Диссертация (Влияние латентной вирусной инфекции на течение и прогноз рака мочевого пузыря)

1Федеральное государственное бюджетное синьобразовательное болеучреждениедополнительногопрофессиональногоболевследвызообразования«Российская медицинская академиянепрерывного профессионального образования»Министерства здравоохранения Российской кипаФедерацииНа правах рукописиКосова Инга ВладимировнаВЛИЯНИЕ ЛАТЕНТНОЙ ВИРУСНОЙ кипаИНФЕКЦИИ НА водТЕЧЕНИЕ ИПРОГНОЗ видуРАКА братьМОЧЕВОГО релПУЗЫРЯзвук14.01.23 – ɭрология автор(медицинские витокнауки)14.01.12 ±ɨɧкология виток(медицинские платнауки)Диссертацияна соискание ученой авторстепени витокдоктора платмедицинских рапснаукНаучные консультанты:ɞоктор медицинских наук,профессор Л.А.Синякова,авторɞоктор медицинских наук,профессор Б.Я.АлексеевавторМосква - автор20192С О Д ЕРЖАНИЕВВЕДЕНИЕ………………………………………………………………………8ГЛАВА I.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ:Этиологическая роль вирусов в авторканцерогенезе витокрака платмочевого рапспузыря.1.1 Эпидемиология рака мочевогопузыря…………………………………….20авторвиток1.2 Некоторые молекулярно-биологические автормаркеры витокрака платмочевогопузыря………………………………………..……………………….............22рапс1.3 Общая характеристика авторсемейства витокгерпесвирусов…………………….…..271.3.1 Факторы онкогенности ВПГ 1 и автор2-ого витоктипов, платмеханизмы рапслатенции.....311.3.2 Факторы онкогенности ВЭБ, автормеханизмы витоклатенции…………………....341.3.3 Онкомодулирующий эффект ЦМВ……………………………………...421.4Факторыо онкогенности вируса авторпапилломы витокчеловека…………………44Заключение……………………………………………………………...............48СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯГЛАВА II.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫавтор2.1 Клинические наблюдения и авторметоды витокисследования …………………...512.2 Специальные методы исследованияавтор- 2.2.1 Методы идентификации вирусови уровняпротивовирусныхавторвитокплатантител……………………………………………………………………………53рапс-2.2.2 Методы морфологической оценки биоптатов…………………………54автор-2.2.3 Иммуногистохимическое исследование биоптатов………………..…..562.3.

Методы оперативного рлечения………………………….………………58авто2.4 Методы статистической авторобработки……………………………………...603ГЛАВА III. ДАННЫЕ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙавтор3.1 Характеристика группы авторретроспективного витоканализа………………….643.2. Характеристика основной группы……………………………………...67автор3.3 Характеристика контрольной авторгруппы……………………………….....77ГЛАВА IV.

ДАННЫЕ ИММУНОФЕРМЕНТНОГО АНАЛИЗЯУРОВНЯавторвитокПРОТИВОВИРУСНЫХплатАНТИТЕЛрапсИРЕЗУЛЬТАТЫвечноПЦРпестДИАГНОСТИКИ.4.1. Данные ПЦР-диагностики наличиявирусовв опухолевойтканиуавторвитокплатрапспациентов пестосновной темпгруппы …………………………………………….…...81вечно4.2. Данные иммуноферментного анализауровняпротивовирусныхавторвитокплатантител у вечнопациентов пестосновной темпгруппы. фондСводные труданные..........................86рапс4.2.1. Данные иммуноферментного вычетанализа учетуровня этаппротивовирусных витокантителу водпациентов с отсутствием вирусных ДНК в опакопухолевой адресткани……...……...944.2.2.

Данные иммуноферментного вычетанализа учетуровня этаппротивовирусных витокантителу водпациентов с наличием вирусных ДНК в опухолевой опакткани………………1004.2.3 Данные сравнительного вычетанализа уровняпротивовирусныхантителуучетэтапвитокпациентовс наличиеми отсутствиемвирусныхДНК в темпопухолевойводопакадресэтапткани…………………………………………………………………………….104взнос4.3. Данные иммуноферментного вычетанализа уровняпротивовирусныхучетэтапантител в водзависимости от опаквыделенного в адресопухолевой этапткани темпвирусавиток4.3.1 Данные иммуноферментного вычетанализа уровняпротивовирусныхантителучетэтапвитокк водвирусу опакЭпштейна-Барр адрес(ВЭБ) у этапбольных темпраком взносмочевого впрокпузыря…..…...1104.3.2 Данные иммуноферментного вычетанализа уровняпротивовирусныхантителучетэтапвитокк водцитомегаловирусу опак(ЦМВ) у адресбольных этапраком темпмочевого взноспузыря……..……..11744.3.3 Данные иммуноферментного вычетанализа уровняпротивовирусныхантителучетэтапвитокк вирусампростогогерпеса1-огои темп2-ого типов(ВПГ1,2 типов)у больныхводопакадресэтапвзносвпрокнравтрураком мочевогопузыря……………………………………………..…………119гербмодавыод4.4.

Прогностическая значимость уровняпротивовирусныхантителввзносвнизубригразвитии вечнорецидива темпрака порамочевого вехапузыря……………………….……….122вдруг4.5. Сравнительный анализ уровнейантителу пациентов,страдающихвзносвнизубригвдругракомвечномочевоготемппузыряпораидоброкачественнойвехагиперплазиейношапредстательнойнижежелезы…………………………………..………………………………………129вехаЗаключение……………………………………………………….……………133ГЛАВА V. ДАННЫЕ МОРФОЛОГИЧЕСКИХ взносИССЛЕДОВАНИЙ5.1.Данныеморфологическихисследованийбиоптатоввзносвнизумочевогобригпузыря……………………………………………………………………….…137вдруг5.1.1Оценкавоспалениябригилимфоцитарно-плазмоцитарногоцитопатическихвдругизмененийвечноинфильтрата,степенивзносупациентовтемпвнизуосновнойпорагруппы…………………………………………………………………………..153веха5.1.2 Особенности морфологических измененийв зависимостиот наличиявзносвнизубригили отсутствиявирусныхДНК в темпопухолевой ткани………………………...165вдругвечнопора5.2.

Коррелятивные связи взносморфологических внизуизменений: бриглимфоцитарно –плазмоцитарного звена,изменений,воспалительнойвечнотемпцитопатическихпоравехавдругреакции и нижестадии процесса,степенианаплазии,вехавродевследвремярецидивного характерааносношаопухолевого рапсроста, втроеполифокальности синьраспространения……………...…175брать5.3.

Корреляция уровня противовирусныхантители морфологическихестьавнскрахизменений при водраке торгмочевого фазпузыря……………………………………..187тар55.4. Прогрессирование и рецидивированиенемышечноинвазивногоракаестьавнскрахмочевогопузыряв зависимостиот фазморфологических измененийтарводторгводлимфоцитарно-плазмоцитарногонравинфильтрата,крахвоспалительноговолюинфильтратаи цитопатическихизменений……………………….………197учетвследвехаГЛАВАVI.ДАННЫЕИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКИХИССЛЕДОВАНИЙ.втрое6.1.1 Анализ пролиферативной активностиклетоквтроевтроебиномопухоли мочевогоархивпузыря у пациентовс наличиемвирусныхДНК в опухолевойчтобкипаадресестьволюткани…………………………………………………………………………...213время6.1.2.Анализ активности факторов втроесупрессоров втроеклеток биномопухоли архивмочевогопузыря у пациентовс наличиемвирусныхДНК в опухолевойчтобкипаадресестьволюткани…………………………………………………………………………....223время6.1.3.Анализ активности факторов апоптозау пациентовс биномналичиемвтроевтроевирусных ДНК в волюопухолевой чтобткани…………………………………..…….225архив6.1.4Анализ активности факторов неоангиогенезау биржапациентов сопакналичиемвирусныхДНК в опухолевойвнизубригводфдоткани………………………...….229н6.1.5Анализ активности факторов адгезииу биржапациентов с наличиемопаквнизувирусных ДНК в водопухолевой фондткани……………………………………...…234бриг6.1.6Анализ активности ростовых факторову биржапациентов с наличиемопаквнизувирусныхДНК в опухолевойбригводфондткани……………………………………..….2366.2.

Коррелятивные связи иммуногистохимическихиопакбиржапоказателейморфологических изменений:лимфоцитарно– фондплазмоцитарного звена,бригводсиньвнизуцитопатических дергизменений и братьвоспалительной болереакции………………...238будто6.3. Данные исследования чтобэкспрессии выборPD-L1………………….………….24866.4.Клинико-патогенетическое представление роли вирусовв выборонкогенезечтобрака будтомочевого водпузыря……………………………………..…........................261ядро6.5.

Определение экспрессии LMP-1………………………………………..267ГЛАВА VII. ВЛИЯНИЕ ЛАТЕНТНОЙ ВИРУСНОЙчтобвыборИНФЕКЦИИ НАТЕЧЕНИЕИ ПРОГНОЗРАКАМОЧВЕОГОПУЗЫРЯ.ядробудтоводархивнате7.1. Влияние латентной Эпштейна-Баррна течениечтобвыборвирусной инфекцииядробудтои водпрогноз архиврака натемочевого килапузыря………………………………………...….2707.2. Онкомодулирующий эффект цитомегаловирусапри выборраке мочевогочтобядропузыря…………………….…………………………………………………….276будто7.3.

Вирус папилломы человекарискаи ракчтобвыборвысокого онкогенногоядробудтомочевого архивпузыря……………………..………………………………………..280вод7.4. Сочетанная вирусная чтобинфекция при выборраке ядромочевого будтопузыря………287ЗАКЛЮЧЕНИЕ……………………………………………………………….296ВЫВОДЫ……………………………………………………………………....301ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ…………………………………....303СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ………………………………….………..............3057УКАЗАТЕЛЬ СОКРАЩЕНИЙВЭБ- вирус Эпштейна-БаррЦМВ- цитомегаловирусРМП- рак мочевого внизупузыряНМРМП- немышечноинвазивный рак внизумочевого тягапузыряГВ- герпес- вирусыВПЧ- вирус папилломы человекавнизуИФА - иммуноферментный внизуанализПЦР - полимеразная внизуцепная тягареакцияУЗИ - ультразвуковое внизуисследованиеЦДК - цветное внизудопплеровское тягакартированиеЭД - энергетический внизудопплерРМП-рак мочевого пузыряPD-L1-Programmed cell death 1, трансмембранный белок,лигандк восюрецепторувнизутягаPD-1LMP- Latent membrane protein, латентный мембранный внизупротеинEGFR- Epidermal growth factor receptor,рецепторвнизутягавосюэпидермального факторабинтношаростаНК- недостаточность кровообращенияХСН- хроническая сердечная внизунедостаточностьОНМК- острое нарушение мозговогокровообращениявнизутягаЦВБ-церебро-васкулярная болезньАМАП- атипичная мелкоацинарная внизупролиферация тягапредстательной восюжелезыПИН- простатическая интраэпителиальная внизунеоплазия8ВВЕДЕНИЕАктуальность проблемыВ последние годы для переходноклеточногоракавнизутягавосюмочевого пузырябинтхарактернывысокиеавторношатемпытруприростакипазаболеваемости.вестиБольшинствовтроеисследователейотмечализначимыеразличиявыживаемостибольныхиознрелрапсбудтосиньпорачастотырецидивированияглубинойвнизумаяквыодвнутри группплатвсюдупациентов с одинаковойвследтаринвазиии степеньювзятьвпрокмодадифференцировки.

Это затрудняетавнсвыборпрогнозированиеклинического теченияболезнии выборсоответствующейтактикиестьводчутьводпестфактлеченияторг[1,2]. ропуПроведено темпбольшое выборколичество исследований,направленныхнаактивчтобрапсвыявлениеозндополнительныхвдольфакторовтрурискаладыпрогрессированиявечноирецидивирования ракамочевогопузыря,мненияспециалистовагентопаквродевычетоднако,тягаеслиеслинеоднозначны и вкругуниверсального прогностическогокритерияобнаружитьнеесливодвноьаносудалось [3].Все это бремядиктует биномнеобходимость выявлениядополнительныхбинтвсеговосебинтмаркеров и фактороврискаразвитияи прогрессииопухолейвноьознбинтзвукбремявсюдумочевоговрозьпузыря.

фондОдним из опаквозможных волюфакторов архивявляется бремялатентно втроетекущая времявируснаяупоринфекция, котораяприводитк развитиювторичногоиммунодефицита,едвабригупортягакилазвукоказывает иммуносупрессивноеи обеспечиваетуклонениеотторгфонддействиебудторелбудтоиммунной биноматаки таринфицированные времяклетки или адресявляется волюко-фактором фазразвитияознопухолевого ядропроцесса.взятьСтепень разработанности проблемыВ настоящее время обсуждаетсявопрособ этиологическойроливсеготрувестиопакинфекционных агентов,в частности,вирусов,в генезевезднатеврозьтаржиторазвития опухолейадресфондмочевого пузыря,их влияниина частотурецидивированияи развитияознплатболетарбудетупоринвазивных и метастатическихего форм.Так,рольвнизуагентрапсфазэтиологическаявосевездвысокоонкогенных типоввирусапапилломыбудетрапснатенижечеловека при плоскоклеточномчтоббремяраке шейкидыхательныхпутейсчитаетсядоказаннойознладыматки и верхнихврозьводядрогербвследвосю[4].врозьВместе с тем,появилисьпубликации,ВПЧ начтобкилааносдатуказывающие на влияниевзностемпвозникновениебудетракаволюмочевогокипапузыря,модаоднако,втроеданныесиньихвесьмаархив9противоречивы [5-7].В литературеимеютсяпубликациио ролигерпесплатвноьэтаппестбудтовдоеавторвирусов в этиологиипузырякак моно-инфекции,так и вбратьжиторака мочевогоавнсвдругтарсочетании с вызоВПЧ, внутриклеточнымимикроорганизмами(в частности,ссбойавтормодафондхламидийнойинфекцией).Однако, вновь биржаавторами полученывесьмавосеадресвозлеторгнеоднозначныерезультаты[5-9].синьрапсвноьТаким образом, все времявозрастающая выодроль вирусныхввзятьвыборинфекцийэтиологии всюдуопухолей фондразличной фондлокализации, их влияниина частотукиласбойвзятьрецидивирования и течениезаболеваниядиктуетболеебазисактивестьитоквнеобходимостьвдольбремятщательного всюдуизучения их аносроли на взятьтечение и вдольпрогноз видурака упормочевого банкпузыря.измыТеоретическая и практическая авнсзначимость пораработы:ПовышениестатистическитемпВыявленныеанти-ЦМВдостоверновосюпроцессевестиIgGкоррелируетвидувбремяуровнясисследованиябинтианти-ВЭБIgG-EBNAавнспоравозникновениемрецидива.возлеластморфологическиеизменения,водрелассоциированные с выодналичием вирусныхДНК,на измывысокуюнатедатфактуказываютвыодвероятность экспрессиивследвдругPD-L1,времячторасширяетбратьобласть применениянатевозлеингибиторов контрольныхточекне толькоу пациентовс восюметастатическимэтаппестбратьвехапестраком мочевогопузыря.В результатеисследованияустановленоповышениевитокнравбригвитокучетрелдергантитапоптозной,внизуметастатической,пролиферативнойвитоквпоруактивностиводопухолевых времяклеток, повышениеэкспрессиифакторовростаи фактангиогенеза уархиввсегоэтапвследмодапациентованоссналичиембиномвирусныхбудниДНК,времячтоделаетбремяпроведениеболепротивовирусной терапииэтиологическии заемпатогенетически обоснованной.взятьпестбудтожитоИсследование биржапоказало возможностьулучшениярезультатовдинамическогоадресвдругпествсегокиланаблюдения и леченияпациентовс наличиемуротелиальногоракамочевогодергвестизвуквсеговзносбратьознпузыря.торг10Цель исследования:доказать влияние латентной фактвирусной инфекциина течениеи прогнозракавосеучетторгзвукмочевого пузыря,изучивтягабудтоволюнекоторые житоаспекты фазонкогенеза с использованиемядробинтиммуноферментных,морфологических,ладымолекулярных,будетсиньиммуногистохимических методовдиагностикидля будетулучшения результатоввтроемаякедваупорлечения гербэтой базискатегории ношабольных.дергЗадачи исследования:1.