Автореферат (Влияние латентной вирусной инфекции на течение и прогноз рака мочевого пузыря), страница 5

Уровень противовирусных антител у пациентов основной группы в зависимости от стадии процесса, степени анаплазии,рецидивного характера опухолевого роста, объема поражения мочевого пузыря (ед/мл)2324Наличие ВПЧ65,99±9,77ОтсутствиеВПЧТаблица 2. Уровень противовирусных антител у пациентов основной группы в зависимости от выделенных вирусных ДНК в опухолевой ткани.60,20±13,88392,60±360,18(p=0,08)ДНК65,96±10,17696,30±657,7820,92±6,96(p=0,07)ДНК ОтсутствиеДНК ЦМВ382,10±349,77*(p= 0,0082)15,06±8,93168,18±183,07НаличиеЦМВ803,32±625,6720,26±7,15**(p=0,0013)161,42±133,2710,58±3,28ОтсутствиеДНК ВЭБ418,49±401,9725,97±4,61159,13±173,63 **( p=0,000)11,58±3,53349,11±269,54НаличиеДНК ВЭБ20,39±7,26298,35±243,1510,67±3,38284,04±229,4214,28±23,08Названиеисследуемогоиммуноглобулина178,29±192,6910,00±0,00343,85±266,235,28±0,4261,67±6,2810,74±3,70373,83±302,0113,37±22,1964,81±9,83317,59± 255,53**(р=0,0235)20,80±29,6468,11±10,26IgG 379,84±323,1111,03± 14,19*(р=0,05)ВозрастАнти- ЦМВ(ед/мл)Анти-ВПГ 1-ого и 2- 21,26±6,88оготиповIgG(ед/мл)Анти-ВЭБIgG- 138,14±138,25EBNA(ед/мл)M- 10,32±1,58IgG- 425,63±287,43IgG-EA 21,36±36,21Анти-ВЭБ IgVCA(ед/мл)Анти-ВЭБVCA(ед/мл)Анти-ВЭБ(ед/мл)*р≤0,05 ( критерий Стьюдента)**р≤0,05(U-критерий Манна-Уитни)25Доказаностатистическидостоверноеповышениеуровняпротивовирусных антител у больных основной группы с рецидивным ракоммочевого пузыря (по данным ROC- анализа).

На основании дереваклассификаций были выделены прогностические критерии развития рецидиварака мочевого пузыря: уровни анти-ЦМВ IgG, анти-ВЭБ IgG-EBNA, наличиеДНК ЦМВ в опухолевой ткани и стадия процесса. Наиболее прогностическизначимыми показателями в отношении риска рецидива опухоли мочевогопузыря все-таки являются уровни анти-ЦМВ IgG (100%) и анти-ВЭБ IgG-EBNA(78%). Данные представлены на рис.1.Рис. 1. Дерево классификаций с использованием показателей противовирусныхантител, стадии процесса и наличия ДНК ЦМВ в опухолевой ткани.Таким образом, уровень анти-ЦМВ IgG более 670 ед/мл, анти-ВЭБ IgGEBNA более 130 ед/мл являются достоверными прогностическими критериямиразвития рецидива рака мочевого пузыря.

Данные представлены на рис. 2,3.26Cumulativ e Proportion Surv iv ing (Kaplan-Meier)CompleteCumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier)CensoredComplete90%anti EBV Ig-EBNA < 134anti EBV Ig-EBNA > 134anti CMV IgG < 670anti CMV IgG > 67080%Cumulative Proportion Surviving80%Cumulative Proportion SurvivingCensored100%100%60%40%70%60%50%40%30%20%20%10%0%0%02040608010012014002040Время наблюдения, мес.6080100120140Время наблюдения, мес.Рис.2.

Развитие риска рецидиваракамочевогопузыряупациентов с уровнем анти-ВЭБIgG-EBNA выше и ниже 134ед/мл.Рис.3. Развитие риска рецидиварака мочевого пузыря у пациентовс уровнем анти-ЦМВ IgG выше иниже 670 ед/мл.Значительного изменения уровня анти-ВПГ IgG 1-ого и 2-ого типов невыявлено, однако, в любом случае, носительство герпетической инфекцииявляется благоприятным фоном для активации других вирусных инфекций сразвитием тяжелых, атипично протекающих форм.У пациентов с наличием доброкачественного процесса в предстательнойжелезе уровень противовирусных антител значимо не отличался от такового упациентов основной группы. Пациенты были статистически достоверно старшебольных основной группы.

Выявлено статистически достоверное увеличениеуровняанти-ВЭБпредстательнойIgG-VCAжелезыприупациентовсопоставимыхсинцедентальнымуровняхПСАиракомобъемепредстательной железы. Таким образом, показана высокая частота носительствавирусной инфекции в популяции, особенно у пациентов старшей возрастнойгруппы. По всей видимости, у пациентов основной группы реактивациявирусной инфекции может выступать в качестве ко-фактора развитияопухолевого процесса, его прогрессии и развития рецидивов, тогда как у27пациентов контрольной группы инфекция протекает в виде носительства.Однако, мы не исключаем, что впоследствии у этих пациентов возможноразвитие опухолевых процессов как мочеполовой сферы, так и другихлокализаций.Данные ПЦР диагностикиПрисутствиевирусныхДНКвопухолевойтканиупациентов,страдающих раком мочевого пузыря, выявлено в 33,5% случаев.

У 85,7%пациентов имело место инфицирование опухоли ВЭБ. В 10,2% имела местомикст-инфекция в различных ее сочетаниях (ВЭБ, ЦМВ, ВПЧ высокогоонкогенного риска) и еще в 10,2% - изолированное инфицирование ВПЧвысокого онкогенного риска. ЦМВ в опухолевой ткани выявляется крайнередко, однако, нам удалось выявить ДНК данного вируса в 12,2% случаев.Данные представлены на рис.4.Рис.4. Наличие вирусных ДНК в опухолевой тканиУпациентовснемышечноинвазивнымракоммочевогопузыряпреобладали первичные формы с единичным поражением мочевого пузыря.Обращает на себя внимание высокая заболеваемость женщин в данной группе.В большинстве случаев имело место инфицирование опухоли ВЭБ (60%), ВПЧвысокого онкогенного риска (13%), высока выявляемость сочетанной инфекции28(13%).

Рис.5. Следует отметить, что пациенты с наличием опухоли низкойстепени злокачественности были статистически достоверно моложе , чемтаковые при отсутствии вирусных ДНК в ткани опухоли.Рис. 5. Наличие вирусных ДНК в опухолевой ткани у пациентов снемышечноинвазивным раком мочевого пузыряУ пациентов с мышечноинвазивными формами рака мочевого пузыряпреобладали пациенты мужского пола с первично множественным поражениеммочевого пузыря. Как и при отсутствии мышечной инвазии, в большинствеслучаев была выявлена ДНК ВЭБ в ткани опухоли (74%), при этом присутствиеДНК ЦМВ было выявлено в 11% случаев, а микст-инфекции в 10%.

Рис.6.Рис.6. Наличие вирусных ДНК в опухолевой ткани у пациентов смышечноинвазивным раком мочевого пузыря29Как в группе пациентов с наличием, так и отсутствием мышечнойинвазии, в большинстве случаев имели место уротелиальные опухоли свысокой степенью атипии.Наличие ДНК ВЭБ в стенке мочевого пузыря, взятой на биопсию вовремя оперативного лечения по поводу ДГПЖ, выявлено у 4 больных. Следуетотметить, что из них в двух случаях выявлена аденокарцинома предстательнойжелезы, в одном случае АМАП на фоне ДГПЖ и у одного больного приморфологическомисследованииимеламестожелезистаягиперплазияпредстательной железы. Других выявленных вирусных ДНК не было ни водном случае.Анализ данных морфологических исследованийПроведен анализ состояния лимфоцитарно-плазмоцитарного инфильтратаи цитопатических изменений в зависимости от стадии процесса, рецидивногохарактера и полифокальности поражения.У пациентов основной группы мы выявили статистически достоверноеповышение количественных показателей наличия лимфоцитов, рассеянных встроме (1,93±0,83 vs.

1,58±0,70, р= 0,0588), лимфоцитов в опухоли (1,58±0,84vs.1,20±0,87,р=0,0582),периваскулярнойлимфоиднойинфильтрации(1,64±1,00 vs. 1,23±1,03, р=0,0828), количества внутриядерных включений(1,38±1,15 vs. 0,72±0,94, р=0,0121) у пациентов с первичным характеромпоражения.У пациентов с единичной опухолью средние показатели койлоцитоза (вбаллах) были статистически достоверно выше, чем при полифокальномпоражении. Отмечается тенденция к увеличению исследуемых показателей помере нарастания степени анаплазии, однако, статистической достоверности мыне получили.30У пациентов с наличием мышечной инвазии имело место статистическидостоверное повышение лимфоцитов в опухолевой ткани (р=0,05) и лейкоцитов(p=0,0012). Более выраженная (3 балла) лимфоидная инфильтрация, рассеяннаявстроме(р=0,05),периваскулярнаяинфильтрация(р=0,04),очаговаягиперплазия лимфоцитов (р=0,015), наличие внутриядерных включений(р=0,038), деструкция поверхности опухолевой клетки (р=0,02), наличиеэозинофилов (р≤0,05), наличие лимфоцитов в опухолевой ткани имели местопри более распространенном процессе.Выявлены морфологические особенности опухоли мочевого пузыря нафоне латентной вирусной инфекции.

Обращает на себя внимание высокоесодержание (3 балла) как цитопатических изменений, так и составляющихлимфоцитарно-плазмоцитарногоинфильтратаупациентовсналичиемвирусных ДНК в ткани опухоли (Рис. 7,8, 9).Рис.7. Степень выраженности наличия лимфоцитов, рассеянных в строме (взоне, граничащей с опухолью) у пациентов с наличием и отсутствиемвирусных ДНК в опухолевой ткани.31Рис.8. Степень выраженности количества лимфоцитов в опухоли у пациентов сналичием и отсутствием вирусных ДНК в опухолевой ткани.Рис.9.

Степень выраженности койлоцитоза у пациентов с наличием иотсутствием вирусных ДНК в опухолевой ткани.Поэтому целесообразно определять не только наличие составляющихлимфоцитарно-плазмоцитарногоинфильтрата,ноиихколичественноесоотношение. При повышенном их количестве следует обследовать этогобольного на наличие латентной вирусной инфекции (ВЭБ, ЦМВ) и ВПЧвысокого онкогенного риска.32У пациентов с наличием ДНК ВЭБ в опухолевой ткани показателилифмоцитов, рассеянных в строме (2,14±0,92 баллов vs.

1,72±0,71 баллов,р=0,0171), лимфоцитов в опухоли (1,83±1,00 баллов vs. 1,34±0,75 баллов,р=0,0092), периваскулярной лимфоидной инфильтрации (1,90±1,05 баллов vs.1,38±0,99 баллов, р=0,0238) были статистически достоверно выше, чем приотсутствии оной.

Рис.10Наличие ДНК ВЭБ в опухоли коррелировало с присутствием в биоптатахрассеянной лимфоидной инфильтрацией как в подлежащей строме (R=0,326,p=0,006), так и в опухоли (R=0,348, p=0,003) и периваскулярной инфильтрацией(R=0,288, p=0,019).Рис.10. Морфологические изменения в зависимости от наличия илиотсутствия ДНК ВЭБ в опухолевой ткани.У пациентов с наличием ДНК ЦМВ в опухолевой ткани показателилимфоцитов, рассеянных в строме (2,27±0,65 балла vs.

1,79±0,8 балла, р=0,057),лимфоцитов в опухоли (2,00±1,10 балла vs. 1,42±0,8 балла, р=0,0330), очаговойгиперплазии лимфоцитов (в т.ч. в виде фолликулов) (1,73±1,10 балла vs.0,85±1,03 балла, р=0,0099), койлоцитоза (2,18±1,08 балла vs. 1,27±1,09 балла,33р=0,0101), лейкоцитов (1,91±0,7 балла vs. 1,19±0,92 балла, р=0,0145),эозинофилов (1,91±0,7 балла vs. 1,19±0,92 балла, р=0,0145) были статистическидостоверно выше, чем при отсутствии ДНК ЦМВ в опухолевой ткани. Рис.11.Выявлены умеренные коррелятивные связи между наличием ДНК ЦМВ вопухоли и очаговой гиперплазией лимфоидной ткани в виде фолликулов(R=0,33, p=0,008), слабые p=0,085),койлоцитозомс периваскулярной инфильтрацией (R=0,206,(R=0,237,p=0,046),наличиемлейкоцитовиэозинофилов (R=0,241, p=0,047 и R=0,22, p= 0,068).

Имела место обратнаязависимость между уровнем анти-ЦМВ IgG и наличием уротелиальнойгиперплазии в виде папиллярных структур (R=-0,386, p=0,006), т.е повышенияуровня антител к ЦМВ не характерно для поверхностных опухолей низкойстепени атипии.Рис.11.Сравнительный анализ морфологических изменений в зависимости отналичия или отсутствия ДНК ЦМВ в опухолевой ткани.34Вдоступнойлитературемыне нашлисообщенийоналичииморфологических изменений в стенке мочевого пузыря на фоне герпес вирусных (ЦМВ, ВЭБ) инфекций. Мы проанализировали морфологическиеизменения, ассоциированные с наличием герпес- и ВПЧ- вирусных инфекций упациентов ретроспективной группы с доказанным наличием опухолимочевого пузыря и выполненным оперативным вмешательством с цельюоценки их прогностической значимости.Установлено, что признаки латентной герпес-вирусной инфекции в виделимфоидной инфильтрации, рассеянной в строме, выявлены в 64,2% случаев,периваскулярной инфильтрации - в 60,2%, очаговой гиперплазии лимфоцитов,в том числе по типу фолликулов – в 48,2%, наличия лимфоцитов в опухоли в70,2%.