Возрастные физиология
Лекция20. ЧАСТНАЯГЕРОНТОЛОГИЯ
Возрастные физиология и БИОХИМИЯ
Сущность старения как всеобщего биологического явления, общая причина и общие признаки старения, соотношение старения и самообновления, определение старения организма ,количественное вычисление старения (популяции – закон Гомперца, индивидуально – биовозраст), маркеры биовозраста, героморфология, изменения обмена веществ при старении, изменения функций при старении, принципы международной герополитики, геропрофилактика.
ОБЩАЯ ГЕРОМОРФОЛОГИЯ
Для целостного организма человека характерны следующие общиепроявления: уменьшение роста, старческий кифоз, уменьшение массы органов, отложение пигментов в коже и тканях; старческий фиброз органов, снижение содержания воды; удлинение аорты и резкий изгиб ее дуги, извитость, плотность, хрупкость сосудов, бедность капиллярного русла, недостаточность сфинктеров сосудов, варикоз, застой, циркуляторная гипоксия; старческий остеопороз (у женщин - с начала климакса и ранее); тугоподвижность суставов (атрофия синовии и фиброз), артрозы, окостенение хрящей, атрофия позвоночных дисков и срастание позвонков и ряд др.
Типичным для старения является развитие возрастногосклероза сосудов и тканей всех типов: разрастание соединительной ткани за счет паренхимы, дегенерация коллагена - снижение оксифилии, повышение базо- и пикринофилии, гомогенизация, огрубление, фрагментация, повышение устойчивости к ферментам, коллагеназе, ковалентные сшивки (лизин-тирозин), увеличение оксипролина и оксилизина. Распад эластичных волокон, набухание, кальциноз, рост чувствительности к эластазе, трипсину. Снижение гиалуроновой кислоты, увеличение сульфатированных, нейтральных мукополисахаридов. Снижение числа фибробластов и увеличение времени обновления соединительной ткани, снижение ее трофической функции.
Наиболее наглядно старениекожи: морщины, борозды, складки (руки, лицо), поседение, облысение, усиленое оволосение ушного прохода, бровей, носовых ходов; экхимозы, пигментные пятна, деформация ногтей; утолщение базальной мембраны и утоньшение эпидермиса; сглаживание соединительно-тканных сосочков эпидермиса, утолщение и гомогенизация коллагена и эластолиз, склероз стенок сосудов кожи; снижение эластичности и тургора кожи; снижение числа потовых, сальных желез, снижение числа волосяных фолликулов.
Изменения дыхательнойсистемы включают старческую эмфизему, пневмосклероз, кифоз, обызвествление ребер, атрофию и метаплазию слизистой бронхов, мышц и голосовых связок, мышц диафрагмы. Уменьшается эластичность легких, расширяются альвеолы, атрофия и компенсаторная гипертрофия гладкой мускулатуры бронхиол. Сни-жается самоочищение бронхов, лимфоток, наблюдаются явления пневмокониоза. Изменение чувствительность рецепторов, уменьшается площадь газообмена с развитием дыхательной гипоксии.
Рекомендуемые материалы
Для сердечно-сосудистой системы характерны: артериосклероз, атеросклероз, кальцинация сосудов, развитие заболеваний – ишемии и гипертонии, очаговый и общий коронарокардиосклероз, дилятация полостей и гипертрофия эндокарда, склероз, гаилиноз эндокарда и клапанов; атрофия, ожирение и отложение липофусцина в мышце сердца, деструкция эластических элементов; распространенных варикоз и лимфостазы; в целом – снижение адаптации к нагрузке, дегидратация одновременно с отеками.
Для пищеварительной системы типичны: атрофия и ороговевание эпителия слизистой рта, атрофия мышц языка и сосочков, сглаживание рельефа слизистой; дистрофия зубов, атрофия нижней челюсти; атрофия гладкой мускулатуры, атония и дивертикулы; атрофия слизистых желез, клеток и паренхиматозных желез; атрофия глоточного лимфоидного кольца и диффузная лимфоидная инфильтрация слизистой; уменьшение массы паренхимы (печень, поджелудочная железа); уменьшение объема желудка, атрофия слизистой, снижение числа фундальных и париетальных клеток; нарушения переваривания.
Для почек отмечена гибель паренхимы (до 50%), нефросклероз, гиалиноз и склероз нефронов и компенсаторная гипертрофия оставшейся ткани; утолщение и уплотнение базальной мембраны клубочков; увеличение шунтирования кровотока; гиалиноз артериол почек; медуллярный склероз (пирамидок); ослабление моторики чашечек и лоханок, утолщение мочеточников, атония, расширение их; уменьшение эластичности мочевого пузыря, снижение нервного контроля.
Для половой системы отмечены сужение и склероз семенных канальцев, гипетрофия (ложная, за счет мышечной и соединительно-тканевой части) простаты; атрофия фолликулов, склероз яичников; гиперлазия эндометрия матки (затем атрофия); склероз эндометрия и сосудов; кисты, полипоз, аденоматоз матки; атрофия маточных труб и стенок влагалища; молочные железы: гипотрофия альвеол и молочных ходов, изменение их формы; характерно изменение гормонального фона (интерсексуальность).
Для нервной системы раньше изменяются филогенетически новые структуры; типичны дегенеративно-атрофические и компенсаторные реакции, увеличение поверхности клеток и ядер, атрофия извилин, борозд, водянка мозга, снижение нейроцитов и увеличение глии, пикноз, липохромия, исчезновение субстанции Ниссля, умень-шение нейронов лобной.коры и мозжечка, склероз гиппокампа, стр-ио-паллидарной и лимбической систем; хроматолиз, прежде всего двигательных нейронов спинного мозга, клеток Пуркинье, пирамидных клетках коры мозга; характерны старческие бляшки (амилоид).
БИОХИМИЯ СТАРЕНИЯ
ИЗМЕНЕНИЯ ДНК: Увеличение температуры плавления, что отражает увеличение числа химических сшивок молекулы ДНК; снижение экстрагируемости хромосомных белков (вследствие той же причины); снижение степени ковалентных модификаций белков и влияния способности различных агентов модифицировать эти белки, что снижает управляемость геномом.
Уменьшается транск-рипционная активность - синтез РНК на активных участках ДНК в хроматине; с возрастом увеличивается число нерепарируемых повреждений, разрывов, поперечных сшивок, мутаций ДНК.
БЕЛКОВЫЙ ОБМЕН и ФЕРМЕНТЫ: Синтез белков разного типа мало изменяется с возрастом или часто меняется циклически в процессе всего онтогенеза, отражая в большинстве случаев изменения процессов центральной регуляции. Снижение распада белков, часто отмечаемое в старости, наряду со снижением их синтеза, видимо, также является регуляторно-компенсаторным феноменом.
Не выявлено никаких специфических закономерностей в изменении ферментов определенных классов, одного и того же органа или клеточной органеллы. Сдвиг к Н4-ЛДГ в мозге, сердце и скелетных мышцах, отмеченный для крыс в старости, может сделать эти ткани более аэробными.
Кинетические параметры ферментов (молекулярная масса, электрофоретическая подвижность, Км и др.) в большинстве случаев одинаковы для молодых и старых организмов. Однако, удельная активность ферментов, в расчете на очищенный фермент, часто снижается в старости, а их термочувствительность возрастает. Характерное проявление общих принципов старения для "старения молекулы" - это снижение специфических функций и снижение степени резистентности к условиям внешней среды. В целом, большинство авторов резюмируют, что изменения уровня ферментов с возрастом являются вторичными, отражающими регуляторные изменения в организме.
УГЛЕВОДНЫЙ ОБМЕН: Потребность и использование углеводов с возрастом снижается (наряду с повышением потребности в витаминах и микроэлементах, содержащихся в овощах и фруктах). Уменьшаются запасы гликогена в мышцах и печени. Изменяется гормональное обеспечение процессов утилизации глюкозы с повышением контраинсулярных влияний и развитием относительной недостаточности инсулин-зависимых процессов. Повышается активность глюконеогенеза в тканях с повышенным уровнем утилизации лактата. Типична недостаточность лактозы в желудочно-кишечном тракте - плохая переносимость молока.
ОБМЕН ЛИПИДОВ: Типично повышение с возрастом содержания жира в организме и его избирательное накопление в определенных областях тела, что, во многом, определяется регуляторными изменениями, прежде всего для половых гормонов. Содержание холестерина крови растет с 20-30 лет до 60 (у мужчин) и 70 (у женщин) лет. Распад липидов выраженно снижается с возрастом, синтез липидов снижается медленнее. Фосфолипидный состав мембран клеток достаточно постоянен с возрастом, но в сыворотке крови количество их может изменяться весьма выраженно и разнонаправленно. Повышение с возрастом уровня триглицеридов происходит за счет снижения активности липопротеидлипазы; это приводит к снижению антиатерогенных липопротеидов, стабилизирующих жиры крови. Жирные кислоты крови, один из существеннейших источников энергии для интенсивно работающих тканей (сердечная мышца, скелетные мышцы, печень), изменяются мало с возрастом или их уровень несколько повышается за счет снижения интенсивности окисления при сохранении уровня их синтеза.
ЭНЕРГЕТИЧЕСКИЙ ОБМЕН: Способность генерировать и утилизировать энергию - ключевое явление для жизни, поэтому снижение основного обмена с возрастом - эквивалент снижению жизненности вообще. Большинство авторов отмечает снижение поглощения кислорода тканями с возрастом, особенно для сердечной мышцы, как для эндогенного дыхания, так и в присутствии субстрата (кроме сукцината, при использовании которого потребление кислорода тканями старого сердца такое же, как и молодого). Содержание различных метаболитов цикла Кребса меняется разнонаправленно для разных органов. Количество пиридиновых коферментов в старости растет на 10-30% в основном за счет их восстановленных форм (НАД×2Н и НАДФ×2Н), что отражает нарушения в самом начале цепи дыхания митохондрий. Содержание этих коферментов растет в цитоплазме и снижается в митохондриях. В пересчете на единицу белка митохондрий активность цитохромоксидазной системы митохондрий растет и увеличивается сопряженность процессов дыхания с фосфорилированием, однако в расчете на единицу белка ткани она падает.
Изменение гемодинамики и развитие тканевой гипоксии также вносят свой вклад в изменение энергообмена тканей с возрастом. Отмечено повышение мощности лактат-формирующих и утилизирующих процессов в тканях, а также утилизации аминокислот в реакциях глюконеогенеза, хотя данные об изменениях процессов гликолиза с возрастом противоречивы. Отмечают повышение в печени в 2 раза активности лимитирующего гликолиз фермента - гексокиназы. При старении закономерно отмечают снижение концентрации главных поставщиков энергии - АТФ и креатинфосфата в тканях, при выраженном снижении скорости их обновления. АТФазная активность некоторых тканей, однако, повышается.
О напряженности энергообмена судят по соотношению моно- , ди- и трифосфатов (энергетический заряд Аткинса). Снижение его с 0,85 до 0,53 в сердце и других тканях в старости говорит об активировании энергосинтезирующих процессов при снижении энергопотребляющих, то есть, о диспропорции и напряженности энергообмена.
ИЗМЕНЕНИЯ КЛЕТОК ПРИ СТАРЕНИИ
Судьба различных клеток при старении организма существенно отличается. Если одни клетки (эпидермис, слизистые оболочки и пр.) в течение нескольких дней заменяются на новые, то другие живут в течение месяцев (клетки печени, других внутренних органов, эритроциты и пр.) или даже в течение всей жизни (нервные клетки). Процессы старения, поэтому, проявляются в разных клетках по-разному. Для длительно существующих нервных клеток типичным, например, является механизм старения по типу "метаболического засорения" - накопления липофусцина, тогда как снижение скорости самообновления клеток кожи ведет к выраженным структурным изменениям их по типу дистрофического. Типичными являются для старения клеток общие принципы старения - неравномерность старения разных типов клеток и формируемых ими структур (например, артериол мышц, почек и кишечника) или даже темпа и выраженности старения одного функционально-структурного комплекса по сравнению с другим таким же.
Конкретные проявления старения, например, нейроцита и печеночной клетки различны, однако, существуют и вполне определенные общие черты, общность которых лучше выявляется при анализе на более высоком уровне обобщения. Типичным является избыточное развитие и огрубление соединительной ткани, замена на нее паренхиматозных элементов. Наблюдаются явления атрофии и дистрофии различных клеток. Уменьшение количества паренхиматозных клеток компенсируется активированием функций и гипертрофическими процессами для оставшихся клеток. Увеличивается число ядер в клетке - полиплоидия, причем ядерная мембрана образует многочисленные складки для увеличения площади соприкосновения с цитоплазмой, расширяются ядерные поры, появляются ядерные включения (обычно функционально не активные). Изменяется плотность матрикса цитоплазмы , как с просветлением, так и огрублением его участков, очагами деструкции и некробиоза.
Постоянный признак старения клетки - изменение митохондрий: просветление матрикса, расширение межкристных промежутков, резкое набухание митохондрий, разрушение их внутренней мембраны с миелинизацией, повреждение наружной мембраны. Объем митохондрий в клетке повышается при снижении площади мембран в каждой из них.
Для белоксинтезирующего аппарата отмечается расширение цистерн гранулярной и гладкой эндоплазматической сети, уменьшается количество рибосом на мембранах. Отмечают редукцию и уменьшение площади комплекса Гольджи, застойные явления в нем.
Достаточно постоянным признаком старения клетки является повышение количества первичных лизосом, в них увеличивается количество недопереваренных субстанций, снижается стабильность лизосомальных мембран, что ведет к элементам аутолиза клетки.
Наружная клеточная мембрана клеток также значимо изменяется: отмечаются очаговые уплотнения и утолщения, снижается интенсивность микропиноцитоза, количество микроворсинок, микровыростов. Изменяется количество и функция щелевидных контактов клеток и соединяющего клетки межклеточного вещества. Качественно меняется реакция клетки на внешние возбудители, прежде всего за счет значительного изменения числа рецепторов на ее поверхности, изменяется также их аффинитет и физико-химическое состояние самой мембраны. Количество их и сродство к разным биоактивным веществам изменяется для разных клеток по-разному. Изменение соотношения рецепторов к разным биоактивным веществам переводит клетку на иной тип функционирования. Эти изменения отражают также и компенсаторные реакции в ответ на изменение количества циркулирующих гормонов.
Особое значение принадлежит изменению числа клеток, числа рецепторов и их аффинности для нейроцитов регуляторных вегетативных центров, управляющих развитием - отмечены выраженные возрастные изменения для центров регуляции роста и полового развития при относительной устойчивости других областей мозга.
Мембранный потенциал является важнейшим общим показателем функциональной активности клетки. Он практически не изменяется в мышечных волокнах, гепатоцитах, мотонейронах спинного мозга, но растет для кардиоцитов, гладкомышечных клеток сосудов и др. В пределах одной и той же клеточной популяции отмечаются выраженные различия в величине мембранного потенциала.
По-разному изменяется также электровозбудимость различных типов клеток. Изменяется электрическая активность клеток: удлиняется скрытый период включения моторной единицы, для групп клеток отмечается большое количество потенциалов малой силы.
Значимо уменьшается количество воды в тканях, количество внутриклеточных ионов калия, с неизменным или даже повышенным содержанием ионов натрия (в некоторых клетках, наоборот, происходит накопление внутриклеточного калия).
Мембранная активность К-Na-АТФазы падает, снижается содержание молекул - энергоносителей (АТФ и креатинфосфата), изменяется сопряжение окислительного фосфорилирования и окисления; в этих условиях росту внутриклеточного гликолиза отводят компенсаторную роль. На фоне зачастую нормальной величины поляризации - статического параметра, отмечается изменение динамической величины - реполяризации после различных воздействий на клетку.
Температурный коэффициент и энергия активации процессов, определяющих реполяризацию у старых животных, в 2 раза выше, что указывает на увеличение доли неферментативных реакций в развитии реполяризации (это означает снижение уровня контроля за этим процессом и сдвиг соотношения свойств "живое/неживое" вещество).
Снижение лабильности - одна из главных характеристик проявления старения на клеточном уровне. На ЭЭГ отмечается преобладание медленных ритмов; происходит также снижение частоты токов действия для моторных единиц мышц, урежение частоты импульсации в афферентных и эфферентных нервах.
Падает лабильность вегетативных ганглиев и блуждающего нерва, что увеличивает рассогласованность систем и снижает подчинение "периферии центру". В области синапса частота и амплитуда миниатюрных потенциалов не изменяется, однако, изменяется реактивность к блокаторам и агонистам, влияющим на синаптическое проведение импульса. Снижается синтез ацетилхолина и коэнзима А - ключевого фермента для холинэстеразы, снижается синтез и обратный захват норадреналина, компенсаторно повышается чувствительность постсинаптической мембраны к этим медиаторам. Также снижается количество неперерожденных синапсов.
ФИЗИОЛОГИЯ СТАРЕЮЩЕГО ОРГАНИЗМА
Наиболее выраженные и типичные следующие изменения функций:
- снижение скорости проведения нервных импульсов – на 15% от уровня, наблюдаемого в 25-30 лет;
- снижение уровня основного обмена - на 20%;
- снижение содержания внутриклеточной воды - на 25%;
- снижение сердечного индекса - на 30-35%;
- снижение скорости клубочковой фильтрации - на 40-45%;
- снижение почечного кровотока (по диодрасту) - на 50 - 55%;
- снижение максимальной емкости легких - на 55-60%;
- снижение скорости кровотока - на 65-70%;
- снижение числа клеток (в разных органах - на 5-15%);
- выраженное снижение скорости самообновления органов в результате снижения потенциала клеточного роста.
Типичными является разновременное начало изменений для разных органов, разная степень выраженности изменений, иногда разнонаправленность изменений (обычно как результат развития компенсационных процессов), зачастую выраженное индивидуальное и видовое различие.
СИСТЕМА КРОВИ
Изменения крови с возрастом минимальны, отмечается некоторое увеличение осмотической стойкости эритроцитов за счет бедности ретикулоцитами, вследствие снижения новообразования эритроцитов, несколько повышается СОЭ, система гемостаза не страдает; можно отметить уменьшение содержания альбуминов и повышение глобулинов, особенно бета- и гамма-фракций, что связывают с изменением витаминного обмена и нарушениями системы иммунитета, в том числе развитием аутоиммунных процессов. Уровень железа крови снижается в старости, ввиду снижения всасываемости в желудочно-кишечном тракте и снижения трансферрина, падает также, начиная с 50-ти лет, содержание кобальта, никеля, цинка и меди (анемия пожилых).В миелограмме отмечается задержка созревания эритроцитарного ростка на уровне полихроматофильного нормобласта. Снижение активности костного мозга и замещение его жировой тканью - типичная для старости картина.
Лейкоциты сохраняются с возрастом на том же уровне. В формуле крови отмечается некоторое снижение молодых (палочкоядерных) форм и повышение лимфоцитов и эозинофильных гранулоцитов.
Количество тромбоцитов с возрастом снижается при сохранении способности крови к свертыванию, хотя в системе свертывания наблюдается разнонаправленное изменение факторов: намного повышается содержание фибриногена и факторов свертывания VII и VIII, а также фибриназы и гепарина (хотя у части лиц происходит, наоборот, снижение их содержания), но резко снижается содержание антитромбина II, необходимого для проявления антикоагулянтных свойств гепарина и антитромбина III. Повышению содержания гепарина отводят компенсаторную роль в связи с его антикоагулянтными свойствами, а также профилактическим свойством в отношении тканевой гипоксии и липопросветляющим эффектом на жиры сыворотки крови. Все описанное нарушает стабильность системы свертывания, предрасполагая к заболеваниям сердечно-сосудистой системы, смертность от которых вышла на первое место.
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА
С возрастом закономерно растет артериальное давление, в основном за счет систолического, и повышается среднее динамическое давление крови, в основном за счет снижения эластичности артерий - развитие возрастного артериосклероза, предрасполагающего также к атеросклерозу - основной современной патологии пожилых. Изменение давления крови с возрастом характерно для долгоживущих видов и, прежде всего, для человека. Венозное давление крови понижается, снижается тонус вен и расширяется венозное русло, что создает застойные тенденции в гемодинамике и способствует тканево-циркуляторнойгипоксии.
Для периферического кровообращения характерно постепенное увеличение отношения эластического сопротивления к общему. Увеличение ригидности стенки сосудов частично компенсируется увеличением артериального (и венозного) резервуара крови. Явления фиброза и гиалинового перерождения свойственны также пре- и посткапиллярам, что ведет к облитерации их просвета. Часто наблюдается также паракапиллярная отечность. Эти явления частично компенсируются развитием капиллярных анастомозов.
С возрастом закономерно снижается частота пульса за счет изменения синусового автоматизма. На ЭКГ закономерно отмечаются признаки снижения скорости процесса реполяризации и удлиняется электрическая систола сердца, умеренно замедляется атриовентрикулярная проводимость.
Величина сердечного выброса в пожилом возрасте падает (на 1% в год за счет систолического объема), растет относительная (при снижении абсолютной) потребность миокарда в кислороде. Минутный объем крови снижается за счет печеночного и почечного кровотока при сохранении сердечного и мозгового (тенденция централизации кровообращения). Несколько повышается объем циркулирующей крови (ОЦК), остаточный объем крови в полостях сердца и время полного кругооборота крови. Нарушается синхронизация волокон сердца при его сокращении, нарушается центральная рефлекторная и условно-рефлекторная регуляция, наступают выраженные и разнонаправленные изменения в активности регуляторных зон гипоталамуса и иных областей мозга.
Чувствительность регуляторных нервных центров к внутрижелудочковому введению адреналина, норадреналина и ацетилхолина при регистрации реакции по повышению артериального давления увеличивается в старости на порядок и более (исследования на кроликах), что, видимо, способствует затяжному течению гипертензий.
При старении закономерно снижается диапазон реактивности сердечно-сосудистой системы на внешние воздействия и гормональные влияния, но растет чувствительность к этим агентам. Нарушаются также рефлексы с рецепторов сердца и сосудов (растут пороговые изменения давления, вызывающие прессорные или депрессорные реакции, изменяется состояние пессимума гемодинамического центра и пр.).
Для миокарда в старости характерны - прогрессирующий склероз, очаговое снижение трофики с белково-липидной дистрофией, дилятация желудочков сердца, что связано, прежде всего, с развитием гипоксии на фоне нарушения энергетических процессов, накоплением ионов Na+ и снижением центральных регуляторных влияний на сердце. Ослабляются прямые адренергические влияния на сердце, при введении адреналина развивается энергодинамическая недостаточность.
У пожилых изменяется электромеханическая систола сердца, в основном за счет удлинения фазы изометрического сокращения. Фаза быстрого изгнания крови из сердца укорачивается, медленного - удлиняется, сердечный выброс падает. Изменяется диастолический период сердца - удлиняется период изометрического расслабления и фаза быстрого наполнения при относительном укорочении общего периода наполнения.
ДЫХАТЕЛЬНАЯ СИСТЕМА
Сгорбленная спина и деформация грудной клетки - характерные внешние признаки старения, связанные с нарушением тонуса мышц и обызвествлением реберных хрящей, что ведет к нарушению внешнего дыхания.
В легких отмечается утрата альвеол, растяжение их и утоньшение, снижается эластичность легочной ткани, развивается старческая эмфизема. С возрастом снижается ЖЕЛ за счет дыхательного объема, резервного объема вдоха и выдоха, но возрастает остаточный объем, физиологическое мертвое пространство.
Дыхание учащается и минутный объем (МОД) повышается до 200% от должного; несмотря на это, снижается альвеолярная вентиляция и развивается гипоксемия (насыщение кислородом для артериальной крови снижается с 97% до 90%) - снижается эффективность внешнего дыхания и коэффициент использования кислорода легких, повышается альвеолярно-артериальный градиент кислорода и другие сходные показатели.
Повышение содержания кислорода в альвеолярном воздухе и снижение его на конечных этапах в капиллярной сети и тканях характеризует в целом кислородный режим старого организма как менее эффективный и напряженный, что особенно ярко проявляется в реакции на физическую нагрузку. Повышение легочной вентиляции при физической нагрузке у пожилых достигается в основном за счет учащения дыхания, при этом даже при малых нагрузках развивается выраженная гипоксемия. Восстановительный период более растянут, хотя в первые минуты изменения МОД более выражены, чем у молодых. Для регуляторных процессов характерна повышенная чувствительность хеморецепторов к гипоксическим агентам, наряду со значительным снижением рефлексов с механорецепторов.
В целом, для дыхательной системы, как и для остальных систем организма, типична неадекватно большая реакция на слабые нагрузки и недостаточная мощность для средних и больших нагрузок.
ПИЩЕВАРИТЕЛЬНАЯ СИСТЕМА
В системе пищеварения при старении обнаруживаются выраженные альтерационные процессы, в основе которых, прежде всего, лежат снижение пролиферации и созревания эпителия слизистой желудочно-кишечного тракта. Обычно это комплекс явлений, характеризуемых как атрофия слизистой и ее желез. Сглаживается рельеф слизистой, снижается общее число работающих энтероцитов, резко утолщается базальная мембрана, нарушается нормальное соотношение эпителия и соединительной ткани, развивается дегенерация интрамуральной нервной системы. Снижение барьерных функций слизистой сопровождается повышением инфильтрации ее защитными элементами крови.
Поджелудочная железа снижает свою деятельность с возрастом. Наиболее рано развиваются изменения сосудов, затем наблюдается склероз протоков, кистозное перерождение и нарушение передвижения секрета, наблюдается гибель ацинозных клеток и междольковый фиброз - паренхима железы может атрофироваться на 70%.
Для секреторных процессов при старении типично снижение их функции. Снижается объем желудочного сока и содержание соляной кислоты и пепсина, ослабляются нервно-трофические и регуляторные влияния.
Индуцированное выделение соков снижается меньше, чем базальное. Дефицит синтеза гастромукопротеинов приводит к дефициту внутреннего фактора Кастла. Снижается также общее количество секрета и содержание всех ферментов поджелудочной железы с развитием диспанкреатизма: наименьшее изменение отмечено для амилазы, наибольшее - для липазы.
Выраженные изменения со стороны мембранного пищеварения, прежде всего гидролиза жиров, ведут к стеаторее; содержание адсорбированной амилазы не изменяется, но градиент ее повышается не с двенадцатиперстной, а с тонкой кишки; снижается также общая скорость движения химуса, что наряду с мышечной атрофией и атонией слизистой ведет к старческим запорам, причем иногда развиваются и состояния гиперкинеза кишечника.
Типично также снижение активности лактазы, с развитием непереносимости молока. При этом инвертазы сохраняются полностью и сахар усваивается нормально (что способствует атеросклерозу сосудов). Типично увеличение возрастного дефицита поступления витаминов и микроэлементов, особенно на фоне развивающегося снижения общей потребности в пище - мальадсорбция.
Весьма выраженные изменения наступают в микрофлоре кишечника. Снижается число молочно-кислых бактерий, кишечной палочки, развивается гнилостная флора, бактерии начинают попадать в зону пристеночного мембранного пищеварения и проходить стенку кишечника, что ведет к транзиторной бактериемии.
МОЧЕВЫДЕЛИТЕЛЬНАЯ СИСТЕМА
Интенсивность возрастной дегенерации почечной паренхимы весьма велика – до 50% нефронов и более, что сопровождается гипертрофией оставшихся. Гиалиноз и склерозирование, лежащие в основе этих процессов, наблюдаются уже с внутриутробной жизни и отражают, таким образом, общее изнашивание организма, зависимое от календарного возраста. Утолщается базальная мембрана клубочков, развивается их дегенерация, что ведет к увеличению доли кровотока через шунты, в обход коры почки. В артериолах почки наблюдается склонность к гиалинозу. Гистологически в почке отмечают кальцинацию и накопление жира, значительно повышается количество сульфатированных гликозаминогликанов, гидроксипролина.
Клиренсовые пробы, отражающие эффективность функции почки, падают с возрастом значительно, как и средний кровоток и экскреторная функция. Понижается с возрастом также суточный диурез (у долгожителей - наполовину) при сохранности уровня обратной реабсорбции воды в канальцах. Плотность мочи понижается, падает содержание в ней электролитов, снижается максимальная осмолярность. Концентрационная функция почек в тесте сухоедения обычно не страдает. Реакция почечной ткани на воздействия характеризуется типично торпидным типом, с удлинением латентного периода и затяжным восстановлением. Роль нервного регуляторного звена с возрастом для почек снижается, а гуморального - повышается.
Почечные чашечки и лоханки с возрастом теряют эластичность и атрофируются, как и сфинктерные группы, снижается число барорецепторов. Утолщаются, теряют эластичность и удлиняются мочеточники с нарушением их перистальтики и функции сфинктеров, что ведет к дискинезиям и частым рефлюксам. Мочевой пузырь изменяется с возрастом мало. Учащенные позывы объясняют снижением его растяжимости и изменением функций сфинктеров и поддерживающего связочного аппарата.
ИММУННАЯ СИСТЕМА
Возрастные изменения отмечаются для всех функций системы иммунитета, особенно для Т-системы иммунитета: атрофия тимуса, селезенки и лимфоузлов, снижение числа периферических Т-клеток, увеличение числа незрелых лимфоцитов вследствие задержки их дифференцировки, снижение числа предшественников Т-клеток и выраженное снижение продукции тимических гормонов с диссоциацией в сторону активации Т-супрессорных механизмов, сопровождающейся активацией неспецифических Т-хелперов и Т-супрессоров, что растормаживает аутоиммунные процессы, уменьшение разнообразия антигенного репертуара лимфоцитов, снижение продукции ИЛ-2 Т-хелперами, выраженное снижение способности лимфоцитов активироваться собственными клетками организма, снижение так называемой сингенной смешанной культуры лимфоцитов, снижение противоопухолевой устойчивости организма и др.
Однако, до недавних пор не удавалось теоретически связать два процесса - прогрессирующую лимфоидную дистрофию с возрастом и прогрессирующее снижение самообновления тканей иного типа как известный главный механизм старения самообновляющихся тканей в старости. Известно, что такое снижение самообновления разнообразных тканей с возрастом сопровождается по неясным причинам развитием генерализованного G1/S блока для процессов пролиферации: увеличивается число готовых к пролиферации, но не получивших дальнейшего стимула для этого процесса клеток – то есть, носит регуляторный характер!. В настоящее время разработана новая лимфоидная теория старения, основанная на способности Т-клеток к регуляции пролиферации самых различных типов клеток вообще! (см. лекцию по иммунитету).
Новая иммунная теория старения: исходя из новых взглядов на систему иммунитета была сформулирована новая иммунная теория старения, согласно которой возрастной иммунодефицит Т-регуляторов ведет также и к снижению клеточного самообновления и всех процессов роста тканей. Эти представления объясняют высокую общую биологическую эффективность многих средств иммунофармакологии, повышающаую скорость заживления ран и обладающих общим биостимулирующим эффектом. Иммуномодуляторы в настоящее время заняли важное место среди средств биостимуляции и геропрофилактики.
ВЫСШАЯ НЕРВНАЯ ДЕЯТЕЛЬНОСТЬ
Для старческого периода типично ослабление активности коры полушарий, что снижает четкость реакций на раздражители, и формирует преимущественно стереотипное поведение. Особенно трудно вырабатываются разные виды тормозных рефлексов. По И.П.Павлову в старости страдает раньше и больше корковое внутреннее торможение. Типично также ослабление подвижности нервных процессов, развитие инертности, как процессов возбуждения, так и торможения. При этом сохраняется на высоком уровне смысловое понимание, что указывает на превалирование с возрастом второй сигнальной системы. Считают, что причиной снижения активности коры является ослабление влияния на нее нижележащих нервных структур, прежде всего ретикулярной формации.
ЭЭГ к старости характеризуется уменьшением частот доминирующих ритмов (снижение частоты альфа-ритма) и их амплитуды. Наибольшие изменения отмечаются для передних отделов мозга и правой височно-теменной области.
ПСИХИЧЕСКАЯ ДЕЯТЕЛЬНОСТЬ
С возрастом снижается эффективность выполнения задач, связанных с гибкостью, интегративностью мышления, творческим подходом, с использованием зрительного анализатора и двигательных реакций, требующих большой скорости выполнения. В то же время, сохраняется качество выполнения задач, связанных с опытом и анализом. Стабилен вербальный интеллект. В более поздний возраст снижается уже общая психическая активность. Интеллект, таким образом, подразумевает для молодых способность учиться, а для старших возрастов - решать значительный круг задач с учетом уже накопленного опыта. Личностные качества в старости характеризуются повышенной аффективностью, консерватизмом, немотивированной обидчивостью, эгоцентричностью, ипохондрией, властью воспомина-ний, сдвигу к интравертности, что является основой дезадаптации, особенно социальной.
ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ МОЗГА характеризуются снижением и замедлением кровотока, уменьшением потребления кислорода, особенно в лобных и височных областях, снижением утилизации глюкозы мозгом. Наибольшее значение имеем уменьшение числа нервных клеток, особенно если это касается регуляторных нервных центров, и изменение их метаболической и электрической активности; типично также накопление липофусцина и признаки дистрофии и деструкции клеток. Работоспособность нервных клеток падает, процессы восстановления отстают, увеличивается реполяризация нейронов после волны возбуждения, удлиняется потенциал действия и снижается лабильность, отмечается развитие гиперполяризации нейронной мембраны, накапливается липофусцин.
Исследования обмена нейромедиаторов показывают малую изменчивость общего обмена катехоламинов, серотонина, ацетилхолина и др. Более разноречивы данные по их изменению в различных нервных центрах. То же касается исследований числа рецепторов к нейромедиаторам. О состоянии различных регуляторных вегетативных центров говорилось выше. В целом можно указать на выраженные изменения электрических порогов для ряда вегетативных функций и внутрицентральных отношений, что отражает в целом формирование новых регуляторных целостных взаимосвязей, анализ которых следует проводить параллельно с исследованием изменения соответствующих регулируемых функций.
СПИННОЙ МОЗГ с возрастом теряет мотонейроны параллельно с выраженным снижением интенсивности кровотока через него. В клетках отмечается накопление липофусцина, падает активность холинацетилтрансферразы, ацетилхолинэстеразы и АТФ для Na и K, изменяется электрическая активность нейронов и нервно-рефлекторные взаимоотношения, растет постсинаптическое торможение. Снижение сухожильных рефлексов нарастает год от года, вплоть до полного их отсутствия в старческих возрастах. Возрастной остеохондроз приводит к сдавлениям нервных корешков и нарушениям поступления информации от органов, а также к чувствительным, двигательным и нервнотрофическим нарушениям.
ВЕГЕТАТИВНАЯ НЕРВНАЯ СИСТЕМА. Изменение вегетативной нервной системы отражает как нарушения, так и компенсаторные реакции, направленные на восстановление гармоничности метаболического обеспечения организма в каждом возрастном периоде. Морфологически отмечают снижение числа нервных элементов в тканях и их деструктивные изменения. В ганглиях одни нервные клетки сморщиваются и деградируют, другие функционально гипертрофируются. При оценке вегетативных реакций обычно отмечают рост латентного и восстановительного периодов при снижении диапазона реакций. Ослабляются эфферентные и нервно-трофические нервные влияния на ткани, взамен растет чувствительность к гуморальным механизмам регуляции. Отмечаемая недостаточность синтеза ацетилхолина в старости проявляется обычно в условиях стимуляции деятельности ацетилхолиновых систем, причем изменения эти неравномерны для разных органов и тканей. Лимитирование синтеза норадреналина в старости связывают со снижением гидроксилирования дофамина. Снижение уровня норадреналина крови (до 6 раз) сопровождается некоторым увеличением уровня адреналина, что изменяет характер метаболического и психического ответа на стрессорные реакции. Снижается также интенсивность обратного захвата норадреналина в синапсах и удлиняется время взаимодействия его с рецепторами.
ФУНКЦИЯ АНАЛИЗАТОРОВ
ЗРЕНИЕ. Наиболее известно прогрессирующее изменение аккомодации глаз с возрастом: наблюдается линейное падение на 10 D за 50-60 лет (падение начинается уже с 10-летнего возраста), что связано с уменьшением эластичности хрусталика. Повышается также порог абсолютной световой чувствительности, ухудшается адаптация к темноте вследствие снижения прозрачности хрусталика, снижается острота зрения. Изменения в ретинограмме связаны прежде всего с изменениями кровообращения глаз. Изменяется цветоощущение с лучшим сохранением зеленого цветовосприятия
СЛУХ. Закономерно снижается с возрастом верхний порог различения высоких частот, а также острота слуха для фиксированной частоты, нарастает латентный период вызванных слуховых реакций (уже с 15 лет). В то же время порог различения двух щелчков относительно стабилен для разных возрастов. Важнейшим является изменение звуковоспринимающего, а не звукопроводящего аппарата. Нарушений акустических свойств барабанной перепонки не находят, выраженно изменяются слуховые рецепторы и центральные механизмы слуха, особенно речевое различение и интеграция речи.
ВКУС. Вкусовые пороги повышаются с возрастом, особенно для сладкого, но в целом вкус меняется относительно мало.
ОБОНЯНИЕ изменяется с возрастом обычно более значительно, начиная с периода половой зрелости. При этом слизистая оболочка носа изменяется меньше, чем центральные анализаторы. При профессиональной тренировке (парфюмеры) обоняние может сохраняться длительно на высоком уровне.
КОЖНАЯЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ отчетливо понижается с возрастом, включая болевые пороги. Особенно снижается вибротактильная чувствительность.
ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ
Гипоталамус имеет ключевую роль в регуляции вегетативных функций организма. Изменения его различных отделов в процессе старения разнонаправленны и достаточно выражены. Именно изменения в его регуляторных центрах определяют включение и выключение долговременныхпрограмм полового созревания, роста, инволюции тимуса и, видимо, других изменений. Влияния гипоталамуса осуществляются через гипофиз, причем рано инволюирующий эпифиз оказывает тормозящее действие на многие из этих программ. Возможны влияния на гипоталамус более высоких отделов мозга (например, случаи быстрого постарения, индуцированные психической травмой), однако, в большинстве случаев функции гипоталамуса в целом и многих его ядер достаточно автономны.
Морфологические исследования показали выраженное снижение числа клеток в некоторых из ядер гипоталамуса при сохранении их в других областях и значительные изменения их функциональной активности и рецепторного аппарата (часто – программа развития).
Типичными проявлениями старения для нейроцитов гипоталамуса являются также отложения липофусцина и другие функционально-метаболические изменения, характерные для всех клеток организма в старости, и, в особенности, для нервных клеток.
Общие изменения в гипоталамусе при старении обычно характеризуют как снижение базального уровня секреции нейромедиаторов и ослабление реакции на рефлекторные влияния при относительном усилении реакции на гуморальные раздражители.
ГОРМОНЫ ГИПОФИЗА
СТГ. Содержание соматотропин-реализующего фактора (а также, видимо, и соматостатина) в гипоталамусе снижается в старости, содержание СТГ в крови меняется мало, но нарушается его суточный биоритм - исчезает ночной пик.
АКТГ. Снижение адаптивных реакций старых животных не в последнюю очередь связано со снижением кортикотропин-высвобождающей активности гипоталамуса. Базальный уровень АКТГ в крови не меняется.
ТТГ. После половой зрелости интенсивность синтеза ТТГ выраженно нарастает и сохраняется длительно на постоянном уровне, достоверно снижаясь только в старости; содержание ТТГ в аденогипофизе снижается, видимо, по принципу обратной отрицательной связи. С возрастом усиливается дейодирующая способность гипофизарной ткани. Описан особый фактор, угнетающий основной обмен, сообщается о его выраженном повышении в старости.
ГОНАДОТРОПИНЫ. Большинство исследователей отмечают нарастание содержания гонадотропинов в гипофизе старых животных и человека при неясности относительно чувствительности систем отрицательной обратной связи регуляторных центров. Резкое повышение уровня ФСГ с исчезновением ритмов отмечается для менопаузы у женщин. Менопауза затрагивает также систему кальциевого обмена и нервно-психический статус, кроме того, после менопаузы смертность женщин возрастает (до смертности мужчин). В целом, изменения в гипоталамусе, определяющие программу роста и развития организма, после исчерпания такой программы могут обусловить и развитие возрастных изменений. Этому способствует фактическое отсутствие влияния естественного отбора на характеристики организмов в поздние сроки жизни в естественных условиях.
ЭНДОКРИННЫЕ ЖЕЛЕЗЫ
ЩИТОВИДНАЯЖЕЛЕЗА. Масса железы снижается с возрастом. Происходит уменьшение объема фолликулов, высоты тиреоидного эпителия и индекса митозов эпителиальных клеток, уплотняется коллоидная субстанция, разрастается соединительная ткань, замедляется поглощение тканью железы йода. Нарушается соотношение йодированных форм гормона с возрастом повышается содержание в железе моно-йодированных форм при снижении ди- и трийодтиронина. В крови повышается связывание тироксина глобулинами и снижается - альбуминами, повышается свободный тироксин плазмы при снижении общего содержания гормона. Распад тироксина снижается с возрастом вдвое, но растет количество продуктов дейодирования - йодопротеинов с длительным периодом полураспада в тканях. Прямые исследования дейодирующей способности тканей старых животных показали ее повышение, параллельное повышению связывающей способности тканей к гормону, но при снижении выведения его из клеток и из организма. Исследование продуктов дейодирования показало у старых животных в печени, почках, мышцах и сердце значительное количество прямого Т3, не выявляющегося в раннем возрасте. Коэффициент превращения Т4/Т3 в старости растет с 12% до 40%.
Повышается чувствительность гипофизарной ткани к ТТГ при снижении объема адаптивной реакции. Повышается и чувствительность гипоталамо-гипофизарной системы к Т4, что во многом определяется активацией в старости дейодирования гормона тканью гипофиза. Диапазон адаптивной реакции также снижается. Наблюдения клиницистов показывают, что эффективные дозы тироксина для пожилых значительно ниже, как и токсические - снижается диапазон адаптации и мощность реакции тканей. Общее направление изменений в системе гормонов щитовидной железы связывают с приспособлением к новым возрастным условиям внутренней среды.
ИНСУЛИН. С возрастом четко показано развитие недостаточности системы инсулиновой обеспеченности организма. Причем изменение нагрузочных тестов с глюкозой предложено использовать как общий метод определения вхождения организма в "состояние неспецифической неустойчивости" ко многим факторам внешней среды, включая травмы. То есть, инсулиновые механизмы играют важную роль в адаптации и прямо отражаются на уровне смертности.
С возрастом показано увеличение содержания ингибиторов инсулина в крови, возрастание действия контраинсулярных факторов, что снижает биологическую эффективность самого инсулина и приводит к гликемическим сдвигам, выявляемым особенно четко при нагрузочных сахарных пробах. Активация бета-клеток поджелудочной железы и стимуляция синтеза инсулина истощает функциональные возможности организма. В крови появляются мало активные формы инсулина - проинсулин, бета-цепь инсулина. Порочный круг замыкается изменениями в липидах крови - повышение бета-липопротеидов и жирных кислот крови еще больше снижает активность инсулина. Все это в конечной стадии является важным патогенетическим фактором в нарушении толерантности к сахарам, прогрессирующей инсулиновой недостаточности, развитии атеросклероза и сахарного диабета пожилых.
Лекция "Приложения" также может быть Вам полезна.
НАДПОЧЕЧНИКИ. Надпочечники играют важную роль в общей адаптивной реакции организма, в том числе в обеспечении устойчивости к стрессам, поддержании ионного гомеостаза и регуляции иммунитета. В различных функциональных зонах надпочечников наблюдаются неоднозначные изменения: снижается функция сетчатой зоны (снижается синтез андрогенов) и до глубокой старости не нарушается функция пучковой зоны (синтез глюкокортикоидов) и клубочковой зоны (синтез минералокортикоидов).
Синтез дигидро-эпиандростерона снижается резко и рано, в старости его уровень практически нулевой. Мозговой слой надпочечников с возрастом становится преобладающим. Повышается также концентрация адреналина крови при снижении норадреналина, также увеличивается чувствительость тканей к адреналину по многим параметрам при снижении объема возможностей ответной реакции. Повышается чувствительность надпочечников к АКТГ, снижается реактивная способность желез, падают потенциальные резервы коры надпочечников, быстрее наступает ее истощение, изменяется и чувствительность тканей к действию гормонов надпочечников.
ПОЛОВЫЕЖЕЛЕЗЫ. Включение и выключение половой функции - важнейшие этапы развития млекопитающих, и, видимо, многих иных организмов, отражающие существеннейшие моменты программы развития и наступления старения. Система репродуктивного гомеостаза, в то же время, достаточно закрытая и автономно функционирующая система организма. До определенного периода жизни гипоталамус обладает бисексуальными функциями. В мужском организме с повышением андрогенов при половом созревании начинает функционировать тонический половой центр, что сопровождается постоянным режимом секреции ЛГ/ФСГ-РФ. В женском организме повышение порога чувствительности тонического центра увеличивает уровень эстрогенов крови, что ускоряет включение овариального цикла яичников и влияет на циклический половой центр. При правильном менструальном цикле за 20 лет суточная экскреция с мочей суммарных гонадотропинов (ЛГ и ФСГ) увеличивается в 4 раза, что, однако, сопровождается снижением с 30 и особенно с 40 лет уровня эстрогенов и появлением неклассических форм эстрогенов. Считают, что постепенное повышение порога гипоталамуса к торможению эстрогенами - причина развития климакса. Возрастная атрофия эпифиза, вероятно, играет важную роль в изменении регуляции гипоталамуса с возрастом.
Для лечения и профилактики климакса, постклимактерических неврозов и возрастного остеопороза женщин, а также профилактики атеросклероза и рака, сейчас в развитых странах используют введение естественных эстрогенов уже с достаточно ранних возрастов. Восстановление половой функции получено также при использовании Л-ДОФА, влияющей на обмен нейромедиаторов, и прогестерона. В последние годы вновь возник интерес к введению с этой целью гормона эпифиза - мелатонина, экстрактов эпифиза и пр.
У мужчин с 60 лет снижается продукция тестостерона, снижение 17-КС начинается уже с 25-30 лет, с возрастом снижается также число лейдиговых клеток. Нервные, половые расстройства, склонность к атеросклерозу и другие проявления трактуют как "мужской климакс". В целом, изменения половых гормонов трактуется при старении как развитии интерсексуальности (аналогично – в детском возрасте).
ОБЩИМНАПРАВЛЕНИЕМ изменения морфо-функциональных структур с возрастом является снижение количества структурных единиц, снижение энергообеспечения и пластических процессов, снижение обмена информации, снижение гармоничности действия различных структур и распад целостного организма на подсистемы, на части. Все это является отражением действия наиболее глобального закона – причины старения, а именно – дискретности существования организмов, ограниченности их возможностей конкретными морфо-функциональными особенностями характерными для вида.
