  организма  (возраст, беременность, заболевания и т.д.) на чувствительность к лекарственным средствам, взаимодействие различных препаратов при их совместном применении, влиянии пищи на фармакологические механизмы действия лекарств и ряд других вопросов, связанных с эффективностью и переносимостью лекарственных средств.

Фармакология - наука бурно прогрессирующая.  Прогресс в  области лекарствоведения и фармакологии в целом привел к тому,  что в последнее время выделился и обособился ряд самостоятельных  научных  дисциплин и направлений.  Синтез отдельных веществ,  затем групп соединений создал предпосылки к выделению отдельных направлений лекарственной терапии и профилактики, таких, например, как радиационная фармакология, иммунофармакология, психофармакология, педиатрическая фармакология и др.

В целом же в настоящее время фармакология как базовая наука имеет 4 основных раздела:

1. Фармакокинетика

2. Фармакодинамика

3. Фармакотерапия

4. Токсикология  лекарств (нежелательное действие лекарств).

Кроме того,  фармакологию еще подразделяют на общую и  частную. Общая фармакология изучает общие закономерности взаимодействия лекарственных веществ с живыми организмами, то частная рассматривает конкретныые фармакологические группы и отдельные препараты.

В обоих разделах особое внимание уделяется фармакодинамике и фармакокинетике лекарств,  приводятся сведения о показаниях к  их применению и возможных побочных эффектах.

ФАРМАКОКИНЕТИКА греческое  слово,  PHARMACON  -   лекарство, KINEO - двигать. ФАРМАКОКИНЕТИКА (ФК) - это один из основных разделов фармакологии,  изучающий движение лекарств,  а именно она в количественном  плане описывает (характеризует) абсорбцию (всасывание),  распределение,  биотрансформацию и экскрецию (выведение) лекарственных средств из организма. Другими словами, ФК - изучает пути прохождения и изменения лекарственных средств в организме, а также, что очень важно подчеркнуть, зависимость от этих процессов эффективности и переносимости препаратов.  Фармакокинетика позволяет  оценить динамику концентрации лекарственных средств в организме. Фармакокинетические исследования позволяют оценить процессы всасывания (абсорбции),  распределения,  связывания с белками, биотрансформации и выведения из организма лекарственных  средств. Полученные  в  результате этих исследований данные создают ту качественную и количественную основу, с помощью которой можно прогнозировать  степень попадания лекарственного вещества к месту его действия.

В свою очередь,  эти данные необходимы для научно обоснованного выбора рациональных дозировок,  путей и схем применения  лекарственных средств для обеспечения наиболее эффективного лечения больных и предупреждения побочных эффектов и передозировок.

АБСОРБЦИЯ - от латинского ABSORBEO - всасываю.  В фармакокинетике абсорбцией называется прохождение,  проникновение  через биологические  мембраны  лекарств.  По  сути,  клеточные  мембраны представляют собой биологические "преграды" организма для лекарственного препарата.

Как известно из курсов биологии,  гистологии и биохимии, молекулярное  строение биологических мембран преимущественно представлено липидным слоем.  Если быть более точным, то надо сказать, что  между наружным и внутренним слоями белковых молекул толщиной около 3 нм лежит двойной слой фосфолипидных молекул.

Известны несколько механизмов,  посредством которых  лекарственные  средства  преодолевают тканевые барьеры.  Однако все эти механизмы абсорбции можно разбить на 2 большие группы:

1) первая группа - а именно ПАССИВНЫЕ МЕХАНИЗМЫ, осуществляемые по  градиенту  концентрации  веществ (из мест с большим концентрационным потенциалом  в  область  более низкой концентрации), без затраты энергии;

2) вторая  группа  -  так называемый АКТИВНЫЙ ТРАНСПОРТ лекарственных средств,  когда проникновение лекарств через биологические мембраны клеток идет, в отличие от пассивных механизмов, с затратой метаболической энергии и осуществляется против градиента концентрации.

В свою очередь,  пассивные механизмы подразделяются на  несколько групп. Для нас важны 2, которые мы и разберем.

1. Фильтрация через поры мембран,  через  каналы.  В  данном случае  речь идет о пассивной диффузии через так называемые "водные поры",  имеющиеся между клетками эпидермиса, эпителия слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта,  роговицы, эндотелия капилляров. Следует подчеркнуть, что эпителиальные клетки разделены очень  узкими  промежутками (0,4-1,0 нм),  через которые проходят только молекулы, имеющие массу 100-150 дальтон (вода, литий, этанол, мочевина). "Водные поры" между клетками эндотелия капилляров значительно больше, и через них могут проникать молекулы, имеющие массу до 30000 дальтон (исключение составляют капилляры мозга,  в основном не имеющие таких пор).

Фильтрация через поры мембран зависит от гидростатического и осмотического давления.  Данный механизм абсорбции для фармакологии мало значим, так большинство современных лекарств имеет большой молекулярный вес.

Важен второй  путь,  а именно пассивная диффузия прямо через мембраны клеток по градиенту концентрации путем растворения в липидах мембран.  Это наиболее значимый механизм, так как для большинства лекарств характерна существенно большая  растворимость  в липидах,  чем в воде. Таким образом, для осуществления всасывания (абсорбции) по второму пути пассивной диффузии лекарство должно быть  липофильно,  то есть должно быть со слабой степенью ионизации. Другими словами, оно должно быть мало ионизировано, недиссоциировано.

Установлено, что если лекарственное вещество  при  значениях pH,  свойственных  средам организма,  находится главным образом в неионизированном виде (то есть в липофильной  форме),  оно  лучше растворимо в липидах,  чем в воде и хорошо проникает через биологические мембраны.

 И наоборот,  если вещество ионизировано, оно плохо проникает через мембраны клеток в различные органы  и  ткани,  но  обладает лучшей водорастворимостью.

Таким образом,  скорость и степень всасывания лекарств, например, в желудке и кишечнике зависят от того, является ли вещество  преимущественно водорастворимым (ионизированным,  диссоциированным) или жирорастворимым (неионизированным),  а это во  многом определяется тем, является ли оно (лекарство) слабой кислотой или слабым основанием.  От этой принадлежности зависит такая величина как константа ионизации или pKa.

Величина pKa - это тот показатель pH,  при котором диссоциирует 50% молекул вещества, то есть половина (1/2) молекул вещества ионизирована.  Этот показатель определяет степень  диссоциации ксенобиотика, то есть чужеродного организму соединения, поступающего в его внутреннюю среду (ксенобиотиками могут быть и вещества эндогенной природы - активные радикалы, клетки мутанты, аутоантигены),  в зависимости от pH среды внутри организма,  куда  попало лекарственное  вещество.  Отмеченные  параметры имеют значение не только для всасывания лекарства в  кровь  из  желудочно-кишечного тракта, но и для его проникновения через любые мембранные барьеры в организме, например,  при всасывании вещества из первичной мочи (реабсорбция) в почечных канальцах.

Зная физико-химические  свойства лекарственных средств и характеристику процессов проникновения ксенобиотика через различные тканевые  барьеры,  можно предсказать,  как тот или иной препарат будет всасываться в кровь, распределяться в органах и тканях, выводиться из организма.

Данный параметр,  pKa,  существует от природы, он характерен для каждого вещества. Но мы можем подействовать на pH среды. А pH среды определяет степень ионизации молекул слабых кислот и слабых оснований. Здесь следует напомнить, что среди лекарств встречаются и те, и другие, хотя, пожалуй, слабых оснований больше.

Специальными исследованиями было выяснено,  что степень диссоциации  (ионизации)  определяется  согласно  формуле  Хендерсона-Хассельбаха:

а) ДЛЯ СЛАБЫХ КИСЛОТ:

неионизированная форма lg------------------------ = pKa - pH; ионизированная форма

б) ДЛЯ СЛАБЫХ ОСНОВАНИЙ:

ионизированная форма lg------------------------ = pKa - pH.

неионизированная форма

Как видим, зная pH среды и pKa вещества (для этого существуют таблицы) можно по вычисленному  логарифму  определить  степень ионизации лекарства, а значит, степень его всасывания из желудочно-кишечного тракта и выведения почками при разных  значениях  pH мочи.

 В качестве примера можно привести  вариант,  когда  больному назначены таблетки ацетилсалициловой кислоты (аспирин).  Это слабая кислота (pKa = 3,5) и попав  в  мощное  кислотное  содежимое, ацетилсалициловая кислота будет менее диссоциироваться,  а значит очень хорошо всасываться. Напомню, что на высоте секреции соляной кислоты  у взрослых pH в желудке составляет 1,5-2,5.  В кишечнике же, где pH содержимого (менее кислый) более щелочной и составляет для  12-перстной  кишки  pH = 5,0-6,0,  а для тонкого кишечника примерно 8,0, аспирин будет плохо всасываться, так как в этих условиях  будет образовываться существенно большее количество ионизированных молекул препарата, чем в желудке.

Аналогично ведут  себя соли барбитуровой кислоты (фенобарбитан и др.). Фенобарбитал будет в этих условиях хорошо реабсорбироваться,  то есть всасывается и не выводится (pKa = 7,4; pH мочи = 6,4;  7,4 - 6,4 = 1,0;  antilg 1 = 10. Последнее означает, что в просвете почечных канальцев в этих условиях на десять неионизированных молекул фенобарбитала будет приходится лишь одна ионизированная молекула лекарства).

Другой пример:  эфедрин, для которого pKa составляет 10,6, а сам он является  слабым  основанием.  Согласно  приведенным  выше уравнениям  степень диссоциации эфедрина в тонком кишечнике будет минимальной (10,6-8,0=2,6).  Отсюда  понятно,  что  скорее  всего эфедрин будет подвергаться абсорбции в кишечнике,  чем в желудке.

Лекарственные средства со свойствами сильных кислот или  щелочей  при pH крови и содержимого кишечника находятся в ионизированной форме и поэтому плохо абсорбируются.  Например, стрептомицин, канамицин являются препаратами, обладающими свойствами сильных щелочей,  поэтому всасывание их из желудочно-кишечного тракта незначительно  и непостоянно.  Отсюда вывод,  что такие лекарства нужно вводить только парентерально.

Исходя из всего сказанного становится понятным, что при назначении того или иного лекарственного средства  врач  обязательно должен учитывать физиологическое состояние кишечника больного.

Замечено, что всасывание лекарств снижается,  замедлятся при усилении перистальтики кишечника,  а также при  диареи (поносе). Изменяется абсорбция и под влияние средств,  снижающих двигательную активность кишечника, например, под влиянием холинолитических средств (препараты группы атропина).

Воспалительные процессы  слизистой кишечника,  ее отек также сопровождаются угнетением абсорбции лекарственных средств, например, резко снижается всасывание, гипотиазида у больных с застойной недостаточностью сердца.

Лекарственные средства в пищеварительному тракте подвергаются воздействию тех же самых секретов, что и вещества, содержащиеся в пище. Кислая среда желудка, кроме влияния на степень ионизации лекарств,  может вызвать их химическое разрушение.  Например, бензилпенициллин легко разрушается в кислой среде желудка, однако феноксиметилпенициллин  более  стабилен  в  кислой среде и потому полнее всасывается внутрь. Эритромицин также разрушается в кислой среде,  однако, некоторые его химические производные, а также специальные лекарственные формы,  защищающие эритромицин от  прямого воздействия  кислоты желудочного сока,  обеспечивают удовлетворительное всасывание этого препарата при приеме внутрь.

 Некоторые лекарственные  препараты   практически   полностью инактивируются ферментами ЖКТ.  К таким препаратам относятся белковые или полипептидные вещества (например, кортикотропин, вазопрессин,  инсулин и др.), а также некоторые гормональные препараты (прогестерон, тестостерон, альдостерон).

Соли желчных кислот, в свою очередь, могут ускорить всасывание или замедлить его при  образовании  нерастворимых  комплексов (например, нистатин, полимиксин, ванкомицин).

На всасывание лекарств влияют объем и состав  пищи, интервал времени между едой и приемом лекарств. Следует учитывать и стимулирующее действие пищи на секрецию  желудочного  сока  и  соляной кислоты.  Молоко, соли железа, ионы Ca , Mg, Fe (яблоки), высокое содержание углеводов, белка, жира в пище нарушают всасывание тетрациклинов,  ампициллина и амоксициллина, изониазида, но повышают всасывание гризеофульвина.

Прием больными различных соков приводит к сдвигу pH в кислую сторону,  что приводит к распаду кислотолабильных лекарств (эритромицин).

Прием жидкости вместе с лекарствами может привести как к ускорению  всасывания,  так  и к его замедлению.  Суммируя эффекты, связанные с приемом пищи,  следует выделить уменьшение или увеличение  биодоступности лекарств и замедление всасываемости без изменения их биодоступности.

На абсорбцию влияет и химико-физическое строение лекарственного вещества. Например, некоторые четвертичные аммониевые соединения (содержащие четырехвалентный атом азота N),  являющиеся курареподатными препаратами (тубокурарин,  анатруксоний,  дитилин и др.)  -  миорелаксантами,  совершенно не проникают через липидный слой клеток, а поэтому их необходимо вводить только внутривенно.

На всасывание препарата влияет и размер его частиц.  Таблетки,  состоящие из больших агрегатов активного вещества,  даже при длительном пребывании в ЖКТ плохо  распадаются  и  поэтому  плохо всасываются. Лекарственные вещества в дисперсной форме или эмульгированные всасываются лучше.

2. АКТИВНЫЙ  ТРАНСПОРТ  (облегченное  всасывание).  Активный транспорт предполагает,  что всасывание происходит с помощью специальных носителей (облегченное всасывание) - переносчиков,  - то есть оно предполагает перенос некоторых веществ  через  клеточные мембраны  с  помощью имеющихся в них белковых переносчиков ( белков-ферментов или транспортных белков). Так осуществляется перенос аминокислот (сахаров,  пиримидиновых оснований) через гематоэнцефалический барьер,  плаценту, слабых кислот - в проксимальных канальцах почек.

Важно помнить,  что  влиять на активный транспорт мы практически не можем.

Наконец, следует упомянуть еще об одном механизме всасывания, а  именно о пиноцитозе.  Лекарственные средства,  молекулярная масса которых превышает 1000 дальтон, могут войти в клетку только с помощью пиноцитоза,  то есть поглощения внеклеточного материала мембранными везикулами. Данный процесс особенно важен для лекарственных средств полипептидной структуры,  а  также,  по-видимому, комплекса  цианокобаламина  (витамин  В-12) с внутренним фактором Касла.

Перечисленные механизмы абсорбции  (всасывания)  "работают", как  правило,  параллельно,  но преобладающий вклад вносит обычно один из них (пассивная диффузия,  фильтрация, активный транспорт, пиноцитоз).  Так,  в  ротовой полости и в желудке главным образом реализуется пассивная диффузия,  в меньшей степени -  фильтрация.

Другие механизмы практически не задействованы.

В тонком кишечнике нет препятствий для реализации всех механизмов  всасывания;  какой из них доминирует,  зависит от лекарственного средства.

В толстом кишечнике и прямой кишке преобладают процессы пассивной диффузии и фильтрации.  Они же являются основными механизмами всасывания лекарственных средств через кожу.

Применение любого лекарства с лечебной или  профилактической целью  начинается  с его введения в организм или нанесения на поверхность тела.  От путей введения зависят скорость развития  эффекта,  его  выраженность и продолжительность.  Существующие пути введения обычно подразделяют на ЭНТЕРАЛЬНЫЕ (то есть через  пищеварительный тракт:  введения через рот,  под язык,  в 12-перстную кишку,  в прямую кишку или ректально),  и ПАРЕНТЕРАЛЬНЫЕ (то есть минуя пищеварительный тракт:  в/венное введение,  в/артериальное, в/мышечное,  п/кожное, ингаляции - аэрозоли, газы, порошки); интратекальное  или субарахноидальное введение;  наконец,  - местное применение лекарств:  внутриматочное, введение во влагалище, введение в мочевой пузырь, внутрибрюшинное и т.д.).

От пути введения лекарственного средства во многом  зависит, сможет  ли оно попасть к месту действия (в биофазу) (например,  в очаг воспаления) и оказать лечебный эффект.

II. РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В ОРГАНИЗМЕ. БИОЛОГИЧЕСКИЕ БАРЬЕРЫ. ДЕПОНИРОВАНИЕ

После абсорбции лекарственные вещества попадают,  как правило, в кровь,  а затем разносятсяв разные органы и ткани. Характер распределения  лекарственного  средства  определяется  множеством факторов, в зависимости от которых лекарство будет распределяться в организме равномерно или  неравномерно.  Следует  сказать,  что большинство  лекарственных  средств распределяется неравномерно и лишь незначительная часть - относительно равномерно  (ингаляционные средства для наркоза).  Наиболее важными факторами, влияющими на характер распределения лекарственного средства,  являются:

1) растворимость  в липидах,

2) степень связывания с белками плазмы крови,

3) интенсивность регионарного кровотока.

Растворимость в липидах лекарственного  средства  определяет способность его проникать через биологические барьеры. Это прежде всего,  стенка капилляров и клеточные мембраны, являющиеся основными структурами различных гистогематических барьеров, в частности, таких как, гематоэнцефалический и плацентарный барьеры. Неионизированные  жирорастворимые лекарственные средства легко проникают через клеточные мембраны и  распределяются  во  всех  жидких средах организма. Распределение лекарственных средств, плохо проникающих через клеточные мембраны  (ионизированные  лекарственные вещества), осуществляется не столь равномерно.

Проницаемость ГЭБ  возрастает  при  повышении  осмотического давления плазмы крови. Различные заболевания могут изменять распределение лекарств в организме.  Так развитие ацидоза может  способствовать проникновению в ткани лекарств - слабых кислот, которые меньше диссоциируются в таких условиях.

Иногда распределение   лекарственного  вещества  зависит  от сродства препарата к тем или иным тканям,  что приводит к их  накоплению  в отдельных органах и тканях.  В качестве примера можно назвать образование тканевого депо в случае использования  препаратов, содержащих йод (J) в тканях щитовидной железы. При использовании тетрациклинов последние могут избирательно  накапливаться в костной ткане, в частности, зубах. Зубы в таком случае, особенно у детей, могут приобрести желтую окраску.

Такая избирательность  действия обусловлена сродством тетрациклинов к биологическим субстратам костной ткани, а именно образованием тетрациклинкальциевых комплексов по типу хелатов (hela клешня рака).  Данные факты важно помнить,  особенно педиатрам  и акушер-гинекологам.

Некоторые препараты могут в больших количествах накапливаться  внутри клеток,  образуя клеточные депо (акрихин).  Происходит это за счет связывания лекарственного вещества с внутриклеточными белками, нуклепротеидами, фосфолипидами.

Некоторые средства для наркоза в  силу  своей  липофильности могут образовывать жировые депо, что также следует учитывать.

Депонируются лекарственные средства,  как правило,  за  счет обратимых связей, что в принципе, определяет продолжительность их нахождения в тканевых депо.  Однако если образуются стойкие комплексы с белками крови (сульфадиметоксин) или тканей (соли тяжелых металлов),  то нахождение этих средств в депо существенно удлиняется.

Следует также иметь ввиду,  что после всасывания в системный кровоток  большая  часть  лекарственного вещества в первые минуты попадает в те органы и ткани, которые наиболее активно перфузируются кровью (сердце, печень, почки). Медленнее происходит насыщение лекарственным средством мышц, слизистных оболочек, кожи и жировой ткани.  Для достижения терапевтических концентраций лекарственных веществ в этих тканях требуется время от нескольких минут до нескольких часов.

Наиболее наглядно влияние состояния гемодинамики на  распределение  лекарственных  средств прослеживается в условиях патологии. Дело в том, что нарушения гемодинамики могут существенно изменять кинетику распределения.  Так, при геморрагическом шоке или при застойной сердечной недостаточности перфузия большинства  органов уменьшается.  Нарушение скорости гломерулярной фильтрации и печеночного кровотока приводят к снижению соответственно почечного  и  печеночного  клиренса,  что сразу же скажется возрастанием концентрации препарата в плазме крови. Соответственно, будут увеличены интенсивность и длительность действия препарата. В качестве примера можно указать на увеличение продолжительности действия тиопентала при шоке.

Многие лекарственные  вещества обладают сильным физико-химическим сродством к различным белкам плазмы крови. Наиболее важными в этом отношении являются альбумины и в меньшей степени кислые альфа-гликопроитеиды.  Такое средство лекарства приводит в конечном счете к тому,  что после всасывания оно может циркулировать в крови не только в свободной форме, но и в форме, связанной с белками.  Это так называемое,  ЭКСТРАЦЕЛЛЮЛЯРНОЕ (внеклеточное) депо лекарственного вещества,  его  своеобразный  резервуар  в  крови.

Фракция  связанного с белками плазмы препарата является временным депо и предупреждает резкие колебания  концентрации  несвязанного вещества  в  крови и жидких средах организма.  Связывание лекарственных ввеществ с белками плазмы ограничивает их концентрацию  в тканях и в месте действия, так как только свободный (несвязанный) препарат может проходить через мембраны. Вещество же, находящееся в комплексе с белком, лишено специфической активности. Связывание с белками снижает диффузию лекарственного вещества в клетку и поэтому замедляет процесс метабонизма. Связывание с белками снижает количество лекарственного вещества,  способного  фильтроваться  в почечных  клубочках,  в результате чего замедляется и процесс его выведения (экскреция).

Практически ощутимо, если лекарственное вещество связывается с белками очень активно,  то есть более чем на 90%.  Сила взаимодействия  белков крови и лекарства выражается сродством или аффинитетом.  Из этого определения (положения) вытекают важный вывод:

Если А - лекарство, а О - белок, то А + В = АО

Как видно из данного уравнения,  свободная и связанная части лекарственного  вещества находятся в состоянии динамического равновесия.  Так как лекарство активно только лишь в свободном состоянии,  то в связи с белком оно неактивно.  Несколько упрощенное сравнение можно допустить,  что в свободном  состоянии  лекарство действует на фармакологические рецепторы тканей как ключ к замку, а в связи с белком - этот ключ не работает.

От степени  аффинитета,  то есть силы связывания лекарства с белком зависит:

1) скорость  поступления  лекарственного  вещества  в ткани. Поскольку  активность   лекарственного   вещества   определеяется частью, способной к диффузии, то препараты с высокой степенью аффинитета,  высоким сродством к белкам, такие, как длительно действующие  сульфаниламиды  (аффинитет > 90%),  действуют медленно и содержатся в интерстициальной (межклеточной) жидкости и в клетках тканей в невысоких концентрациях.

Другим примером является  сердечный  гликозид  (дигитоксин), связывающийся  с  белками  на  97%.  После приема этого препарата внутрь он начинает действовать лишь через 5-6-7 часов.

2) От  степени  аффинитета  лекарственные средства с белками плазмы зависит длительность их действия. Дигитоксин после 1-кратного  приема  оказывает  фармакологический  эффект  в течение 2-3 дней,  а остаточное его действие реализуется даже через несколько недель (14-21  день).  Если при хронической сердечной недостаточности,  связываеия лекарств с белками плазмы  снижается,  то  при хронической  легочной недостаточности или в послеоперационном периоде повышается (примерно на 10%).  У больных со сниженной функции  почек  процент  связывания  с  белками  кислых лекарственных  средств со свойствами кислот уменьшается.

3) Степень  аффинитета  лекарства  с белками крови влияет на различие эффектов лекарственных веществ у людей с различной патологией.  Например,  при  развитии  у больного с ожоговой болезнью глубокой гипопротеинемии фракция  свободного  лекарственного  вещества увеличивается, что в такой ситуации требует снижения терапевтических доз препарата.  Аналогичная ситуация может  развиться при голодании,  когда,  если не будет снижена доза лекарства,  на обычную его дозу разовьется токсический эффект (аналогично  и при лучевой болезни).

4) Одновременное применение препаратов,  связывающихся с одними  и  теми же радикалами белковых молекул может вызвать эффект конкуренции их за связь с белками. Если в таком случае эти препараты обладают различной связывающейся способностью,  то есть различным аффинитетом,  может произойти внезапное повышение концентрации одного из них, иногда до опасного уровня. Так, если больной получает непрямой антикоагулянт (препарат типа фенилина, неодокумарина),  коагуляционный потенциал которого, скоррегирован, то при дополнительном введении (воспаление суставов) салицилатов или бутадиона в плазме крови может значительно повыситься уровень свободного препарата (антикоагулянта) вследствие  вытеснения  его салицилатом  (бутадионом)  из  комплекса с белками.  В результате возникает риск кровотечения. Схематично это можно отобразить следующим образом :

А + О = АО + В = ВО + А , где В - бутадион.

Эти фармакокинетические данные стали известны лишь в последние  годы.

Какова  же  дальнейшая судьба лекарственных средств в организме?

После сывания и распределения препараты могут:

1) метаболизироваться под влиянием адекватных ферментов;

2) изменяться спонтанно,  превращаясь в другие вещества  без воздействия ферментов;

3) либо могут выводиться из организма (или экскретироваться) в неизменном виде.

Некоторые лекарственные вещества, спонтанно изменяются (эмбихин), превращаясь в другие вещества при соответствующих изменениях кислотности среды в организме.  Таким образом, в живом организме  лекарственные вещества подвергаются определенным изменениям или БИОТРАНСФОРМАЦИИ. Под биотрансформацией (или превращением, или метаболизмом) понимают комплекс физико-химических и биохимических превращений лекарственных веществ,  способствующих  их переводу в более простые,  ионизированные, более полярные и, следователно, водорастворимые компоненты (метаболиты), которые легче выводятся из организма. Другими словами, какой бы структурой ксенобиотик не обладал,  встречающийся с ним адекватный фермент переводит  его  в состояние,  удобное для выведения из организма (как правило ксенобиотик становится менее липофильным) или в состояние для  использования в качестве энергетического и пластического материала (кокарбоксилаза,  натрия нуклеинат).  Хотя некоторые  лекарственные вещества биотрансформируясь, образуют метаболиты, более активные по сравнению с вводимыми в организм веществами,  подавляющее   большинство   лекарств  инактивируется,  разлагается, трансформируется до более простых,  фармакологически менее активных и менее токсичных метабонитов. Биотрансформация введенных лекарств происходит преимущественно в печени,  но может  в  почках, стенке кишечника, легких, мышцах и других органах. Процессы биотрансформации сложны и обычно включают ряд последовательлных  стадий, каждая из которых опосредуется определенным ферментом крови.

Различают два (2)  типа  реакций  метаболизма  лекарственных препаратов в организме: НЕСИНТЕТИЧЕСКИЕ и СИНТЕТИЧЕСКИЕ.

1. К несинтетическим реакциям относятся ОКИСЛЕНИЕ, ВОССТАНОВЛЕНИЕ и ГИДРОЛИЗ.  Все несинтетические реакции метаболизма, называемые также метаболической трансформацией лекарственных препаратов,  также  можно разделить в зависимости от локализации 2-х основных биотрансформирующих систем на 2 группы:

а) основная группа реакций,  по которым биотрансформируются большинство лекарственных  средств,  это  реакции  катализируемые ферментами  эндоплазматического ретикулума гепатоцитов или МИКРОСОМАЛЬНЫЕ реакции;

б) реакции,  катализируемые  ферментами  другой локализации, НЕМИКРОСОМАЛЬНЫЕ реакции.

То есть,  если  микросомальная  биотрансформирующая система, представлена ферментами эндоплазматического ретикулуна  гепатоцитов печени, то немикросомальная система - ферментами иной локализации.

Микросомальные реакции  окисления или восстановления лекарственных средств, а точнее их отдельных активных групп в структуре лекарственной  молекулы,  происходят при участии монооксигеназных систем,  основными компонентами которых являются цитохром Р-450 и никотин-амидаденин-динуклеотид   фосфорированный  восстановленный (НАДФ Н).

Эти цитохромы являются первичными компонентами окислительной ферментной монооксигеназной системы. В большинстве случаев фармакологическая  активность  таких метаболитов становится меньше активности исходного вещества.

Дальнейшее окисление  лекарственных  веществ  происходит под влиянием других окислительных ферментов, таких как ОКСИДАЗЫ и РЕДУКТАЗЫ, при обязательном участии НАДФ и молекулярного кислорода.

Микросомальные ферменты  в  основном  катализируют  процессы окисления многих лекарственных средств, то реакции ВОССТАНОВЛЕНИЯ и ГИДРОЛИЗА этих средств, связаны не только с микросомальными, но и   немикросомальнми  энзимами.  Хотя  немикросомальные  ферменты участвуют  в  биотрансформации  небольшого  числа   лекарственных средств, они все же играют важную роль в их метаболизме. Немикросомальная биотрансформация препаратов происходит также  в печени, но  может протекать в плазме крови и другиз тканях (желудке,  кишечнике,  легких). В качестве примера можно привести биотрансформацию ацетилхолина в плазме крови, осуществляемую ферментом ЭСТЕРАЗОЙ,  в нашем случае - АЦЕТИЛХОЛИНЭСТЕРАЗОЙ.  По таким реакциям биотрансформируются  ряд  общеупотребительных лекарств,  например, аспирин и сульфаниламиды.

В основе синтетических реакций лежит образование парных эфиров лекарственных средств с глюкуроновой, серной, уксусной кислотами, а также с глицином и глутатионом, что помогает созданию высокополярных соединений,  хорошо растворимых в воде, мало растворимых в липидах, плохо проникающих в ткани и в большинстве случаев фармакологически неактивных.  Естественно, что эти метаболиты хорошо выводятся из организма. Таким образом, синтетические реакции ведут  к  образованию,  синтезу нового метаболита и осуществляется с помощью реакций коньюгации, ацетилирования, метилирования и пр.

В качестве  примера,  биотрансформации лекарственных средств по синтетическим реакциям можно привести следующую иллюстрацию. В печени  взрослых  антибиотик левомицетин подвергается коньгации с клюкуроновой кислотой на 90% и только на 10% его экскретируется с мочой в неизменном виде. Образующиеся глюкурониды легко биотрансформируются и выводятся.  Таким же путем из организма  выводятся эстрогенные и глюкокортикоидные препараты,  алкалоиды опия, салицилаты, барбитураты и другие средства.

С точки  зрения эволюции более древний путь биотрансформации - это присоединение к  ксенобиотику  (конъюгация)  высокополярных групп: глюкуроновой кислоты, сульфата, глицина, фосфата, ацетила, эпоксидной группы, делающих ксенобиотики более растворимыми в воде. Эволюционно более молодой путь - окислительно-восстановительный (реакции окисления, восстановления, гидролиза) рассматривается  как  начальная фаза биотрансформации.  Продукты окисления или восстановления (I фаза) обычно подвергаются затем  коньюгированию (II фаза). Таким образом, можно сказать, что реакции I фазы биотрансформации лекарственных средств обычно являются  несинтетическими, тогда как реакции II фазы - синтетические.

Как правило, только после II фазы биотрансформации образуются неактивные или малоактивные соединения,  поэтому именно синтетические реакции можно считать истинными реакциями дезинтоксикации ксенобиотиков, в том числе и лекарств.

С практической точки зрения важным является то обстоятельство,  что  с помощью ряда средств можно активно влиять на процессы микросомального преобразования лекарств.  Замечено, что под влиянием  лекарственных  средств  может развиваться как ИНДУЦИРОВАНИЕ (возрастание активности),  так и ДЕПРЕССИЯ микрогомальных ферментов. Веществ, стимулирующих биотрансформацию  путем индукции синтеза ферментативных белков печени,  значительно больше,  чем  веществ,  подавляющих  этот синтез.  К таким веществами индукторам, которых в настоящее время описано более 200,  относят  фенобарбитал, барбитураты, гексобарбитал, кофеин, этанол, никотин, бутадион, нейролептики, димедрол, хинин, кордиамин, многие хлорсодержащие пестициды и инсектициды.

В активации этими веществами ферментов печени участвует микросомальная  глюкуронилтрансонфаза.  При  этом возрастает синтез РНК и микросомальных белков.  Важно помнить, что индукторами усиливается не только метаболизм лекарств в печени,  но и их выведение с желчью.

Все эти  вещества ускоряют процессы метаболизма печени в 2-4 раза лишь за счет индуцирования синтеза микросомальных ферментов. При этом ускоряется метаболизм не только вводимых вместе с ними или на их фоне лекарственных препаратов,  но и их  самих.  Однако есть  и  большая группа веществ (ингибиторы),  подавляющих и даже разрушающих цитохром Р-450,  то есть основной микросомальный фермент. К числу таких лекарственных средств относится группа местных анестетиков, антиаритмических  средств (анаприлин или индерал, вискен,  эралдин), а также циметицин, левомицетин, бутадион,  антихолинэстеразные средства, ингибиторы МАО. Эти вещества пролонгируют эффекты препаратов,  введенных вместе с ними.  Кроме того,  многие из ингибиторов вызывают  явление  аутоингибирования метаболизма (верапамил,  пропранолол). Из сказанного следует, что надо при комбинации лекарств у больного учитывать  такую  возможность.  Например,  индукция  микросомальных  ферментов печеночных клеток фенобарбиталом лежит в основе применения  этого  препарата для  устранения гипербилирубинемии у новорожденных с гемолитической болезнью.

Снижение эффективности лекарственных средств при их повторном применении называется толерантностью. Использование того  же  фенобарбатала в качестве снотворного приводит к постепенному развитию привыкания,  т.е. к толерантности, что диктует необходимость повышения дозы лекарства.  Особым видом привыкания является тахифилаксия.

ТАХИФИЛАКСИЯ - возникающее очень быстро  привыкание,  иногда уже после  первого  введения  вещества.  Так,  введение  эфедрина внутривенно повторно  с интервалом в 10-20 минут вызывает меньший подъем АД,  чем при первой иньекции. Аналогичная ситуация прослеживается при закапывании растворов эфедрина в нос.

Вещества-индукторы, активируя микросомальные ферменты,  способствуют усиленному выделению из организма витамина Д, в результате чего может развиться размягчение  костей  и  произойти патологический перелом.  Все это примеры взаимодействия лекарств.

Необходимо также  помнить,  что  фармакологические  средства можно  разделить  на  2  группы по скорости инактивации в печени: первые окисляются с малой скоростью,  например, дифенин, карбамазенин;  вторые - со средней или большой скоростью, например, имизин, изадрин, лидокаин, анаприлин.

Кроме того,  метаболизм лекарственных веществ зависит как от вида и рода животных,  расовой принадлежности больного,  так и от возраста,  пола, питания (у вегетарианцев скорость биотрансформации лекарств меньше,  если в пище много белков - метаболизм  усилен),  состояния нервной системы, пути применения, от одновременного использования других лекарственных средств.

Более того,  важно помнить, что у каждого человека своя, генетически детерминированная скорость биотрансформации.  По  этому поводу можно сослаться на пример с алкоголем, когда имеется индивидуальная особенность работы алькогольдегидрогеназы у  индивидуума. Эти особенности индивидуальной работы ферментов в зависимости от генотипа изучает фармакогенетика.

Великолепным примером генетической зависимости может служить инактивация противотуберкулезного средства изониазида (фтивазида) путем  ацетилирования.  Установлено,  что скорость этого процесса генетически обусловлена. Имеются лица, которые медленно инактивируют  изониазид.  При этом его концентрации в организме снижаются более постепенно,  чем у людей с быстрой инактивацией  препарата.

Среди европейской популяции медленных ацетиляторов, по данным некоторых авторов отмечается 50-58,6%, а быстрых - до 30-41,4%. При этом, если народы Кавказа и шведы в основном быстрые ацетиляторы, то эскимосы -  наоборот  -  относятся  к  медленным  ацетиляторам.

Зависимость индивидуальной  биотрансформации и  изучает наука ФАРМАКОГЕНЕТИКА.

У медленных ацетиляторов  определенная  доза  лекарственного средства дает более высокую концентрацию в крови,  а потому у них может быть больше побочных эффектов.  Действительно изониазид содает у 20% больных с туберкулезом, медленных ацетиляторов, осложнения в виде периферической нейропатии,  а у быстрых ацетиляторов - только в 3% случаев.

Заболевания печени меняют биотрансформацию лекарственных веществ в данном органе. Для веществ, медленно трансформирующихся в печени, важную роль играет функция печеночных клеток, уровень активности  которых снижается  при гепатите,  циррозе,  уменьшая инактивацию этих веществ.  Такие многофакторные особенности биотрансформации лекарств делают необходимым изучение данной проблемы в каждом конкретном случае.

Последним этапом  взаимодействия лекарств с живым организмом является их выведение или ЭКСКРЕЦИЯ.

Лекарственные препараты, за исключением препаратов для ингаляционного наркоза,  как  правило,  экскретируются  не  через  те структуры, в которых происходила абсорбция (всасывание). Основными путями экскреции являются почки,  печень,  ЖКТ,  легкие, кожа, слюнные железы, потовые железы,  молоко матери. Нас в клиническом плане особенно интересуют почки.

Выведение лекарств  почками  определяется  тремя процессами, осуществляемыми в нефроне:

1) пассивной клубочковой ФИЛЬТРАЦИЕЙ;

2) пассивной диффузией через канальцы или РЕАБСОРБЦИЕЙ;

3) активной канальцевой СЕКРЕЦИЕЙ.

Как видим,  для лекарств характерны все физиологические процессы в нефроне.  Неионизированные лекарственные вещества, хорошо абсорбирующиеся, могут подвергаться фильтрации в почечных клубочках,  но из просвета почечных канальцев они могут вновь диффундировать  в  клетки,  выстилающие канальцы.  Таким образом,  только очень небольшое количество препарата появляется в моче.

Ионизированные лекарственные вещества,  плохо абсорбирующиеся, экскретируются почти полностью путем клубочковой фильтрации и не реабсорбируются.

Пассивная диффузия - двунаправленный процесс,  и лекарственные  вещества могут диффундировать через стенку канальцев в любом направлении в зависимости от концентрации их и pH  среды (например, акрихин, салицилаты).

Значение pH мочи влияет на экскрецию некоторых слабых кислот и оснований.  Так, слабые кислоты быстро экиминируются при щелочной реакции мочи, например барбитураты и салицилаты, а слабые основания быстро экскретируются при кислой среде (фенамин). Поэтому при  остром отравлении барбитуратами необходимо подщелачивать мочу,  что достигается в/венным введением растворов  гидрокарбоната натрия (соды), последнее улучшает экскрецию снотворного.

Если же значение pH мочи не  соответствует  оптимальнму  для экскреции лекарственного средства значению, действие этих лекарственных веществ может быть пролонгировано.

При щелочной  реакции  мочи  канальцевая  реабсорбция слабых кислот минимальна,  так как основная масса этих веществ находится в ионизированном состоянии в щелочной среде. Аналогичная ситуация в отношении  слабых оснований при кислой реакции мочи.  Выведение слабых оснований и кислот может быть ускорено,  если высокий  диурез  поддерживается  введением маннитола и диуретиков (мочегонных), а также корригируется значением pH мочи до оптимального применительно к данному препарату.

При патологии почек способность  их  экскретировать  лекарственные  вещества снижается.  В результате даже при использовании нормальных доз препаратов уровень их в крови повышается и пролонгируется действие лекарств.  В связи с этим при назначении препаратов типа, аминогликозидных антибиотиков (стрептомицин, гентамицин), кумариновых антикоагулянтов,  больным со сниженной функцией почек (почечная недостаточность), требуется особый режим наблюдения.

В заключении  данного раздела несколько слов о термине "ЭЛИМИНАЦИЯ".  В литературе часто термины "элиминация" и  "экскреция" употребляют как синонимы. Но необходимо помнить, что ЭЛИМИНАЦИЯ это более широкий термин, соответствующий сумме всех метаболических (биотрансформация) и экскреторных процессов, в результате которых активное вещество исчезает из организма.

Следствием недостаточности  экскреции  или  элиминации может быть накопление или кумуляция лекарственного средства в  организме, в его тканях. Кумуляция - (аккумулятор - накопитель) есть следствие недостаточности экскреции  и  элиминации,  и,  как правило,  связана с  патологией органа экскреции (печени, ЖКТ идр.) или с усилением связывания с белками плазмы,  что снижает количество вещества, способного фильтроваться в клубочках.

Имеются три (3) основных пути борьбы с кумуляцией:

1) уменьшение дозы лекарственного вещества;

2) перерыв в назначении лекарств (2-3-4 дня-2 недели);

3) на первом этапе введение большой дозы (дозы насыщения), а потом перевод больного на низкую,  поддерживающую дозу. Таким образом используют, например, сердечные гликозиды (дигитоксин).

ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ( ПРОДОЛЖЕНИЕ ). ФАРМАКОДИНАМИКА. ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФАРМАКОКИНЕТИКУ И ФАРМАКОДИНА МИКУ. ПОБОЧНОЕ И ТОКСИЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВ. БИОЛОГИЧЕСКИЙ ПЕРИОД  ПОЛУЖИЗНИ И ЕГО ЗНАЧЕНИЕ

Информация о времени всасывания, распределения и элиминации, то  есть о фармагокинетике лекарственных веществ может быть выражена математически.  Это необходимо при планировании режимов клинического применения лекарственных препаратов.        На основании фармакокинетических данных  разрабатываются  принципы  рационального выбора и дозирования последних.  Вместе с тем, наряду с этими расчетами, требуется постоянный клинический контроль  за                действием препарата, так как фармакокинетические исследования лишь дополняют этот контроль и позволяют делать более объективные выводы.

Элиминация большинства  лекраственных  веществ  происходит в соответствии с экспоненциальной кинетикой,  а именно таким  образом, что за каждый равный промежуток времени из организма исчезает постоянная часть от общего количества введенного лекарственного  вещества.  В  большинстве  случаев   скорость изчезновения лекарственного вещества из организма отражается  в  соответствующей скорости снижения уровня препарата в плазме.

Концентрация препаратов в биологических жидкостях определяется  методом жидкостной или газожидкостной хроматографии,  радиоиммунного или ферментнохимического анализа, полярографически или спектрофотометрически.                Повторное определение концентраций препарата в крови на протяжении курса лечения называется ТЕРАПЕВТИЧЕСКИМ МОНИТОРИНГОМ. Для этой цели иногда используют слюну, являющуюся безбелковым ультрафильтратом крови.

На основании полученных значений строится график, на оси абсцисс которого отмечается время отбора проб,  а на оси  ординат концентрация  лекарственного вещества в биологической пробе (наиболее часто - в плазме крови) в соответствующих  единицах.  Полученная кривая характеризует фармакокинетические процессы,  происходящие с препаратом.  Так, после однократного в/венного введения концентрация  лекарственного вещества в плазме уменьшается экспоненциально.  Скорость экспоненциального процесса может быть  охарактеризована через константу скорости (К),  отражающую изменение концентрации за единицу времени или через период  полуэкспоненциального процесса  (обозначаемого  как  Т  1/2 или t/2). Этот период равен времени, необходимому для завершения процесса на 50%.

О выведении лекарственных средств из организма можно  судить по  периоду полувыведения или периоду полуэлиминации,  полужизни, полусуществования, который определяют как время снижения концентрации препарата в крови на 50% от введенного количества препарата или выведения 50% биодоступного количества препарата.

Термин "ПЕРИОД ПОЛУЭЛИМИНАЦИИ" более удачен, чем "ПЕРИОД ПОЛУВЫВЕДЕНИЯ",  так как лекарства не только выводятся,  но и биотрансформируются. Период полуэлиминации можно определить по графику "концентрациявремя",  измерив интервал времени, за который любая концентрация вещества на кривой уменьшилась наполовину.

Практически важно помнить,  что за один период полувыведения - 2 из организма выводится 50% лекарственного средства, за два периода - 75%, за три периода - 90%, за четыре - 94%.

Поскольку для  полной элиминации экспоненциального типа требуется время более длительное, чем четыре (4) периода полужизни, то  при повторном введендии препарата через более короткие промежутки времени отмечается кумуляция (накопление) его.  Подсчитано, что для того,  чтобы достичь плато концентрации, то есть постоянной концентрации препарата в плазме,  требуется около четырех периодов биологической полужизни препарата.

Важно, что снижение элиминации лекарственного средства  приводит  к удлинению биологического периода полужизни и пролонгированию действия препарата.

У некоторых же лекарственных средств фармакологическое действие может быть более длительным, чем можно предположить на основании их t/2.  В связи с этим такие препараты,          как гормон роста, анаприлин можно вводить с промежутками более длительными,  чем их Т/2.

Чтобы избежать опасного повышения уровня препарата в плазме у  больных со сниженной элиминацией при нарушении функции печени, почек или сердечно-сосудистой системы,              следует снизить поддерживающие дозы  его  либо за счет уменьшения каждой дозы,  либо за счет удлинения интервалов между введением пропорционально удлинению периода их биологической полужизни.

   БИОЛОГИЧЕСКАЯ ДОСТУПНОСТЬ  ЛЕКАРСТВЕННЫХ  СРЕДСТВ Для оказания терапевтического эффекта лекарственное вещество должно быть доставлено в те органы или ткани,  в которых осуществляется  его специфическое действие (в биофазу).  При внутрисосудистом введении лекарство сразу и полностью попадает в кровеносное  русло.  При других путях введения (перорально,  в/м,  п/к и т.д.) прежде чем попасть в кровоток, лекарственное вещество должно  пройти  ряд  биологических мембран клеток (слизистой желудка, клеток печени, мышц и т.д.) и только тогда какая-то часть его попадет в системный кровоток. Эффект препарата во многом зависит от того, какая часть от введенной дозы лекарственного средства попадает в системный кровоток. Этот показатель характеризует биологическую доступность средства (F).  Таким образом, посуществу, биодоступность лекарства отражает концентрацию его у рецепторов,  то есть в крови и тканях организма  после                всасывания.  Естественно, что  биодоступность одного и того же средства будет разная у каждого больного.                Очевидно,  что при внутивенном введении лекарства биодоступность его равна приблизительно 100%,  а при других путях введения биодоступность почти никогда не достигает 100%.

Различают АБСОЛЮТНУЮ И ОТНОСИТЕЛЬНУЮ БИОДОСТУПНОСТЬ   Абсолютная биодоступность - это доля поглощенного препарата при  внесосудистом введении по отношению к его количеству после в/венного введения.

Важным показателем  является  ОТНОСИТЕЛЬНАЯ  БИОДОСТУПНОСТЬ, которая определяет относительную степень всасывания лекарственного  вещества  из испытуемого препарата и из препаратов сравнения.

Другими словами,  относительная биодоступность             определяется  для различных серий препаратов, для лекарственных средств при изменении технологии производства, для препаратов, выпущенных различными производителями, для различных лекарственных форм. Для определения относительной биодоступности могут использоваться данные об уровне содержания лекарственного вещества в крови или же его экскреции с мочой после  одноразового  или  многократного                введения.

Этот термин важен при сравнении 2-х препаратов между собой.

Сравнительная биодоступность одних и тех же препаратов, сделанных разными фирмами (пример: кокарбоксиназа польского поисхождения и сделанная в г.Днепропетровске), определяется путем сопоставления химической,  биологической и терапевтической эквивалентностей.

ХИМИЧЕСКАЯ ЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ - это совпадение у препаратов  не только химической  формулы  лекарств,                но и совпадение изомерии, пространственной конфигурации атомов  в  молекуле  лекарственного вещества.

БИОЛОГИЧЕСКАЯ ЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ означает  одинаковоую,  равную концентрацию  действующего  вещества в крови при приеме препарата разных фирм.

Наконец, ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ  ЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ подразумевает одинаковый, равноценный терапевтический эффект.

Если перечисленные 3 характеристики совпадают,  говорят, что лекарственные препараты обладают равной биодоступностью  (биодоступны). В настоящее время имеется много примеров того, что аналогичные препараты биологически неэквивалентны вследствие  различий в биодоступности.  Практикующий врач должен помнить об этом, особенно при переводе больного с  одного  препарата  на  аналогичный препарат другой фирмы.

Безусловно, что на все эти вопросы может дать  ответ  только новая  наука  - а именно КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ.  Это самостоятельная наука со своим предметом и задачами исследования.  Почему она  выделилась  в самостоятельный предмет?  Прежде всего потому, что, как оказалось, не все можно изучать в эксперименте на животных.  Например,  психические  процессы,  которые в высшей степени свойственны лишь человеку.

Бурное  развитие фармацевтической промышленности привело к созданию огромного количества лекарственных средств.  Появилась лавина препаратов,  создавших  своеобразные  лекарственные джунгли.

Сложившаяся ситуация весьма  затрудняет  выбор             нужного средства даже  в  одной группе лекарственных препаратов,  мешает врачу сориентироваться на оптимальное  для  конкретного  больного средство. На все эти вопросы помогает ответить клиническая фармакология.

В качестве  примера можно привести возможности выбора препарата при коллагенозах (болезни соединительной ткани, ревматоидный артрит,  ревматизм,  системная красная волчанка и т.д.).  С одной стороны - ацетилсалициловая кислота (аспирин),            но  вместе  с тем,  имеются другие современные ненаркотические анальгетики, обладающие, по сравнению с аспирином, рядом преимуществ: напроксен, пироксикам и т.д.

Что лучше, какой препарат данному больному будет более адекватен, какой  дает наиболее выраженный терапевтический эффект? На эти вопросы и помогает ответить клиническая фармакология.

Основными задачами клинического фармаколога являются:

1) Выбор лекарственных средств для лечения конкретного больного.

2) Определение наиболее подходящих  для  него  лекарственных форм и режима их применения.

3) Выбор пути введения препарата.

4) Мониторное  наблюдениеї1 ї0за действием препарата.

Для этой цели ставят датчики, дающие постоянную картину концентрации препарата в крови на мониторе. Изучаются все другие аспекты фармакокинетики.

5) Изучение нежелательных реакций и побочных эффектов на лекарства,  их устранение, а также изучение последствий взаимодействия лекарств у данного больного.

6) Передача накопленных знаний путем обучения.

7) Организация лабораторных и информационных служб,  а также консультации по планированию исследований (ВОЗ, 1971).

ФАРМАКОДИНАМИКА (ФД) - это раздел фармакологии, изучающий

1) механизмы действия (то есть сущность процессов взаимодействия с тканевыми, клеточными или субклеточными рецепторами - специфическими или неспецифическими)

2) фармакологические эффекты (то есть содержание и изменения влияния препарата в зависимости от возраста,  пола больного, характера и течения заболевания,         сопутствующей патологии), а также

3) локализацию действия лекарств.  Более коротко ФД можно определить  как  раздел фармакологии,  изучающий действие лекарственных средств на организм.

Обычно механизм действия лекарственного средства изучается в экспериментах на животных,  так как почти всегда они одинаковы          у животных  и  человека.               Знание  механизма действия лекарственного средства позволяет врачу осмысленно выбрать необходимый  препарат для лечения.

Механизмов действия лекарственных средств много,  но все  их условно можно свести в 2 группы.

Первая группа механизмов связана с теми случаями,         когда лекарства действуют на специфицеские рецепторы,- то есть это РЕЦЕП

ТОРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ.

Вторая группа  механизмов          связана с лекарствами,   которые в силу своих физико-химических свойств действуют не через  рецепторы.  Здесь  прежде  всего  можно  указать  действие лекарственных средств на специфические ферменты   их физико-химическое воздействие на мембраны клеток  и прямое химическое взаимодействие с веществами клеток.

В качестве  примера  нерецепторных механизмов можно привести случай со средствами для наркоза, скажем с фторотаном. Он является  отличным растворителем жиров,  поэтому прежде всего действует на мембраны нервных клеток,  вызывая фармакологический       эффект наркоз.

Разберем основные,  чаще всего встречающиеся рецепторыне механизмы действия лекарственных средств.

Рецепторы в фармакологическом плане представляют собой функциональные  биохимические макромолекулярные мембранные структуры, избирательно чувствительные к  действию  определенных  химических соединений, а в нашем случае к действию лекарственных средств. Исследования последних лет показали, что фармакологические рецепторы  представляют  собой  белки       или ферменты (G-белки - одиночная пептидная цепь из 7 доменов) - в этом их  принципиальное  отличие от морфологических рецепторов.

Избирательная чувствительность лекарства к рецептору означает тот факт,  что лекарственное вещество может, во-первых, связываться с рецептором, то есть обладает аффинитетом или сродством к нему.  Другими словами,  сродство или аффинитет означает способность лекарственного вещества к связи с рецептором.

Сродство или аффинитет отражает кинетические константы, связывающие лекарственное вещество, рецептор и реакцию на молекулярном  уровне.  Взаимодействие  лекарственных  веществ с рецептором приводит к возникновению ряда биохимических и физиологических изменений в организме, которые выражаются в том или ином эффекте.

Второй характеристикой лекарственного вещества является способность его вызывать фармакологический ответ, эффект после взаимодействия с рецептором.  Эта способность обозначается как  внутренняя          активность лекарственного средства или его эффективность.

До определенной степени биологическая реакция регулируется  путем изменения числа рецепторов и их чувствительности.

В процессе эволюции образовались рецепторы, чувствительные к разнообразным эндогенным регуляторам.  Согласно рецепторной  теории,  механизм действия лекарственных средств заключается в изменении скорости функционирования  специфических  систем   организма при воздействии естественных медиаторов или экзогенных веществ на рецепторы.

Лекарственные средства,  действие           которых  связано с прямым возбуждением или повышением функциональных возможностей  (способностей) рецепторов,  называются АГОНИСТАМИ,  а вещества, препятствующие действию специфических агонистов, - АНТАГОНИСТАМИ. Другими словами,  если лекарственное вещество имеет обе характеристики (то есть и сродство и внутреннюю  активность),         то  оно  является агонистом.  Поэтому, агонист - это вещество с высоким аффинитетом к рецептору и высокой внутренней активностью.  Если  же  вещество имеет  способность только связываться с рецептором (то есть обладает сродством),  но при этом неспособно вызывать фармакологические эффекты, то оно вызывает блокаду рецептора и называется антагонистом.

Препараты, имеющие  то  же сродство к рецептору,  что и агонист, или более слабое, но обладающие менее выраженной внутренней активностью, называются частичными агонистами или агонистом-антагонистом.  Эти препараты, используемые одновременно с агонистами, снижают действие последних вследствие их способности занимать рецептор.

Пример: атропин - имеет большую активность,  чем ацетилхолин (эндогенный медиатор). Атропин провзаимодействует с рецепторами, но  так как не имеет внутренней активности,  физиологического эффекта не вызовет.  Ввиду большего сродства к рецептору по сравнению с ацетилхолином, он будет препятствовать действию агониста, а именно ацетилхолина, а значит являться его антагонистом.

Лекарственные вещества  могут действовать подобно или противоположно  эндогенным  медиаторам.  Если  лекарственное  вещество действует подобно медиатору (ацетилхолину, норадреналину и др.),такое вещество называется МИМЕТИК. Mim - корень "мим", пантомима, мимикрия. Отсюда холиномиметик, адреномиметик.

Лекарственное вещество, препятствующее взаимодействию медиатора с рецептором,  называется блокатором (холиноблокатор,  адреноблокатор, гистаминоблокатор и т.д.).

В литературе   можно  встретить  термин "литик" (лизис растворение,  физический процесс). Термин довольно старый, однако иногда используется (холинолитик,  адренолитик).  Таким образом, термины "литик" и "блокатор" используют как синонимы.

В медицинской  практике все более широкое применение находит одновременное назначение нескольких  лекарственных  средств.  При этом они могут взаимодействовать друг с другом,  изменяя выраженность и характер основного эффекта, его продолжительность или ослабляя побочные и токсические влияния.  В этой связи специальный раздел        фармакод инамики  посвящен  ВЗАИМОДЕЙСТВИЮ   ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ,  которое классифицируют следующим образом. Выделяют ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ взаимодействие и ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ взаимодействие.

Фармацевтическое взаимодействие  связано  с фармацевтической несовместимостью лекарств в процессе их изготовления  или  хранения,  а  также при смешивании в одном шприце.  При этом имевшаяся ранее фармакологическая активность у препаратов снижается или исчезает, а иногда появляются даже новые, токсические свойства.

Фармакологическое взаимодействие лекарств связано с  изменениями  их фармакокинетики,  фармакодинамики или основано на химическом и физико-химическом взаимодействии в средах организма. При этом  лекарственные препараты могут взаимодействовать друг с другом на любом этапе прохождения их через  организм  больного:  при всасывании,  в транспортной фазе, в процессе метаболизма, а также экскреции (фармакокинетическое взаимодействие).

Фармакодинамическое взаимодействие  отражает изменение вызываемых каждым препаратом в отдельности процессов, связанных с реализацией эффекта.  Иначе говоря, фармакодинамический тип взаимодействия основан на особенностях изменений механизмов и локализации  действия  используемых лекарственных средств,   их основных эффектов.  Если взаимодействие осуществляется на уровне  рецепторов,  то оно в основном касается агонистов и антагонистов различных типов рецепторов.  При этом одно лекарственное вещество может усиливать или ослаблять действие другого.  Если лекарственные вещества действуют в отношении эффекта однонаправленно - это препараты синергисты (син - вместе, эрго - работа). Таким образом, синергизм сопровождается усилением конечного эффекта.  Как правило, эти  лекарственные  вещества действуют на одни и те же рецепторы.

Выделяют 2 варианта синергизма:

1) Эффекты совпадают по принципу простой суммы.  Суммированный (или аддитивный,- лат.- additio - прибавление). Эффект наблюдается при простом сложении эффектов каждого из компонентов. Например, так взаимодействуют средства для наркоза (закись  азота    + фторотан). Аналогичен вариант аддитивного эффекта при одновременном использовании аспирина и анальгина. Зачем это надо знать? Если аспирин больной вынужден принимать длительное время,  то нужно учесть, что Аспирин действует ульцерогенно, то есть вызывает изъязвления слизистой оболочки ЖКТ,  а Анальгин обладает таким нежелательным эффектом как угнетение кроветворения. Учитывая аддитивный  анальгетический  эффект,  можно  без  существнного риска его возникновения  снизить,  существенно  уменьшить  дозировки  обоих средств, принимаемых больным.

2) Второй вариант синергизма - потенцирование  или  усиление эффекта.  Данный вариант возникает тогда, когда при введении двух веществ общий эффект превышает сумму эффектов  обоих  средств.               В качестве  примера  можно  привести  взаимодействие  нейролептиков (аминазин) и средств для наркоза,  взаимодействие антибиотиков и противомикробных сульфониламидов.

Иногда выделяют третий (3) вариант  синергизма,-  сенситизацию. Сенситизация - когда один препарат в минимальной дозе усиливает действие другого в их комбинации (применение малых доз инсулина  в сочетании с KCl увеличивает уровень проникновения калия в клетки).

Кроме синергизма существует явление антагонизма. Способность одного вещества в той или иной степени уменьшать  эффект  другого называют АНТАГОНИЗМОМ, то есть в данном случае одно лекарственное средство препятствует действию другого.

Выделяют физический,  химический  и  физиологический антагонизм. Данный вид взаимодействия чаще всего используется при передозировке или остром отравлении лекарственными средствами. Примером ФИЗИЧЕСКОГО антагонизма может быть указана способность адсорбирующих средств затруднять всасывание веществ из пищеварительного тракта (активированный уголь,  адсорбирующий на своей  поверхности яд; холестирамин).

Иллюстрацией ХИМИЧЕСКОГО взаимодействия может быть образование комплексонов (ионы некоторых тяжелых металлов - ртути, свинца - связывает пенициламин,  ЭДТА),  или так взаимодействует соляная кислота желудка и бикарбонат натрия (щелочь).

ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЙ антагонизм связан со взаимодействием лекарств на уровне рецепторов,  о характере которого уже говорилось выше.

По аналогии с синергизмом выделяют ПРЯМОЙ (когда оба лекарственных соединения действуют на одни и те же рецепторы) и КОСВЕННЫЙ  (разная  локализация действия лекарственных средств) антагонизм.  В свою очередь прямой антагонизм бывает КОНКУРЕНТНЫЙ и НЕ КОНКУРЕНТНЫЙ. При конкурентном антагонизме лекарственное вещество вступает в конкурентные отношения  с  естественными  регуляторами (медиаторами)  за  места  связывания  в специфических рецепторах.

Блокада рецептора,  вызванная  конкурентным  антагонистом,  может быть  снята  большими  дозами вещества-агониста или естественного медиатора.

Неконкурентный антагонизм       - это та ситуация,  когда лекарственное вещество не может вытеснить естественный медиатор из  рецептора, но образует с ним (медиатором) ковалентные связи.

ТОЧКИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ  Основная масса рецепторов расположена на наружной и внутренней стороне мембраны клетки и ее органеллах. К наиболее частым точкам взаимодействия ЛС относятся: 1) медиаторы и гормональные рецепторы;  2) АТФ-фаза Na /K насоса, Ca , K и Na - внутримембранные каналы.

Последнее еще раз доказывает,  что ЛС действуют на доступные ключевые  механизмы билогических реакций,  то есть на филогенетически детерминированные процессы,  а не путем  создания  каких-то новых реакций.

Взаимодействие ЛС с рецептором происходит на уровне химических или физико-химических процессов.  Наиболее часто характер реакции, ее сила, обратимость и длительность обусловлены свойствами связи  ЛС  с  рецептором.  Прочность  связи зависит от расстояния электростатического взаимодействия между двумя атомами.  Как правило, характер взаимодействия сложен, в нем могут участвовать различные виды связи,  что определяется комплементарностью  ЛС           и рецептора, степенью сближения их между собой.

Самые слабые связи - вандерваальсовы  (определяют специфичность  взаимодействия  веществ с реактивными системами).  В большинстве случаев между ЛС и рецептором возникают ионные связи (обратимый характер).

                                   ВИДЫ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВ

1) МЕСТНОЕ ДЕЙСТВИЕ - действие вещества, возникающее на месте его приложения.  Пример:  использование местных анестетиков        внесение раствора дикаина  в полость конъюктивы.  Использование 1% раствора новокаина при экстракции зуба.  Этот термин (местное действие) несколько условен,  так как истинно  местное  действие наблюдается крайне редко, в силу того, что так  как вещества могут частично всасываться,  либо оказывать рефлекторное действие.

2) РЕФЛЕКТОРНОЕ ДЕЙСТВИЕ - это когда лекарственное  вещество действует  на путях рефлекса,  то есть оно влияет на экстеро- или интерорецепторы и эффект проявляется  изменением  состояния  либо соотвтетствующих  нервных  центров,  либо исполнительных органов.

Так,  использование горчичников  при  патологии  органов  дыхания улучшает их трофику рефлекторно (эфирное горчичное масло стимулирует экстерорецепторы кожи).  Препарат цититон (дыхательный  аналептик) оказывает возбуждающее действие на хеморецепторы каротидного клубочка и, рефлекторно стимулируя центр дыхания, увеличивает  объем и частоту дыхания.  Другой пример - использование нашатырного спирта   при  обмороке  (аммиак),  рефлекторно улучшающего мозговое кровообращение и тонизирующго жизненные центры.

3) РЕЗОРБТИВНОЕ ДЕЙСТВИЕ - это когда действие вещества  развивается  после  его  всасывания  (резорбция - всасывание;  лат.resorbeo - поглащаю),  поступления в общий кровоток, затем в ткани. Резорбтивное действие зависит от путей введения лекарственного средства и его способности проникать через биологические барьеры. Если вещество взаимодействует только с функционально одноз начными  рецепторами определенной локализации и не влияет на другие рецепторы, действие такого вещества называется ИЗБИРАТЕЛЬНЫМ.

Так,  некоторые  курареподобные вещества (миорелаксанты) довольно избирательно блокируют холинорецепторы концевых пластинок,  вызывая  расслабление  скелетных  мышц.  Действие препарата празозина связано с избирательным, блокирующим постсинаптические альфа-один адренорецепторы эффектом,  что   ведет в конечном счете к снижению артериального давления.  Основой избирательности действия ЛС (селективности)  является сродство (аффинитет) вещества к рецептору, что определяется наличием в молекуле  этих  веществ  определенных функциональных               группировок  и общей структурной организацией вещества, наиболее адекватной для взаимодействия с данными рецепторами, то есть КОМПЛЕМЕНТАРНОСТЬЮ.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ НА  ОРГАНИЗМ Несмотря на обилие лекарственных средств, все имзенения, вызывавемые ими в организме,  имеют определенную общность и однотипность.  Исходя из понятия нормы реакции,  различают 5 типов изменений, вызываемых фармакологическими средствами (Н.В.Вершинин):

1) тонизирование (повышение функции до нормы);

2) возбуждение (повышение функции сверх нормы);

3) успокаивающее действие (седативное),  то  есть              понижение повышенной функции до нормы;

4) угнетение (снижение функции ниже нормы);

5) паралич (прекращение функции). Сумма тонизирующего и возбуждающего эффектов называется рующим действием.

                                  ОСНОВНЫЕ ЭФФЕКТЫ ЛЕКАРСТВ Прежде всего, различают:

1) физиологические  эффекты, когда лекарства вызывают такие изменения,  как повышение или снижение АД, частоты сердечных сокращений и т.д.;

2) биохимические (повышение уровня ферментов в крови, глюкозы  и т.д.).  Кроме того,       выделяют ОСНОВНЫЕ (или главные) и НЕОСНОВНЫЕ (второстепенные) эффекты лекарств.  ОСНОВНОЙ  ЭФФЕКТ - это тот, на котором врач строит свои расчеты при лечении данного (!) больного (анальгетики - для обезболивающего эффекта, гипотензивные - для снижения АД и т.п.).

НЕОСНОВНЫЕ, или неглавные эффекты, дополнительные иначе, те, которые присущи данному средству,  но развитие которых у  данного больного  необязательно  (анальгетики  ненаркотические         -  помимо обезболивающего эффекта  вызывают  жаропонижающий эффект и т.п.).

Среди неосновных эффектов могут быть ЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ  и НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ( или ПОБОЧНЫЕ ) эффекты.

Пример. Атропин - расслабляет гладкую мускулатуру внутренних органов. Однако при этом же он одновременно улучшает проводимость в АВузле сердца (при блокаде сердца),  увеличивает диаметр зрачка и т.д. Все эти эффекты нужно рассматривать индивидуально в каждом конкретном случае.

                      ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ВЕЛИЧИНУ ЭФФЕКТА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

1) Прежде всего,  нужно помнить о фармакокинетических факторах, свойственных каждому препарату. Об этом уже говорилось выше, напомню лишь,  что речь идет о своей скорости всасывания или  абсорбции,  биотрансформации,  экскреции (препарата, лекарственного средства).

2) Вторая группа факторов - физиологические.

а) Возраст. Действительно,  все хорошо знают о том,  что  с возрастом  меняется  чувствительность  больного  к  лекарственным средствам. Выделились даже в связи с этим:

- перинатальная фармакология;

- педиатрическая фармакология;

- гериатрическая фармакология;

- репродуктивная фармакология;

б) Масса больного. Известно, что чем больше масса, тем выше доза. Поэтому ЛС дозируют в (мг/кг).

в) Пол. Выявляется разная чувствительность у мужчин и женщин к некоторым веществам, например, к никотину, алкоголю и т.п., что объясняется различием метаболизма, разницей удельного веса жировой прослойки и т.п

в) Состояние организма.  Действие ЛС на организм  после  существенной физической нагрузки будет иным,  чем без таковой.

д) Биологические ритмы (суточные,          месячные, сезонные, годовые,  а сейчас даже популяционные) оказывают самое серьезное влияние на действие ЛС в организме. 3) Патологические факторы ( например уровень гормональной активности ). Так при базедовой болезни легче переносят токсические дозы  морфина, но повышается  чувствительность  миокарда  к адреналину.  ї1 ї0Эффект сердечных гликозидов на кровообращение проявляется только на фоне сердечной недостаточности. Действие ЛС существенно изменяется при гипо- и гипертермии, при инфекционных заболеваниях, при изменении функционального состояния ЦНС и т.д.).

4) Генетические факторы.  Известно,  что отсутствие фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы  (Г-6-ФДГ) при талассении, делает невозможным назначение антималярийных препаратов  типа примахин.

Недостаточность фермента бутирилхолинэстеразы в крови, встречающаяся у одного из 2500 человек, является причиной длительной миорелаксации на введение дитилина.

5) Внушабельность больных или плацебо эффект.  В этом  плане антиангинальный эффект лекарств плацебо,  например, достигает 40% и до 81%  эффект-плацебо возникает от инъекционного пути введения препаратов. Вероятно поэтому использование витаминных препаратов, тонизирующих средств, транквилизаторов во многом обусловлены этим эффектом.

6) Доза лекарства. Действие ЛС в очень большой степени определяется  их дозой.  Дозой называют количество лекарственного вещества,  предназначенное на один прием (обычно          обозначается  как разовая доза). От дозы лекарственного средства зависит не только эффективность лечения, но и безопасность больного.  Еще в  конце ХУШ  века  Вильям Визеринг писал:  "Яд в малых дозах - лучшее лекарство; полезное лекарство в слишком большой дозе - яд". Это тем более правильно в наше время, когда в медицинскую практику введены чрезвычайно активные лекарственные средства, дозировки которых измеряются долями миллиграмма.

Обозначают дозу в граммах или в долях грамма. Для более точной дозировке препаратов рассчитывают их количество на 1 кг массы тела (или на 1 кв.м площади тела),  например,  1мг/кг; 1 мкг/кг и т.д.  Врачу  необходимо  быть  ориентированным                не только в дозе, рассчитанной на однократный прием (pro dosi), но и в суточной дозе (pro die).

Минимальные дозы,        в которых лекарственные средства вызывают начальный биологический (терапевтический)  эффект,  называются пороговыми, или минимально действующими (терапевтическими) дозами.

В  практической медицине чаще всего используют средние терапевтические дозы, в которых лекарственные средства оказывают необходимое оптимальное фармакотерапевтическое действие.  Если при их назначении больному эффект недостаточно выражен,  дозу  повышают  до высшей        терапевтической  дозы.  Высшие терапевтические дозы могут быть разовыми и суточными. Высшая разовая доза - это максимальное количество лекарственного препарата,  которое без вреда для больного может быть введено однократно.  Этими дозами пользуются редко, в крайних случаях (в ургентной, неотложной ситуации). Средние терапевтические дозы составляют обычно 1/3-1/2       от высшей разовой дозы.

Высшие терапевтические дозы ядовитых и сильнодействующих веществ  приведены  в Государственной фармакопее СССР.  В некоторых случаях,   например,   при   использовании   химиотерапевтических средств, указывается доза препарата на курс лечения (курсовая доза). Если возникает необходимость быстро создать высокую концентрацию лекарственного средства в организме (сепсис, сердечно-сосудистая недостаточность), то пользуются первой дозой, так называемой  ударной дозой, которая превышает все последующие. Различают также токсические (оказывающие опасные эффекты) и смертельные дозы.

Врачу важно знать еще одну характеристику,- а именно понятие о  широте терапевтического действия препарата.                Под широтой терапевтического действия понимают расстояние, диапазон от минимально терапевтической до минимальнотоксической дозы.    Естественно, что чем больше эта дистанция, тем более безопасен данный препарат.

Приближенно можно рассчитать дозу по следующей простой формуле:

                     1/20 дозы х количество лет ребенку.

Для количественной характеристики и оценки эффективности нового фармакологического  средства  применяют,  как  правило,  два стандартных сравнения - либо с плацебо,  либо с препаратом аналогичного типа действия, являющимся одним из наиболее эффективных в данной группе средств.

Плацебо (пустышка) - это индифферентное вещество  в  лекарственной форме, имитирующей определенное фармакологическое или лекарственное средство.  Применение плацебо необходимо при наличии:

а) эффекта предположительности,  воздействия личности, ожидания и предвзятого отношения со стороны больного или  исследователя;  б) спонтанных изменений в течении болезни,  симптомов, а также явлений, не связанных с лечением.

Плацебо -            латинский термин,  означающий:               "Я могу доставить вам удовольствие". Эффект плацебо  -это эффект,  вызываемый не специфическими фармакодинамическими свойствами препарата при данной патологии, а ФАКТОМ ПРИМЕНЕНИЯ препаратов,  который воздействует психологически. Препараты плацебо обычно фармакологически инертны, они содержат неактивные вещества,  подобные крахмалу или лактозе.  Плацебо используют в клинических исследованиях для того, чтобы установить эффект внушения со стороны как больного,  так и врача,  особенно если изучению  подлежат  средства,  предназначенные  для  лечения бронхиальной астмы,  гипертонической болезни, стенокардии, ИБС. В таких случаях препарат плацебо не должен по цвету и другим  физическим             свойствам  (запах,  вкус,  форма) отличаться от активного препарата. Плацебо более эффективно, когда и врач, и больной мало информированы о нем.

ПРИМЕР. При ишемической болезни  сердца  (ИБС)  если  одной группе больных с ИБС назначаем активное  лекарство,  а                другой  плацебо,  то у 40% больных второй группы приступы стенокардии купируются.

Наиболее выраженный  эффект  плацебо  (до 81%) наблюдают при иньекционном пути введения его. Микстуры и пилюли менее эффективны.

В литературе,   посвященной  лекарственному  воздействию  на больного, часто звучит термин ФАРМАКОТЕРАПИЯ (ФТ). Фармакотерапия -­ раздел фармакологии,     изучающий терапию больного лекарственными препаратами.

Различают следующие виды фармакотерапии:

1) ЭТИОТРОПНАЯ  - идеальный вид фармакотерапии.  Этот  вид ФТ направлен на устранение причины болезни. Примерами этиотропной ФТ могут быть лечение противомикробными  средствами  инфекционных больных (бензилпенициллин при стрептококковой пневмонии),  применение антидотов  при  лечении больных с отравлениями токсическими веществами.  2) ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ - направлена на устранение или подавление механизмов развития болезни. Большинство применяемых в настоящее время лекарств относится именно к группе препаратов патогенетической ФТ.  Антигипертензивные       средства,  сердечные гликозиды,  антиаритмические, противовоспалительные, психотропные и многие другие лекарственные препараты оказывают терапевтическое действие путем подавления соответствующих механизмов развития заболевания.

3) СИМПТОМАТИЧЕСКАЯ  ТЕРАПИЯ  - направлена на устранение или ограничение отдельных проявлений болезни.  К симптоматическим лекарственным средствам можно отнести обезболивающие препараты,  не влияющие на причину или механизм развития болезни.  Противокашлевые  средства  -  также  хороший пример симптоматических средств.

Иногда эти средства (устранение болевого  синдрома  при  инфаркте миокарда)  могут оказывать существенное влияние на течение основного патологического процесса и при этом играть роль средств  патогенетической терапии.

4) ЗАМЕСТИТЕЛЬНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ используется  при  дефиците естественных биогенных веществ.  К средствам заместительной терапии  относятся     ферментные  препараты  (панкреатин,  панзинорм              и т.д.), гормональные лекарственные средства (инсулин при сахарном диабете,  тиреоидин при микседеме),  препараты витаминов (витамин Д,  например,  при рахите).  Препараты заместительной терапии, не устраняя причины заболевания,  могут обеспечивать нормальное  существование организма в течение многих лет. Не случайно такая тяжелая паталогия как сахарный диабет  -                считается  особым  стилем жизни у американцев.

5) ПРОФИЛАКТИЧЕСКАЯ  ТЕРАПИЯ проводится с целью предупреждения заболеваний.  К профилактическим относятся некоторые противовирусные  средства (например,  при эпидемии гриппа - ремантадин), дезинфицирующие препараты и ряд других. Применение противотуберкулезных препаратов типа изонизида также можно считать профилактической ФТ. Хорошим примером проведения профилактической терапии является использование вакцин.

От фармакотерапии         следует  отличать  ХИМИОТЕРАПИЮ.  Если ФТ имеет дело с двумя участниками патологического процесса, а именно  лекарством и макроорганизмом, то при химиотерапии имеется уже 3 участника:  лекарство, макроорганизм (больной) и возбудитель болезни.

Таким образом, под химиотерапией понимают применение лекарственных средств для воздействия на возбудителя заболевания  (микроб, паразит, вирус), находящегося в макроорганизме.

Говоря о дозах, мы прежде всего имели указывали на аллопатические дозы, в отличии от гомеопатических. Поэтому несколько слов о  ГОМЕОПАТИИ.             Термин "гомеопатия"  образован от двух греческих слов:  homois - подобный и pathos - страдание,          болезнь. Дословно гомеопатия переводится как подобная,  сходная болезнь. Основатель гомеопатии немецкий ученый Самуэль  Ганеман  в        своей  знаменитой книге  "Органон врачебного искусства или основная теория гомеопатического лечения" еще в начале XIX столетия (1810  год)  изложил основные принципы этой науки.  Принципов этих несколько,  но 2 из них являются основными:

1) Это закон подобия,  который гласит,  что лечение болезней необходимо  осуществлять  подобным,  сходным средством.  Согласно этому принципу Ганеман советует "подражать природе, которая иногда излечивает хроническую болезнь посредством другой присоединяющейся болезни".  Поэтому "против  болезни,  подлежащей             излечению (преимущественно  хронической),  следует  применять такое лекарственное вещество, которое в состоянии вызвать другую, наивозможно сходную искусственную болезнь, и первая будет излечена". Similia similibus (подобное подобным).  Наример, желтуху следует лечить желтым и т.п.

2) Второй принцип - лечить  супермалыми  дозами.  Разведения лекарственных средств,     используемые гомеопатами исчисляются несколькими порядками, иногда доходя до их десятков: 10 в пятой; 10 в десятой;  10 в восемнадцатой и более степени(то есть миллионные и более доли граммов). Чтобы объяснить эффект применения лекарственных веществ в высоких  разведениях  Ганеман  выдвинул  умозрительную концепцию:

"Малые дозы отличаются             особой  духовной  силой,  большей  активностью, способностью проникать в пораженные органы и ткани".

Не известно,  как насчет особой духовной  силы,  но  научная жизнь  в последнее десятилетие предъявила очень серьезные доказательства для справедливости утверждения Ганемана.  Так, например, опыты  француза  Жака Беквениста,  произведенные им с разведением веществ в 10 в восьмидесятой степени раз показали,  что  молекулы воды  обладают "памятью" на присутствие данного вещества, вызывая определенный физиологический эффект.  Если отмеченный данный факт найдет в ближайшем будущем подтверждение, то есть если установят, не являются ли молекулы воды источником информации, безусловно мы будет стоять у основ величайшего открытия,  смогущего объяснить и терапевтическую эффективность гомеопатических средств.

Далее рассмотрим раздел, касающийся ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ АСПЕКТОВ ТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВ,  а   именно ТОКСИКОЛОГИЮ  ЛЕКАРСТВ. Токсикология лекарств - раздел фармакологии, который изучает токсические эффекты этих средств.           Однако сейчас более  правильно говорить  о  нежелательных реакциях организма человека на лекарства. Данный факт известен давно, накоплен богатый фактический материал,  свидетельствующий о том, что нежелательные реакции разной степени могут возникать при приеме почти всех  лекарственных препаратов.

Существует много классификаций побочных эффектов лекарственных  средств и осложнений фармакотерапии,  хотя ни одна из них не совершенна.  Вместе с тем,  исходя из патогенетического принципа, все нежелательные эффекты или реакции можно подразделить на 2 типа:

1) нежелательные реакции,           связанные с

   а) передозировкой лекарств

   б) отравлениями;

2) токсические   реакции,               связанные  с  фармакологическими свойствами лекарств.

Передозировка возникает обычно при использовании высоких доз препаратов. Особенно часто передозировка возникает при приеме лекарственных средств,  имеющих малую широту терапевтического действия.  Например,  проявлений токсичности трудно избежать при  использовании антибиотиков аминогликозидов (стрептомицина, канамицина,  неомицина). Названные препараты вызывают вестибулярные нарушения и глухоту при лечении в дозах,  которые ненамного превышают терапевтические.  Для некоторых лекарств просто невозможно  избежать  токсических осложнений (противоопухолевые,  цитотоксические препараты),  которые повреждают все быстро делящиеся клетки и угнетают         косный  мозг при одновременном эффективном воздействии на рост опухолевых клеток.

Кроме того, передозировка может быть связана не только с использованием высоких доз,  но и с явлением  кумуляции  (сердечные гликозиды).

Отравления могут быть случайные и преднамеренные.     Преднамеренные отравления  обычно  происходят с  суициидальной целью (с целью самоубийства).  По Омской области наиболее  часто  в  общей структуре отравлений занимают отравления прижигающими жидкостями, на втором месте стоят лекарственные отравления.  Это, прежде всего,  отравления снотворными,  транквилизаторами, ФОС, алкоголями, угарным газом.

Несмотря на различие этиологических факторов, меры помощи на этапах врачебного пособия прнципиально схожи.

Эти принципы следующие:

1) БОРЬБА С НЕВСОСАВШИМСЯ ЯДОМ ИЗ ЖКТ. Чаще всего это требуется при пероральном отравлении ядом. Наиболее часто острые отравления вызваны приемом веществ внутрь.  Обязательным и  экстренным мероприятием  в этом плане является промывание желудка через зонд даже спустя 10-12 часов после отравления.  Если больной в  сознании,  промывание  желудка осуществляется с помощью большого количества воды и последующего вызывания рвоты.  Рвоту вызывают механическим  путем.  В  бессознательном состоянии промывание желудка больному осуществляют через зонд.  Необходимо направить усилия на адсорбцию находящегося в желудке яда, для чего используют активированный уголь (по 1 столовой ложке внутрь, либо 20-30 таблеток одновременно, до и после промывания желудка).  Желудок промывают несколько раз через 3-4 часа до полного очищения от вещества.

Рвота противопоказана в следующих случаях:

- при коматозных состояниях;

- при отравлении коррозивными жидкостями;

- при отравлении керосином,  бензином (возможность гидрокарбонатной пневмонии с некрозом ткани легкого и т.д.).

Если пострадавший является маленьким ребенком, то для промывания лучше  использовать  солевые  растворы     в  малых  объемах (100-150 мл).

Из кишечника яд лучше всего удалять с помощью солевых слабительных.  Поэтому по окончании промывания можно ввести в  желудок 100-150 мл 30%             раствора сульфата натрия,  а еще  лучше  сульфата магния.  Солевые  слабительные                являются  самыми мощными,  быстро действующими на протяжении всего кишечника.  Действие их подчиняется законам осмоса, поэтому они в течение короткого периода времени прекращают действие яда.

Хорошо дать вяжущие (растворы танина, чай, черемуха), а также обволакивающие (молоко, белок яиц, растительное масло).

При накожном попадании яда необходимо тщательно промыть кожные покровы, лучше всего пробочной водой. При попадании токсических веществ через легкие следует прекратить их ингаляцию,  удалив пострадавшего из отравленной атмосферы.

При подкожном введении токсического вещества всасывание  его из  места введения можно замедлить инъекциями раствора адреналина вокруг места введения вещества,  а также охлаждением этой области (лед на кожу в месте инъекции).

2) Второй принцип помощи при остром отравлении заключается в ВОЗДЕЙСТВИИ НА ВСОСАВШИЙСЯ ЯД, УДАЛЕНИЕ ЕГО ИЗ ОРГАНИЗМА.

С целью скорейшего выведения токсического вещества из  организма применяют прежде всего,  форсированный диурез.  Суть этого метода заключается в сочетании усиленной водной нагрузки с введением  активных,  мощных мочегонных средств.  Наводнение организма осуществляем путем обильного питья больному или введения в/в различных растворов (кровезамещающие растворы,  глюкоза и т.п.).  Из мочегонных наиболее часто используют ФУРОСЕМИД (лазикс) или  МАННИТ.  Методом  форсированного диуреза мы как бы "промываем" ткани больного,  освобождая их от токсического вещества.  Этим способом удается  лишь  вывести только свободные вещества,  не связанные с белками и липидами крови.  Следует учитывать электролитный баланс, который при использовании данного метода может быть нарушен вследствие выведения из организма значительного количества ионов.

При острой  сердечно-сосудистой недостаточности,  выраженном нарушении функции почек и опасности развития отека мозга или легких форсированный диурез противопоказан.

Помимо форсированного диуреза используют гемодиализ и  перитонеальный  диализ,  когда  кровь (гемодиализ,    или искусственная почка) проходит через полупроницаемую мембрану,  освобождаясь  от токсических веществ, или осуществляется "промывание" полости брюшины раствором электролитов.

МЕТОДЫ ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНОЙ ДЕТОКСИКАЦИИ.  Удачным методом детоксикации,  получившим широкое распространение,  является  метод

ГЕМОСОРБЦИИ (лимфосорбции). В данном случае токсические вещества, находящиеся в крови, адсорбируются на специальных сорбентах (гранулированный уголь с покрытием белками крови, аллоселезенка).

Этот метод позволяет успешно проводить детоксикацию организма при отравлениях нейролептиками,  транквилизаторами, ФОС и др. Методом гемосорбции выводятся вещества,  плохо удаляющиеся гемодиализом и перитонеальным диализом.

Используют ЗАМЕЩЕНИЕ КРОВИ,  когда сочетают кровопускание с переливанием донорской крови.

3) Третий             принцип борьбы с острым отравлением заключается в ОБЕЗВРЕЖИВАНИИ ВСОСАВШЕГОСЯ ЯДА путем введения АНТАГОНИСТОВ и АНТИДОТОВ.

Антагонисты широко используют при острых отравлениях. Например,  атропин при  отравлениях антихолинэстеразными  средствами, ФОС; налорфин - при отравлении морфином и т.д.     Обычно фармакологические антагонисты конкурентно взаимодействуют с теми же рецепторами,  что и вещества, вызвавшие отравление. В этом плане очень интересным  выглядит создание СПЕЦИФИЧЕСКИХ АНТИТЕЛ (моноклональных) в отношении веществ,  которые особенно часто являются причиной  острых  отравлений (моноклональные антитела против сердечных гликозидов).

Для специфического лечения больных с отравлениями химическими веществами эффективна АНТИДОТНАЯ ТЕРАПИЯ.  АНТИДОТАМИ называют средства,  применяемые для специфического связывания яда, нейтра лизующие, инактивирующие яды либо посредством химического или физического взаимодействия.

Так, при отравлении тяжелыми металлами применяют соединения, которые образуют с ними нетоксичные комплексы (например,  унитиол при отравлениях мышьяком, Д-пенициламин, десфераль при отравлениях препаратами железа и т.д.).

4) Четвертый принцип состоит в  проведении  СИМПТОМАТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ.  Особенно большое значение симптоматическая терапия приобретает при отравлениях веществами, которые не имеют специальных антидотов.

Симптоматической терапией поддерживают жизненно важные функции:  КРОВООБРАЩЕНИЕ  и ДЫХАНИЕ.  Используют сердечные гликозиды, вазотоники,  средства,               улучшающие микроциркуляцию, оксигенотерапию, стимуляторы дыхания. Судороги устраняют инъекциями сибазона.

При отеке мозга  проводят  дегидратационную  терапию  (фуросемид, маннит). применяют анальгетики,  проводят коррекцию кислотно-щелочного состояния крови. При остановке дыхания переводят больного на  искусственную  вентиляцию  легких с комплексом реанимационных мер.

Далее остановимся на ВТОРОМ ТИПЕ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫХ РЕАКЦИЙ,  то есть нежелательных реакциях,  связанных  с  фармакологическими свойствами  лекарств.  Побочные  эффекты  лекарств  проявляются у 10-20% амбулаторных больных, а 0,5-5% больных нуждаются в госпитализации  для коррекции нарушений от ЛС.  Эти нежелательные,                с точки зрения патогенеза, реакции могут быть: а) ПРЯМЫМИ и б) связанные с ИЗМЕНЕННОЙ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬЮ организма больного.

Разберем ПРЯМЫЕ ТОКСИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ.  Они называются прямыми потому, что лекарства прямо, непосредственно токсически действуют на функциональную систему. Например, антибиотики аминогликозидного ряда (стрептомицин, канамицин, гентамицин) проявляют НЕЙРОТОКСИЧНОСТЬ, оказывая токсическое влияние на орган слуха (ототоксичность) и вестибулярный аппарат. К тому же данный класс антибиотиков оказывает токсичность в отношении поведенческих реакций, проявляющихся вялостью, аппатией, заторможенностью, сонливостью.

Лекарства могут оказывать ПРЯМЫЕ ГЕЛАТОТОКСИЧЕСКИЕ  РЕАКЦИИ.

Например,  фторотан (средство для наркоза) при повторных применениях в короткие сроки может оказывать выраженный токсический  эффект вплоть до острой желтой дистрофии печени.

Прямые токсические эффекты могут реализоваться  НЕФРОТОКСИЧНОСТЬЮ. Таким эффектом обладают мициновые антибиотики-аминогликозиды. При назначении препаратов этого ряда больному нужен  постоянный контроль за состоянием анализов мочи (белок, кровь в моче ит.п.).

Следующий прямой токсический эффект - УЛЬЦЕРОГЕННЫЙ (язвообразующий).  Например,  назначение салицилатов, глюкокортикоидов, антигипертензивного средства резерпина - ведет к изъязвлению слизистой оболочки желудка,  что необходимо учитывать при назначении указанных классов средств,  особенно больным,  уже страдающим язвенной болезнью.

Прямые токсические  эффекты могут выражаться в ЭМБРИОТОКСИЧНОСТИ.        Напомню,  что эмбриотоксическим называют  неблагоприятное действие лекарств, не связанное с нарушением органогенеза, возникающее до 12 недель беременности. А токсическое действие лекарств в  более  поздний период беременности называют ФЕТОТОКСИЧЕСКИМ.

Необходимо помнить о данном эффекте при назначении  лекарственных средств беременным женщинам,  проводя им фармакотерапию только по строгим показаниям.

Примеры: 1)  назначение  беременным стрептомицина может привести к глухоте у плода  (поражение  VIII  пары  черепно-мозговых нервов); 2) тетрациклины отрицательно влияют на развитие костей у плода;      3) у матери,  страдающей морфинизмом, новорожденный также может страдать физической зависимостью к морфину.

Лекарственные средства могут  обладать  ТЕРАТОГЕННОСТЬЮ,  то есть таким повреждающим влиянием на дифференцировку тканей и клеток, которое приводит к рождению детей с разными аномалиями. Например, использование  в  качестве  успокаивающего  и снотворного средства ТАЛИДОМИДА,  обладающего выраженным тератогенным  эффектом,  привело к рождению в странах Западной Европы нескольких тысяч детей с различными уродствами (фокомелия - ластоподобные  конечности; амелия - отстутствие конечностей; гемангионы лица, аномалии ЖКТ).

Для изучения  тератогенного действия веществ исследуют влияние препаратов на животных,  хотя прямой корреляции о влиянии лекарственных веществ на животных и человека нет.  Например, у того же талидомида тератогенность в эксперименте на мышах была выявлена в дозе 250-500 мг/кг массы, а у человека она оказалась равной 1-2 мг/кг.

Наиболее опасным в отношении тератогенного действия считается первый триместр (особенно период 3-8 недель беременности),  то есть период органогенеза.  В эти сроки особенно легко вызвать тяжелую аномалию развития эмбриона.

При создании новых лекарственных средств следует иметь также в  виду  возможность таких серьезных отрицательных эффектов,  как

ХИМИЧЕСКУЮ МУТАГЕННОСТЬ и  КАНЦЕРОГЕННОСТЬ.  МУТАГЕННОСТЬ  -  это способность  веществ  вызывать                стойкое  повреждение  зародышевой клетки,  но особенно ее генетического аппарата, что проявляется в изменении  генотипа потомства.        КАНЦЕРОГЕННОСТЬ - это способность веществ вызывать  развитие  злокачественных  опухолей.                Эстрагены способствуют  развитию рака молочной железы у женщин в детородном возрасте.

Мутагенный и  тератогенный  эффекты  могут проявиться спустя месяцы и даже годы,  что затрудняет выявление их истинной  активности. Тератогенность присуща антинеопластическим средствам, кортикостероидам, андрогенам, алкоголю. Канцерогенным действием обладают циклофосфамид, некоторые гормональные средства.

Нежелательные реакции при использовании лекарственных средств  могут выражаться развитием ЛЕКАРСТВЕННОЙ ЗАВИСИМОСТИ или если более глобально  -  НАРКОМАНИЕЙ.  Существует  несколько  основных признаков наркомании.

1) Это наличие ПСИХИЧЕСКОЙ ЗАВИСИМОСТИ,  то есть такого состояния,  когда у больного развивается неодолимое психическое влечение  к  повторному введению лекарственного вещества,               например, наркотика.

2) ФИЗИЧЕСКАЯ ЗАВИСИМОСТЬ - этим термином обозначают наличие у больного сильнейшего физического недомогания без повторной инъекции лекарственного вещества,   в частности наркотика. При резком прекращении введения препарата,  вызвавшего лекарственную зависимость, развивается явление ЛИШЕНИЯ или  АБСТИНЕНЦИИ.  Появляются страх, тревога,  тоска,  бессоница. Возможно двигательное беспокойство, возникает агрессивность. Нарушаются многие физиологические  функции.  В  тяжелых случаях абстиненция может быть причиной смертельного исхода.

3) Развитие ТОЛЕРАНТНОСТИ, то есть привыкания. Другими видами нежелательных эффектов, обусловленных свойствами самих лекарств, являются нарушения, связанные со сдвигами в иммунобиологической системе больного при  приеме  высокоактивных  лекарственных средств. Например, использование антибиотиков широкого спектра действия может проявиться изменением нормальной бактериальной флоры организма (кишечника), реализуемое развитием суперинфекции,  дисбактериозом,  кандидозом.  Чаще всего в указанные процессы вовлекаются легкие и кишечник.

Кортикостероидотерапия и иммуносупрессивная терапия ослабляют  иммунитет,                в результате чего повышается   риск  развития инфекционных заболеваний,  прежде всего, оппортунистической природы (пневмоцистоз, цитомегаловирус и т.п.).

Далее остановимся на токсических  реакциях  лекарственных веществ, связанных с ИЗМЕНЕННОЙ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬЮ организма больного.

Эта подгруппа реакций бывает 2-х видов:

1) АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ;

2) ИДИОСИНКРАЗИЯ.   Следует сказать,  что отрицательные влияния, связанные с ческими реакциями,  встречаются очень часто в медицинской практике.  Их частота все время увеличивается. Возникают они независимо от  дозы  вводимого лекарственного средства,  а в их формировании участвуют иммунные механизмы.  Аллергические реакции  могут  быть 2-х видов: ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ НЕМЕДЛЕННОГО ТИПА, ГНТ - связанноя  с образованием  антител  классов IgE и IgG4) и ЗАМЕДЛЕННОГО (накопление сенсибилизированных T-лимфоцитов и макрофагов) типов.

Клиническая картина очень многообразна:  крапивница,  кожные сыпи, ангионевротический отек, сывороточная болезнь, бронхиальная астма, лихорадка, гепатит и т.д. Но главное - возможность развития анафилактического шока. Если для развития аллергических реакций требуется как минимум двухкратный контакт больного с  лекарственным  веществом,  то  развитие ИДИОСИНКРАЗИИ - непереносимости лекарственных веществ при  первичном  контакте  с енобиотиком, всегда связано с каким-либо ГЕНЕТИЧЕСКИМ  ДЕФЕКТОМ,  как  правило выражающимся  отсутствием или крайне низкой активностью фермента.

Например,  использование противомалярийного препарата примахина у лиц с генетической энзимопатией (недостаточность акт.г-6-ФДГ) вызывает образование хинона,  который обладает гемолитическим действием. При наличии данной ферментопатии опасно назначение ЛС, являющихся окислителями,             так как это может  приводить  к  гемолизу эритроцитов,  к лекарственной гемолитической анемии (аспирин, левомицетин, хинидин, примахин, фурадонин).

НЕСКОЛЬКО СЛОВ О СОЗДАНИИ НОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, ОЦЕНКЕ ЛЕКАРСТВ И ИХ НОМЕНКЛАТУРЕ. Прогресс фармакологии характеризуется непрерывным поиском и созданием новых  препаратов.  Создание лекарств начинается с исследований химиков и фармакологов,  творческое сотрудничество которых абсолютно необходимо  при  открытии новых  препаратов.  При  этом  поиск новых средств развивается по нескольким направлениям.

Основным путем является ХИМИЧЕСКИЙ синтез препаратов,  который может реализоваться в виде НАПРАВЛЕННОГО  синтеза  или  иметь

ЭМПИРИЧЕСКИЙ путь.  Если направленный синтез связан с воспроизведением биогенных веществ (инсулин, адреналин, норадреналин), созданием антиметаболитов (ПАБК-сульфаниламиды),  модификацией молекул  соединений  с известной биологической активностью (изменение структуры ацетилхолина - гонглиоблекатор гигроний) и т.д., то эмпирический путь состоит или из случайных находок, либо поиска путем скрининга,              то есть просеивания различных химических соединений на фармакологическую активность.

Одним из  примеров  эмпирических находок может быть приведен случай обранужения гипогликемического эффекта  при  использовании сульфаниламидов,  что впоследствии привело к созданию сульфаниламидных синтетических  перфоральных  противодиабетических  средств (бутамид, хлорпропамид).

Весьма трудоемок и другой вариант эмпирического пути  создания лекарств - МЕТОД СКРИНИНГА. Однако он неизбежен, особенно если исследуется новый класс химических соединений,  свойства которых, исходя из их структуры, трудно прогнозировать (малоэффективный путь).  И здесь огромную роль в настоящее время играет компьютеризация научного поиска.

В настоящее  время  лекарственные          средства получают главным образом посредством направленного  химического                синтеза,  который может  осуществляться  а)  путем подобия (введение дополнительных цепочек, радикалов) б) путем комплементарности, то есть соответствия каким-либо рецепторам тканей и органов.

В арсенале лекарственных средств,          помимо синтетических препаратов,  значительное              место занимают препараты и индивидуальные вещества из ЛЕКАРСТВЕННОГО СЫРЬЯ растительного или животного происхождения,  а также из различных минералов. Это прежде всего галеновы, новогаленовы препараты, алкалоиды, гликозиды. Так из опия получают морфин, кодеин, папаверин, из рауфльфии змеевидной - резерпин, из наперстянки - сердечные гликозиды - дигитоксин, дигоксин; из ряда эндокринных желез крупного рогатого скота - гормоны, иммуноактивные препараты (инсулин, тиреоидин, тактивин и т.д.).

Некоторые лекарственные  средства являются продуктами жизнедеятельности грибов и микроорганизмов.                Пример - антибиотики. Лекарственные вещества растительного,  животного, микробного, грибкового происхождения часто служат основой для их синтеза, а также последующих  химических превращений и получения полусинтетических и синтетических препаратов.

Набирают темпы  создания лекарственных средств путем использования методов генной инженерии (инсулин и т.п.).

Новое лекарственное  средство,  пройдя  через все эти "сита" (исследование фармактивности,  фармакодинамики,  фармакокинетики, изучение  побочных  эффектов,  токсичности и т.д.) допускается на клинические испытания.        Здесь используется метод "слепого контроля",  эффект плацебо, метод двойного "слепого контроля", когда ни врач,  ни больной не знает, когда это плацебо используется. Знает только специальная комиссия.  Клинические испытания проводятся на людях,                и во многих странах это осуществляется на  добровольцах.

Здесь, безусловно, возникает масса юридических, деонтологических, нравственных аспектов проблемы, которые требуют своей четкой разработки, регламентации и утверждения законов на данный счет.

НОМЕНКЛАТУРА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Многие лекарственные средства,  состоящие из одного активного вещества,             могут быть названы по их химическому строению. Но в  связи с большой сложностью их запоминания и неудобством применения химические названия в медицинской практике не используются.

Рекомендуем посмотреть лекцию "Методы тестирования, тренинга и проведения деловых игр".

В настоящее  время для обозначения лекарственных средств используют 2 вида названий:

1) НЕПАТЕНТОВАННЫЕ международные,           которые утверждаются официальными органами здравоохранения и используются в  национальных и международных фармакопеях;

2) КОММЕРЧЕСКИЕ,  или фирменные названия, являющиеся коммерческой            собственностью фармфирм.  При этом один и тот же препарат может иметь множество  названий.  Транквилизатор  диазенам  имеет фирменные названия "седуксен", "сибазон", "реланиум" и т.д. Некоторые ЛС имеют более 100 наименований  (например,  витамин  В12 ).

Обычно                на  упаковке лекарственного препарата имеется как фирменное, так и международное непатентованное название.

Предпочтительным является        выписывание лекарств под их непатентованными названиями,  что снижает возможность врачебных  ошибок.  Такие препараты дешевле, чем медикаменты с фирменным названием.  Кроме того,  выписывание лекарства под их  непатентованным названием  дает возможность аптеке предоставить больному препарат любой фирмы, производящей данное лекарство.

Для клиницистов наиболее удобной классификацией лекарств является та,  что строится по НОЗОЛОГИЧЕСКОМУ  ПРИНЦИПУ  (например, средства для лечения бронхиальной астмы, инфаркта миокарда, антидиабетические препараты и т.п.). Но лучшие классификации учитывают такие признаки препаратов,  как локализация действия, фармакологическое действие,  терапевтическое применение.  Одной из таких классификаций, являющихся наиболее совершенной, является классификация академика М.Д.Машковского, согласно которой изложен и его известный справочник.