Диссертация (Бесконтрастная ASL-перфузия в диагностике и определении тактики лечения глиом головного мозга), страница 8

Вдоступной литературе есть только два исследования изучающих взаимосвязькровотока, измеряемого методом ASL-перфузии, и IDH-1 мутации в глиомах44головного мозга. В работе Liu Е et al. (2018) использовалась технология pCASLпри анализе опухолей у 56 пациентов [66]. В исследовании Yamashita K et al.(2015) проводился анализ кровотока и генетического статуса 66 пациентов сглиобластомами головного мозга с использованием технологии pASL (при этомперфузионное исследование было проведено только 43 пациентам) [123].

Данныеисследования выявили статистически значимую разницу опухолевого кровотока вгруппах глиом дикого типа и глиом с наличием IDH-1 мутации. Однако малоеколичество пациентов в данных исследованиях, а также гетерогенностьисследуемых групп не позволяют применять полученные результаты на практике.1.4. Исследование взаимосвязи опухолевого кровотока, измеряемого методомASL-перфузии, и уровня пролиферативной активности опухолей Ki-67Важнейшим элементом, влияющим на течение заболевания, являетсяиндекс пролиферативной активности Ki-67 в опухолевой ткани.

На данныймомент установлено, что глиомы с Ki-67 выше 10% ведут себя более агрессивно ихарактеризуются более быстрым ростом [17,50,55,128].Влитературепредставленыединичныеисследования,вкоторыхпроводилось изучение взаимосвязи опухолевого кровотока и индекса Ki-67 упациентов с глиомами головного мозга. Fudaba H et al. (2018) использовалитехнологиюPASLу32пациентовсглиомамиразличнойстепенизлокачественности [39].

Данная группа авторов не выявила взаимосвязи междукровотоком и индексом Ki-67. В исследовании Zeng Q et al. (2017) с соавторамиизучался кровоток в глиомах головного мозга у 58 пациентов методом pCASL.Исследование выявило слабую положительную корреляционную связь кровотокаи Ki-67 в группе глиом с низким индексом пролиферативной активностиопухолей и более выраженную отрицательную связь в группе глиом с высокой45пролиферативной активностью. При этом выбранное пороговое значение Ki-67 –30% не соответствует современным научным представлениям о пролиферативнойактивности глиом [129].1.5.

Флуоресцентная интраоперационная диагностика глиом головного мозгаРекомендации по проведению нейрохирургических операций включаютмаксимальную резекцию опухоли с минимальным риском функциональныхосложнений и обязательным использованием микрохирургической техники иинтраоперационной оптики. Особую сложность представляет определение границпервичных внутримозговых опухолей (прежде всего, глиом), что обусловленоособенностями их инфильтративного роста вдоль миелинизированных нервныхволокон и сосудов, приводящими к высокой частоте послеоперационныхрецидивов. Надежная информация относительно объема резецированной опухолиможет быть получена путем применения интраоперационной визуализации.Решениеэтойпроблемыреализуется,спомощьюинтраоперационнойкомпьютерной томографии, магнитно-резонансной томографии, УЗ-сканированияи трехмерной безрамной ультразвуковой нейронавигации, нейронавигационныхсистем и различных комбинаций этих методов [13].

В настоящее время вхирургииглиомголовногомозгауспешноприменяетсяметаболическаяфлуоресцентная диагностика с использованием 5-аминолевуленовой кислоты (5АЛК) [2-5,82,95,96].В конце 90-ых годов появились первые данные о возможности применения5-АЛК в нейрохирургии [95]. В дальнейшем было доказано, что болееинтенсивное накопление PpIX (протопорфирин IX) в опухолевых клетках связаноне только с увеличением проницаемости ткани для 5-АЛК, но и с усилением46захвата 5-АЛК опухолевыми клетками, изменением активности ферментов,катализирующих трансформацию PpIX в гем [46]. При введении препарата 5-АЛКвнутрь наблюдается преимущественное накопление PpIX в ткани опухоли, асоотношение степени флуоресценции опухоли и окружающей нормальной тканидостигает максимума (от 10:1-15:1 до 20:1-50:1) через 2 часа после введения [94].Показано,чтонеоднороднаяаккумуляцияPpIXобусловленанеоднородностью глиомы и она более высокая в анапластических участках,обладающихвысокимпролиферативнымпотенциалом,чтопозволяетидентифицировать наиболее агрессивные участки опухоли [99].

Препарат 5-АЛКобладает низкой токсичностью, в ходе экспериментальных и клиническихисследований не получено ни одного случая летального исхода или нарушенияфункции внутренних органов. При рандомизированном исследовании в 17центрах Германии на примере 322 пациентов со злокачественными глиомамиголовногомозгабылодоказано,чтовподгруппе,оперированнойсиспользованием 5-АЛК, отмечалось достоверное увеличение частоты операций сполным удалением контрастирующей части опухоли (gross total resection) в 2 разаc 35% до 65%.

При этом частота 6-месячной выживаемости пациентов такжестатистически значимо увеличилась с 21% до 41% по сравнению с группойпациентов, оперированных без метода ФД [96].Дискутабельным является вопрос о флуоресценции доброкачественныхвнутримозговых опухолей.Ряд авторов отмечает возможность использованияфлуоресцентной диагностики в хирургии доброкачественных глиом головногомозга [2-4,111].По данным ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. ак. Н.Н. Бурденко»Минздрава России чувствительность оптической флуоресцентной диагностики cиспользованием микроскопа OPMI Carl Zeiss Pentero с флуоресцентным модулемв хирургии глиальных опухолей составляет 58,8% при глиомах Grade I-II и 89,7%при глиомах Grade III-IV [2-4].47Контрастирование опухоли, ее размеры, по данным предоперационногоМРТ в Т1 режиме, а также степень ее злокачественности являются предикторамиинтраоперационной аккумуляции 5-АЛК индуцированного PpIX в глиальныхопухолях головного мозга, а следовательно предикторами эффективностиприменения 5-АЛК в хирургии глиом [2-4].Несмотря на то, что метод флуоресцентной диагностики являетсяперспективным направлением в нейроонкологии, на данный момент не выявленонейровизуализационных маркеров, позволяющих достоверно спрогнозироватьналичие интраоперационной флуоресценции опухолевой ткани при хирургииглиальных опухолей.В доступных нам источниках мировой литературы не встречается ни одногоисследования, целью которого является поиск связи между объемным локальнымопухолевым кровотоком, измеряемым методом ASL-перфузии, и флуоресцентнойинтраоперационнойдиагностикой, а такженебыловыявленоникакихнейровизуализационных маркеров, позволяющих надежно спрогнозироватьналичие интраоперационной флуоресценции опухолевой ткани при хирургииглиальных опухолей.

Возможно, ASL-перфузия способна оптимизироватьприменениефлуоресцентнойдиагностики,предсказываяожидаемуюфлуоресцентную активность опухолевой ткани, что позволит использовать еe сбольшей точностью и рациональностью.1.6. РезюмеТаким образом, проведенный анализ данных литературы показал:недостаточную изученность информативности псевдонепрерывнойASL-перфузии в дифференциальной диагностике глиом головного мозга и48противоречивостьрезультатов,продемонстрированныхвпроведенныхисследованиях;отсутствиеисследованийизучающихвзаимосвязьопухолевогокровотока, измеряемого методом псевдонепрерывной ASL перфузии, и IDH1статуса глиом высокой степени злокачественности;небольшоеколичествоисследований,посвященныхизучениювзаимосвязи опухолевого кровотока в глиомах головного мозга, измеряемогометодом ASL-перфузии, и пролиферативной активности опухолей, а такжепротиворечивость опубликованных результатов;отсутствие методики, которая позволяет на дооперационном этапепрогнозировать эффективность интраоперационной флуоресцентной диагностикив хирургии глиом головного мозга с использованием 5-АЛК, исследования,посвященныевзаимосвязиопухолевогокровотокаиинтраоперационнойфлуоресценции глиом в мировой литературе не представлены.Поэтому изучение опухолевого кровотока глиом головного мозга сприменениемпсевдонепрерывнойASL-перфузиивсопоставлениисгенетическими, иммуногистохимическими особенностями глиальных опухолей, атакже степенью их интраоперационной флуоресценции обладает высокойактуальностью.

Определение пороговых значений опухолевогопозволитповыситькачествохирургического лечения.диагностикииоптимизироватькровотокатактику49ГЛАВА 2. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКИХ НАБЛЮДЕНИЙИ МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ2.1.Общая характеристика клинических наблюденийВсего для анализа было последовательно включено 280 пациентов, однакона этапе постобработки ASL-данных 17 пациентов были исключены изисследования.У3-хпациентовASL-перфузиябылавыполненапослевнутривенного введения контрастного вещества и полученные данные являлисьнекорректными для последующей постобработки. У 10 пациентов определялосьвыраженное снижение показателя CBF (мозговой кровоток) с аномальнымповышением перфузии в зонах смежного кровоснабжения бассейнов разныхартерий. Данные изменения отмечались преимущественно у лиц пожилоговозраста с признаками атеросклеротического поражения брахиоцефальныхартерий по данным ультразвукового исследования и СКТ-ангиографии.

У 4пациентов определялось выраженное снижение кровотока в бассейне однойвнутренней сонной артерии из-за неправильной укладки головы в катушке МРтомографа. Из-за неправильной укладки происходило пережатие артерии и, какследствие, снижение мозгового кровотока в зонах кровоснабжения данногососуда (Рисунок 1).50Рисунок 1.

Пример МР-исследования пациента. Т2 и Т2-FLAIR импульсныепоследовательности не выявили структурных изменений в веществе головногомозга. ASL-перфузия с неправильной укладкой головы пациента демонстрируетвыраженное снижение кровотока (CBF) в бассейне левой внутренней соннойартерии. При проведении перфузионного исследования с ровной укладкой уданного пациента признаков асимметрии кровотока выявлено не было.Таким образом, в исследование было включено 253 пациента (118 мужчин и135 женщин) в возрасте от 7 до 78 лет (средний возраст – 45±15 лет) с впервыевыявленнымиглиальнымиопухолямисупратенториальнойлокализации,проходивших диагностику и последующее лечение в НМИЦ нейрохирургии им.ак. Н.Н. Бурденко Минздрава России в период с 2011 по 2018 гг. Былиопределены следующие критерии включения:1) наличие первично выявленной глиальной опухоли головного мозга;2) супратенториальная локализация опухоли;3) наличие последующей гистологической верификации;4) отсутствие артефактов на перфузионных изображениях (псевдонепрерывнаяASL-перфузия).51Всемисследованнымпациентамвпоследующембыловыполненохирургическое удаление опухолей или проведена стереотаксическая биопсия спостановкой гистологического диагноза и последующим химио-радиолечением.В исследование были включены пациенты с глиомами головного мозга сразличной гистологической природой в соответствии с критериями ВсемирнойОрганизации Здравоохранения (ВОЗ) 2016 года (Louis et al., 2007, дополнения2016) (Таблица 2).Таблица 2.