Часть вторая

2. Система обратных связей

(Обратные связи обычно носят отрицательный характер):

• Усиление выработки гормонов периферическими железами угнетает, а ослабление – стимулирует секрецию соответствующих факторов гипотала­муса и тропных гормонов гипофиза.

• В клетках-мишенях нарабатываются метаболиты-индикаторы, которые также по механизму обратной связи могут блокировать свой синтез на уровне эндокринных желез и гипоталамуса.

(Рис) Система обратных связей на примере ГГНС (гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников)

Нейроны гипоталамуса синтезируют кортиколиберин, он попадает в переднюю долю гипофиза. Нейроны гипофиза в ответ выделяют кортикотропин (АКТГ), он стимулирует секрецию кортикостероидов в коре надпочечников. Уровень кортикостероидов в крови действует как сигнал обратной связи и заставляет гипофиз или ЦНС в целом продолжать, или приостанавливать весь этот процесс синтеза.

Последовательность событий:

1) Поток информации о состоянии внешней и внутренней среды организма (анализаторы, термо-и хеморецепторы, внутренняя среда) поступает в ЦНС, преобразуется в нервные импульсы и передается через синапсы с помощью химических сигналов-медиаторов на эффекторные клетки, изменяя их метаболизм. Гипоталамус – часть ЦНС и связан с другими структурами ЦНС (спинной, средний, продолговатый мозг, таламус, базальные ядра, лимбические образования, ряд полей коры больших полушарий и др.).

2) Одновременно, гипоталамус – центральный орган эндокринной системы, он объединяет 2 потока информации (нервный и гуморальный). Нейросекреторные клетки гипоталамуса преобразуют афферентные нервные стимулы в гормональные факторы – нейропептиды (9 либеринов (+), 4 статина (-)), которые регулируют →

Рекомендуемые материалы

3) выделение передней долей гипофиза тропных гормонов, которые влияют на →

4) секрецию в периферических эндокринных железах гормонов, меняющих →

5) метаболизм в клетках-мишенях

Эффект эндокринной регуляции реализуется через изменения:

· активности уже существующих в клетке белков (ферментов, рецепторов, факторов транскрипции, трансляции и т.д.) путем ковалентной или аллостерической модификации, взаимодействия субъединиц и др.

· количества белков (индукция/репрессия синтеза или разрушение: чаще всего – транскрипция и процессинг иРНК, трансляция и процессинг белков)

· скорости транспорта веществ через мембраны (перемещение внутриклеточных сигналов: например, меняется компартментализация белков-эффекторов)

ИТАК: Эндокринные железы и их гормоны тесно взаимодействуют с нервной системой, образуя общий механизм регуляции.
Определяющая роль у ЦНС, а гормоны – интегрирующие регуляторы, связывают различные регуляторные механизмы и метаболизм в разных органах. Они функционируют как первичные химические посредники, передающие сигналы, возникающие в органах и ЦНС.

ВАЖНО: Все уровни регуляции тесно взаимосвязаны, конечной точкой любого пути регуляции является изменение активности белка (фермента).

Термин "гормон" ввёл Старлинг в 1905 г. (от лат hormanio – побуждаю)
для обозначения химических соединений, вырабатываемых в эндокринных железах, выделяемых в кровь или лимфу (10^-9–10^{-12 М}), обладающих высокой биологической активностью, регулирующих обмен веществ и развитие организма.

1 молекула адреналина способствует высвобождению из гликогена 10⁸ молекул глюкозы

Классификации гормонов

I. по химическому строению:

1. производные аминокислот (из ФЕН, ТИР – адреналин, норадреналин, тиреоиды)

2. белково-пептидные (инсулин, малые регуляторные пептиды, ПТГ, кальцитонин)

3. стероидные (половые, глюко-, минералокортикоиды, из вит Д₃ – кальцитриол)

4. производные высших жирных кислот (простагландины, тромбоксаны, проста­циклины и лейкотриены) синтез по цикло- и липо- оксигеназным механизмам

На примере надпочечников – фактически это 2 железы внутренней секреции:

1) внутренний слой – мозговая часть, формируется из симпатического ганглия (адреналовой ткани) и вырабатывает из тирозина катехоламины (биогенные амины, содержащие общий фрагмент: 3,4-дигидроксифенилаланин («катехол»)).

· При гидроксилировании тир [1] образуется дофа (3,4-дигидроксифенилаланина).

· При декарбоксировании [2] дофа образуется дофамин.

· При гидроксилировании [3] дофамина образуется норадреналин (норэпинефрин).
                                                                     Донор водорода в этой реакции аскорбат.

· Метилирование [4] норадреналина ведёт к образованию адреналина (эпинефрин).
                                                           Донор метильной группы в этой реакции SАМ.

2) наружный слой – корковый, трехслойный, образуется из мезодермы, из которой также закладываются гонады. Этим объясняется химическое сродство гормонов коры надпочечников и половых гормонов – стероиды. На долю коры приходится ~ 80% массы железы, из неё выделено ~ 50 стероидов.

Биосинтез кортикостероидов из холестерола в коре надпочечников

++++++++++++++++++++++++666

!!!!!! Знать основные принципы синтеза стероидов из холестерола и формулы: прогестерона, эстрадиола, тестостерона, кортизола и альдостерона (в учебнике).

II. по функции:

1. регулирующие синтез и секрецию гормонов эндокринных желез (либерины и статины гипоталамуса, тропные гормоны гипофиза, пролактин, ФСГ, ЛГ и др.).

2. обмена кальция и фосфатов (ПТГ, кальцитонин, кальцитриол)

3. водно-солевого обмена (альдостерон, АДГ)

4. репродуктивной системы (андрогены, гестагены, эстрогены)

5. обмена углеводов, липидов, АК (инсулин, глюкагон, глюкокортикоиды)

III. по принадлежности к эндокринным железам
(место образования - отдельные органы или группы клеток) – см рисунок ниже

Свойства гормонов:

1. дистантность действия (преимущественно, но могут действовать местно),

2. специфичность (рецепторы) – у каждого свой эффект (иногда – неспецифически),

3. высокая биоактивность – эффект от минимальных концентраций (10^-8 – 10^{-12 М}), секреция в небольших количествах (0,2–20,0 мг/сут) зависит от потребности организма: эстрогены 0,25 мг/сут, инсулин 1,5 мг/сут, андрогены 5,0 мг/сут, глюкокортикоиды 20,0 мг/сут, минералокортикоиды 2,0 мг/сут, тиреоиды 0,3 мг/сут; каскадное усиление конеч. эффекта

4. кратковременность действия – высокая скорость образования/инактивации (период полураспада АКТГ ~ 5 мин, инсулин, андрогены и эстрогены – до 30 мин; тироксин – до 3-4 сут)

5. дозозависимость (вплоть до противоположных эффектов при разных дозах) и возможность разнонаправленного действия в разных тканях

6. посредническая роль – в передаче информации НС→клетка (обеспечивают гуморальный, частично – контактный межклеточный контроль за метаболическими, структур­ными и физиологическими процессами на различных уровнях организации организма).

Этапы реализации действия гормонов (ВЫДЕЛЕНО ЖЁЛТЫМ!)

· 1) Регуляция синтеза гормонов в железах внутренней секреции
(контроль нервной системы – прямым иннервационным путём;
 тропная регуляция                  – системой гипоталамус–гипофиз;
 механизм обратной связи    – отрицательным влиянием периферических гормонов
                                                         на активность верхних отделов эндокринной системы)

· 2) Синтез и «созревание» молекул гормонов

· 3) Депонирование и секреция (постоянная – тиреоиды; эпизодическая – ЛГ; периодическая – АКТГ, кортизол; в ответ на какие-либо стимулы – инсулин (изменение концентрации глюкозы), паратгормон и кальцитонин (изменение концентрации Са²⁺))

· 4) Транспорт в крови. Свободные и связанные с белками гормоны (особые транспортные белки (тироксин-связывающий, сексстероид-связывающий глобулины и др.))

· 5) Эффекторное звено: взаимоотношения с рецепторами

· 6) Период полужизни гормональных молекул, биотрансформация и выведение
(для пептидов и белков – протеолиз, для стероидов – микросомальное окисление и образование коньюгатов (сульфатов или глюкуронидов))

· 7) Взаимоотношения с другими регуляторами и эффекторами
(синергисты, антагонисты)

Механизмы передачи гормонального сигнала в клетку (трансдукция)

1. Мембранно-внутриклеточный (действие гидрофильных гормонов).

Передача сигнала в клетку через мембранные рецепторы (проводники сигнала). Рецепторы – интегральные белки мембран. На наружной поверхности плазма­леммы образуется гормон-рецепторный комплекс, что ведёт к изменению пространственной структуры белка. Это генерирует новый сигнал на внутренней стороне мембраны по одному из 3 механизмов, поэтому → 3 типа рецепторов

Типы рецепторов:

1) Рецепторы первого типа – трансмембранные аллостерические ферменты из одной полипептидной цепи, активный центр расположен на внутренней стороне мембраны. К этому типу принадлежат рецепторы инсулина.
Связывание сигнального вещества (гормона) ведет к димеризации рецептора. При этом фермент активируется и фосфорилирует остатки тирозина в ряде белков (GluT и др.). В первую очередь – автофосфорилирование молекулы самого рецептора, после чего с ней связывается белок-переносчик сигнала к внутриклеточным протеинкиназам.

2) Рецепторы второго типа – олигомерные мембранные белки, образующие лиганд-активируемый ионный канал. Связывание лиганда (гормона) ведет к открыванию канала для ионов Na⁺, К⁺ или Cl^-. По такому механизму осуществляется действие нейромедиаторов: ацетилхолин (никотиновые рецепторы: Na⁺- и К⁺-каналы), ГАМК (А-рецептор: Cl^--канал), ангиотензин и др.

3) Рецепторы третьего типа – сопряжены с ГТФ-связывающими белками. Полипептидная цепь рецептора включает семь трансмембранных тяжей. Рецепторы передают сигнал с помощью ГТФ-связывающих белков G-белков
(Gs – стимулирует аденилатциклазу, Gi – ингибирует аденилатциклазу, Gq – активирует фосфолипазу С) на белки-эффекторы (ферменты или ионные каналы), которые изменяют концентрацию вторичных посредников (мессенджеров) или ионов.

Например, Gs активирует аденилатциклазу, локализованную на внутренней стороне мембраны и катализирующую превращение АТФ в цАМФ.

Схема мембранно-внутриклеточного действия гормонов на метаболизм клетки

СХЕМА. Этапы преобразования сигнала G-белками с передачей на циклоАМФ

При связывании гормона с рецептором третьего типа конформация рецептора меняется и Г-Р комплекс приобретает способность присоединять G-белок. В неактив­ном состоянии G-белок связан с ГДФ. Ассоциация G-белка с рецептором ведёт к обмену ГДФ на ГТФ, G-белок активируется, отделяется от рецептора, диссоциирует на 2 части. Активная α-субъединица G-белка переносит сигнал на белки-эффекторы. Если белок-эффектор – аденилатциклаза, то он преобразует АТФ в цАМФ. Медленный гидролиз связанного с α-субъединицей ГТФ до ГДФ переводит активную α-субъединицу G-белка в неактивное состояние и она вновь ассоциирует с остальной βγ-частью молекулы → G-белок возвращается в исходное состояние. цАМФ нарабатывается в клетку, пока сохраняется Г-Р комплекс

(1 молекула активного комплекса способствует образованию от 10 до 100 цАМФ).

8 Использование графики, цвета и текста - лекция, которая пользуется популярностью у тех, кто читал эту лекцию.

СХЕМА. Активация 2-х форм гуанилатциклазы первичными мессенджерами

вариант рисунка для представления материала.
Преобразование сигнала G-белками: передача на циклоАМФ или цикло ГМФ.