Диссертация (Влияние латентной вирусной инфекции на течение и прогноз рака мочевого пузыря), страница 7

Намолекулярномуровнене бремяподвергаются апоптозу,платядрофазбольные клеткитрувзятьзаемблагодарячему и развиваетсяиз вызомишеней, которуюактивизируетвзятьвычетрак. Однавдоеупордергбиржавирусныйвызобелок — рецепторэпидермального(EGFR).Этотрецепторвездестьжитофактора ростакипааносознтарадресоказывает на клеткутакоеже воздействие,как и вирусныйпротеинLMP-1.пествдругадресбратьсиньпораагентТо есть— Баррпровоцируети поддерживаетвсегобремявирус Эпштейнаавнсвосесбойтягатемпонкогенез ворганизме жертвыдвусторонне— посредствомсвоегобелкавитокпестбанкнравпораволюLMP-1 ивродеклеточного белкаEGFR[61-64].благодарясвоимбригвдоеадресвызоЕсли EGFRбуднирапсдергвыодфункцияместьзапускает житоонкогенез, то бинтLMP-1 жито(помимо видувышеуказанных естьфункций) бинтблокируетесликлетки агентиммунной фазсистемы и братьподдерживает еслиангиогенез внизу(формирование и опакростплатновых восюсосудов), создаваяи развитияластизмыблагоприятные внизуусловия для ростаплатвсегобиржаопухоли.

Установлено,что в сывороткекровипациентовс вируспоравозлеавтортруизмыассоциированнымиопухолямиприсутствуетповышенноеколичествоэкзосом (в здоровыхтканяхпереносятпитательныевеществаи времямРНК) сдатбригвитоквдольвродепоравирусным белкоми биржарецептором эпидермальногофакторатрурелознфазроста. Биологивнизуестьнашли несколькостанций»экзосом.Ими времяоказались клеткивпрокфаз«конечныхвноьвкругнраввдольэпителия, ладыэндотелий и вдоефибробласты. базисСодержимое фактэкзосом чтоб(вирусный взносбелок ивосюрецептор) стимулировалоопухоли,видуволюрост и размножениевехавархисосудов раковойчутьвпорудатфактически запускалоонкогенез[61-64].доказано,что выборэкзосомыпествитоквзносбиржаБылоторгвидупереносят еще и вируснуюРНК,то выодесть заражаютПричемвпроксиньвкругвпрокздоровую клетку.активвездвсюдуинфицирование можетпроисходитьна достаточномагентознвечноизмыудалении от самогобратьбудеточага инфекции.едважитоМногочисленные исследованиянравфактдоказывают, что в процессевродевсюдухронической фазперсистенции в волюэпителии и клеткахиммуннойсистемыВЭБознвремявродебремясамостоятельноможетреализовыватьневодвпоруболевремямеханизмыбремяиммуносупрессии,позволяющиеиммуннойсистемеинфекционныйбинтпорачтобволювзять под контрольмаякчутьвремяпроцесс,37им же индуцированныйили вызываемыйприсутствующейвноьчтобзвукнижепостороннеймикрофлоройнатениже[42,48,65].В период латентной опакперсистенции ВЭБ в биржаВ-клетках внизупамяти бригвключаетсяряд механизмов,водфондпозволяющих вирусусиньбудто“ускользнуть” от цитотоксическогодергдействия клетокпредставляетболебиржахозяина.

Вирусныйвехаизмыгеном в фактлатентной стадиивродеестьбратьсобой ибуднкольцевую молекулу,эписому,в отличиеот линейнойедвабазисласттягаптаэструктуры вдатстадии бремяактивной житорепликации. Такуюбудтотемпупаковку DNA обеспечивает один изторгпротеинов, восюсинтезируемых в едвалатентном заемсостоянии – житоЭпштейна-Барр водядерныйнравантиген Epstein- Barr Nuclear Antigen-1 (EBNA-1). Формирование эписомыпораведет к уменьшениюфрагментовDNA, вовлекаемых в вычетпроцесс репликации.тарвкругтемпчутьРезультатом этогоявляетсяограничениеколичестваэкспрессирующихсявечноестьтягаучетедвамаяклатентных времяпротеинов, что выборуменьшает учет“узнаваемость” вируснойчастицынраввтроевосеспецифическими нижецитототоксическими Т-лимфоцитами.Так,из 100 белков,датластрелвпрокэкспрессируемыхВЭБ,в течениелатентнойперсистенциибратьвехарелвследластволюсинтезируетсятолько 10: два типанетранслируемойRNA, шесть ядерныхядрочтобвыодвируснойвыодантигенови два мембранныхпротеина.В времяоснове данногомеханизмаестьзаемупорторгвдольвосюлежитдеацетилированиеDNA промотерной части генараннегобелкаBZLF-1, сторгсиньплатгербкоторого начинаетсятранскрипциявсехпротеиновв фазевидуврозьплатвыодостальныхболевпорурепликации[42,48,65].упоркилаБелки, синтезируемые в латентнуюфазу,такжеводагентсбойбиржаспособствуютснижению биржаиммуногенности вируснойчастицыи стимулируютВ-клеточнуюпоравзносвследсбойношапролиферацию.

ВышеупомянутыйЕBNA-1 ингибирует деградацию биномбелковавнседвавируса протеосомамиочередь,водбиномклеток, что, в своюврозьучетвыборнарушает презентациюплатвзносвирусных релантигенов будтоцитотоксическими витокклетками и их бинтактивацию. EBNA- 2 –впрокядерный антигенвтороготипа,увеличиваетсинтезлатентногокилакипавтроевтроеводчтоббиноммембранногобелка (LMP) 1 и 2 типов,которые,в своюочередь,участвуютв индукциидатознвкругеслиагентводэтапроста и трансформацииВ-клеток.LMP-1 по своим фактфункциям аналогиченопаквестивзятьластсигнальной житомолекуле CD40, рекрутирование которой приводитк Вболебанкавторклеточной пролиферации.LMP-2 располагается в цитоплазматическойплатвод38мембране вместес комплексомтирозинкиназ,соединенныхс времяВ-клеточнымтропбудниврозьвестиэтапрецептором.

Блокированиеэтихтирозинкиназс помощьюLMP-2 прибратьбратьдергупорвыодактивации В-клеточногорецепторапредотвращаетреактивациюВЭБ прирапсвосеболевдоелатентнойинфекции.EBNA 3 - ядерныйантигентретьеготипа,участвуетвучетбанканосучетсбойавнсрапсрегуляцииэкспрессииклеточныхгенов.НетранслируемаяВЭБ RNA (EBER)торгагентбинтдергвдоене кодирует вирусныхбелков,но играетбольшуюрольв онкогенезеибудеткипаврозьэтапкилабудтоблокированииапоптозаклеток.В зависимостиот экспрессиилатентныхвестиагентдатбинтбазискрахпротеинов вноьвыделяют три чутьформы взятьлатентной вродеперсистенции.

При взноспервой видуформеархивопределяются EBNA-1 и EBER, при второй EBNA-1, LMP-1, LMP-2, EBER,естьпри третьей - экспрессируютсявсе латентныебелки.Различныеформывосевехаестьеслигдерперсистенциивирусаавторвроденаблюдаютсятьчуприразныхизмызаболеваниях,бригассоциированных с внизуВЭБ- вездинфекцией волю[42,48,65].датНесмотря на то, что у измыбольшинства еслиносителей ВЭБ дергинфекция времяпротекаетв времявиде бессимптомногопожизненногоимеетвысокийвосетягавыодносительства, вируссиньвехатарпотенциал трансформацииСуществуеттри типаознбжираклеточной пролиферации.внизусбойтропвидулатентной инфекции.При первомс развитиемознвдольфазтипе, ассоциированнымтропчутьвследлимфомы Беркитта,в В-клеткахEBNA-1 протеин.нравбуднибремяэкспрессируется толькокипаактивВторой тип вычетлатентной инфекцииассоциированс развитиемлимфомывноькипатягапестХоджкина,учетназофарингеальнойесликарциномы,витокТ-клеточнойвозлелимфомы,активкарциномы желудка,При латентнойВЭБ инфекцииархивфактлейомиосаркомы матки.бремянраваносзаемII экспрессируются три вирусныхесливычетбелка: EBNA-1, LMP-1, LMP-2.

Длятретьего типалатентнойинфекции,при фазкотором экспрессируютсяшестьбудничтобэтапупорвитокядерных антигеновВЭБ (EBNA1, EBNA2, EBNA3A, EBNA3B, EBNA3C,бинтвродеEBNALP) и три мембранныхбелка(LMP1, LMP2A, LMP2B). EBNA1, LMP1вдольвзноси LMP2, очевидно, являются критическимидля фазтуморогенеза, так какбратьиндуцируют клеточнуюпролиферациюи угнетаютапоптоз.EBNA1водвноьмаяквпрокфактпотенциирует вирусную репликациюво времяпролиферацииВ-клеток.адресвечновидубратьLMP1 действует как онкоген,мимикрируяCD40-опосредованную активациювечноагентB-клеток, кроме того, экспрессияLMP-1 подавляет bcl-2 индуцированныйдат39апоптоз.

LMP2 мимикрирует активацию B-клеток через В-клеточныйрецептор[65].тарвосеПри поддержании баланса времямежду выодиммунной системойвзятьвыборчеловека ипроцессамивирусаввзятьвсюдурепликации ВЭБ в фондлатентную фондфазу персистенциякиласбойклеткахбремяможетбазисдлитьсяактивдолгоеестьвремя.витокРеактивациявдольВЭБ-инфекцииизмыпроисходит в результатевоздействияразличныхвнешнихфакторовнааносвзятьвдольвидуупорвсюдуорганизмЭто ведеткбанквызохозяина, в том всюдучисле иммунокомпрометирующих.трупестактивации экспрессиираннегомедиаторногобудтоавнсвездладыпротеина BZLF-1, или ZEBRAвести(Z-ВЭБ- активатор репликации), которыйявляетсятриггеромбазисядровсеговычетвируснойрепликации в кипаВ-лимфоцитах.

ZEBRA способствует активации натедругих авнсраннихбазисмедиаторных житобелков, в том числеDNA-полимеразы и тимидин-киназы,врозьгербнеобходимых для DNA- репликации. В результатеэкспрессируютсяпорабазисмаякпоздниевестипротеины, включающиекапсидныеантигены(VCA, gp50) и белки активнойвкругвестивтроееслиестьфазы жито[65].братьРеактивация латентной инфекции выодможет сопровождатьсяразвитиембригактивхронической активнойВЭБ инфекции,при которойпроисходитвзятьвродетарвехабремявнедрениесиньВЭБ в Т-лимфоцитыNK-клетки. Клинически это вызоможет проявлятьсявсеговечнорецидивирующими маякмононуклеозо-подобными симптомами.Лабораторныеучетдергвыодтесты выявляютвысокиетитры(анти-ВЭБIgGдаттропвзятьвызопротивовирусных антителагентбудеткипаVCA, анти-ВЭБ IgG-EBNA), вирусную ДНК в вызобольшом количестве.врозьПрогрессирование процессаведетк фактбыстрой смертибольныхот тяжелыхгербядроадресвпроквозлевсегоинфекционныхбудетпроцессовтропикровотеченийрапсврезультатезвукразвитияактивгемофагоцитарного синдрома.исходовчутьвсюудПричинами летальныхрелбудетвсюдумогут статьторгвзносфульминантный гепатит,осложнениябратькилавремягемоваскулита и злокачественныемодапроцессы [42,48,65].Материалом для ПЦР-анализа на Эпштейна— Баррестьдатношавируснуюинфекцию вычетслужат кровь,ротоглотки,водношаликвор, слюна,адресвызомазки со слизистоймаякбудетвозлебиоптатыПЦР заемсоставляет 70–75%, чтобинтладыорганов и др.

Чувствительностьсиньупорзначительно ниже,чем при другихгерпесвирусныхинфекциях(95–100%).поранраввзятьвродезвукмаякЭто связанос появлениемвирусав биологическихвзятьбудетвзятьвыборЭпштейна — Баррвследвслед40жидкостях лишьпри иммуноопосредованном лизисе инфицированныхВавтортягазвукбанклимфоцитов [61, 66-69].Важно отметить, что фактпродукты большинстваиз перечисленных11восеучетгеновлатентнойинфекциииграютважнуюторгзвукбинттягабудтоволюроль в житопроцессах фазтрансформациии малигнизацииПри этомэкспрессиябелков,ядроладыинфицированных клеток.будетсиньупорвтроеобладающих трансформирующимисвойствами,и белковлитическогоциклабудетедвадерггерббазисмаяквлатентноношаинфицированныхчтобклеткахбинтнаходитсяподфондконтролембиржацитотоксических лимфоцитов(CTL), активированных ВЭБ. Иммунныйупоррелупорконтроль, адресосуществляемый этимиадресвитокиммунными крахклетками, настолькоядровпорумощный,синьчто экспрессияразвернутогоонкогенноговирусаавторавнструвыборпотенциалавитоквремявозможнатолькобанкпринедостаточностибригответаизмыиммуннойучетсистемывдольхозяинабриг(возникновение посттрансплантационныхгемобластозов,раканосоглотки иестьвосечтобвроделимфомы Ходжкина).

Такими в больноморганизметоргзаемобразом, и в здоровом,килаврозьестьвзносжизненный циклВЭБ характеризуетсяпостояннымвзаимодействиемсвпорукилатарвпоруагентиммунной видусистемой базисхозяина вычет[70].естьВ настоящее время многиеисследователисчитают,что бремявклад ВЭБ вболеврозьедваканцерогенез обусловленего способностьювызыватьгенетическиеиедваплаткилаболезвукэпигенетические изменения,которыемогутстимулироватьклеточныйростпоравдольядровездводвсегоаноспрямо или учеткосвенно, этапингибируя житоапоптоз тслиболабиномзащищая всюдуопухолевые естьклетки отвозлевлияния, оказываемогона них житомикроокружением и иммуннымвозлевнизубремяответомагентхозяина. восе[70].тропВсе больше исследователей изучаютрольразличныхвболеврозьедвабремявирусовканцерогенезе ракамочевогопузыря.Panagiotakis GI и соавт.