Автореферат (1173210), страница 2
Текст из файла (страница 2)
По нашим данным, приналичии морфологических изменений, ассоциированных с герпес-вирусными(ВЭБ и ЦМВ) и ВПЧ латентно-текущими инфекциями, градация опухолисмещается в более инвазивные и низкодифференцированные формы, особенно,если имеется сочетание напряженности лимфоцитарно-плазмоцитарного звенаицитопатическихизменений.лимфоцитарно-плазмоцитарногоПризвенаналичииивыраженныхцитопатическихизмененийизменений,ассоциированных, по нашим данным, с латентной вирусной инфекцией иналичием ВПЧ, нами выявлена экспрессия PD-L1 более 1% у 9 из 10 больных,что свидетельствует о неблагоприятном течении опухолевого процесса.Впервые установлены уровни противовирусных антител, при которыхпоявляются эти морфологические изменения, а также определены точкиразбиенияуровняопределенныхпротивовирусныхантителдля7прогнозированиявысокойвероятностирецидивированияопухолевогопроцесса.Впервые выявлена высокая экспрессия PD-L1 в опухолевых клетках упациентов с наличием одного или нескольких вирусов в опухолевой ткани какмышечноинвазивным раком мочевого пузыря и, что особенно важно, упациента с немышечноинвазивнымраком мочевого пузыря.
Это в своюочередь диктует необходимость раннего радикального лечения этих пациентов,а также использования в лечении этой категории больных препаратов анти-PDL1 и противовирусной терапии.Определены особенности экспрессии факторов пролиферации, апоптоза,ростовых факторов, факторов неоангиогенеза, адгезии у пациентов с наличиеми отсутствием вирусных ДНК в ткани опухоли. Определены коррелятивныесвязи между уровнем противовирусных антител и экспрессией указанныхмаркеров как у пациентов с наличием, так и с отсутствием вирусных ДНК вопухолевой ткани, на основании чего разработано клинико-патогенетическоепредставление роли вирусов в онкогенезе рака мочевого пузыря.Теоретическая и практическая значимость работы:Повышение уровня анти-ЦМВ IgG и анти-ВЭБ IgG-EBNA статистическидостоверно коррелирует с возникновением рецидива.
Выявленные в процессеисследования морфологические изменения, ассоциированные с наличиемвирусных ДНК, указывают на высокую вероятность экспрессии PD-L1, чторасширяет область применения ингибиторов контрольных точек не только упациентовсметастатическимракоммочевогопузыря.Врезультатеисследования установлено повышение антитапоптозной, метастатической,пролиферативной активности опухолевых клеток, повышение экспрессиифакторов роста и ангиогенеза у пациентов с наличием вирусных ДНК, чтоделает проведение противовирусной терапии этиологически и патогенетическиобоснованной.
Исследование показало возможность улучшения результатов8динамического наблюдения и лечения пациентов с наличием уротелиальногорака мочевого пузыря.Методология и методы диссертационного исследованияПредметомисследованияявляетсятеоретическоеобоснование,подкрепленное клиническими и лабораторными данными, этиологической ролилатентной вирусной инфекции и возможной их патогенетической роли вразвитии опухоли мочевого пузыря, влияния на степень инвазии и степеньанаплазии, возможность рецидива опухоли. Объектом исследования являютсяпациенты, страдающие раком мочевого пузыря. Исследование проведено набазе урологического отделения ГБУЗ ”Городская клиническая больница им.В.П.ДемиховаонкологическогоДЗМ”городадиспансера.МосквыиИсследованиеКомиоснованореспубликанскогонарезультатахобследования и лечения 526 больных.
Для решения поставленных задач мывыделили три группы пациентов.Первая группа (n=145), это пациенты, страдающие раком мочевогопузыря. Комплексное обследование, включающее исследование уровняпротивовирусных антител (анти-ВЭБ IgG-VCA, EBNA, EA, IgM-VCA, антиЦМВ IgG, M, анти-ВПГ 1-ого и 2-ого типов IgG, M), ПЦР опухоли навыявление вирусных ДНК (ВЭБ, ЦМВ, ВПГ 1-ого и 2-ого типов, ВПЧ высокогоонкогенного риска, исследование ПЦР мочи на наличие указанных вирусов,соскоб из уретры для выявления ДНК ВПЧ высокого онкогенного рискапроведено 100 больным.
Средний возраст пациентов основной группы составил65±10 (от 38 до 90 лет). В исследуемой группе состояло 72 мужчины и 28женщин. Наибольшее количество больных было в возрасте от 60 до 69 лет.Практически четверть пациентов относилась к категории пожилых больных сналичиемвыраженныхкоморбидныхсостояний.Стадияпроцессасоответствовала T1NxM0 у 52 больных, в одном случае имела место папилломамочевого пузыря, T2NхM0 - у 24 больных, стадия процесса Т3-Т4 имела местов 23% случаев, из них у 9 пациентов имело место лимфогенное9метастазирование. При патоморфологическом исследовании уротелиальный раквысокой степени злокачественности выявлен в 43% случаев (у 43 больных), у20 больных - переходноклеточный рак умереннодифференцированный, вчетырех случаях – инвертированная папиллома и переходноклеточный рак insituсоответственно,у30больных-ракснизкимпотенциаломзлокачественности, у 2 больных выявлен плоскоклеточный рак и в одномслучае имела место аденокарцинома сигмовидной кишки.
Трансуретральнаярезекция стенки мочевого пузыря с опухолью была выполнена 70 больным, изних 7 больным выполнена ТУР-биопсия опухоли. После получения результатовгистологического исследования в одном случае выполнена резекция мочевогопузыря, трем пациентам – радикальная цистэктомия, в одном случаесигмостомия(верифицированпродолженныйростаденокарциномысигмовидной кишки), двое пациентов отказались от того или иного методалечения и выписались из стационара.При технической невозможностивыполнения ТУР стенки мочевого пузыря с опухолью (поражение переднейстенки или верхушки) или мышечноинвазивном процессе 14 больнымвыполнена плоскостная резекция мочевого пузыря. В двух случаях выполненуретероцистонеоанастомоз справа.
Радикальная цистэктомия выполнена 16больным. Эвисцерация таза с выведением двусторонних уретерокутанеостом иколостомы выполнена в одном случае, передняя экзентерация таза сформированиемилеокондуитаЛапароскопическаяпорадикальнаяБрикерувыполненацистэктомияс4больным.формированиемгетеротопического резервуара по Васильченко с последующей конверсией вортотопический резервуар выполнены одному больному. Ректальный мочевойпузырьсвыведениемсигмостомысформирован9больнымилапароскопическая радикальная цистэктомия с выведением кутанеостом с двухсторон выполнены в одном случае.Сцельюповышениястатистическойдостоверностирезультатов,дополнительно было проведено обследование (анализ опухолевой ткани наналичие вирусных ДНК методом ПЦР) 45 больным, средний возраст 67,2±8,410лет (37 мужчин, 8 женщин), из них у 15 больных было выявлено наличие ДНКВЭБ в ткани опухоли, данные этих пациентов мы использовали дляморфологической и иммуногистохимическиой оценки биоптатов.
ТУР стенкимочевого пузыря с опухолью, в том числе ТУР-биопсия, выполнены 38больным. Радикальной цистэктомии подверглись 7 пациентов, методомдеривации мочи в двух случаях был выбран илеокондуит, в одном случаевыполненперекрестныйуретерокутанеостомы,вуретеро-уретероанастомозостальныхслучаяхсналоженавыведениемсигмостомаисформирован ректальный мочевой пузырь.На основании данных ПЦР –диагностики установлено, что у 49 больныхвыявлено наличие вирусных ДНК в опухолевой ткани (n=49), а у 96 вирусныхДНК обнаружено не было (n=96).Пациентам основной группы выполнен тщательный морфологическийанализ биопсийного и операционного материала с учетом количественных икачественныхизмененийлимфоцитарно-плазмоцитарногоинфильтрата,цитопатических и воспалительных изменений.
Произведена оценка экспрессииосновных иммуногистохимических показателей: Ki-67 (46 больным), p53, p63(42 больным), bcl-2 (35 больным), CD31 (24 больным), CD44 (18 больным), PDL1 (10 больным), EGFR (25 больным). Пациентам проведено комплексноеобследование, включающее данные иммуноферментного анализа, ПЦРдиагностики,подробногоморфологическогоанализабиоптатовиоперационного материала с оценкой иммуногистохимических показателей(факторов пролиферации, апоптоза неоангиогенеза, ростовых факторов,факторов адгезии, экспрессии PD-L1, LMP-1).Вторая группа больных (n=356) - это группа пациентов, которымпроведено комплексное лечение рака мочевого пузыря согласно стандартамоказания медицинской помощи за период с 2010 по 2014гг на базе КомиРеспубликанского Онкологического Диспансера.
Средний возраст составил64,7±10,8 (от 31 до 89 лет). Группа больных включала 268 мужчин и 88женщин, первичных пациентов было 56,2% (200 больных), в остальных случаях11имел место рецидивный характер опухолевого процесса. Из 356 больныхоперативное лечение проведено 332 пациентам (93,3%). Трансуретральнаярезекция мочевого пузыря с опухолью была выполнена 253 пациентам, ТУРбиопсия - 18, резекция мочевого пузыря – 59 больным, радикальнаяцистэктомия в сочетании с простатвезикулэктомией или гистерэктомиейвыполнена 70 пациентам, при этом у 18 пациентов радикальная цистэктомиявыполнена после ТУР.
Открытая резекция мочевого пузыря выполнена 33больным на этапах лечения рака мочевого пузыря после ТУР. В одном случаерадикальная цистпростатвезикулэктомия выполнена после резекции мочевогопузыря по поводу рецидива опухоли. Формирование ректального мочевогопузыря с выведением сигмостомы выполнено 50 больным, 12 пациентамвыполнено выведение уретерокутанеостом, 8 больным - операция Брикера.Ретроспективно выполнен тщательный морфологический анализ с учетомизменений лимфоцитарно-плазмоцитарного инфильтрата, цитопатических ивоспалительных изменений и тех корреляций, которые мы получили приобследовании пациентов основной группы. На основании этого была оцененапрогностическаязначимостьуказанныхморфологическихизмененийубольных раком мочевого пузыря.Третьягруппа(n=25)включалавсебябольныхсопухольюпредстательной железы: у 21 пациента имела место ДГПЖ, у 4 больных приморфологическом исследовании выявлена аденокарцинома предстательнойжелезы.
Средний возраст составил 69,5±5,9 лет. Этим больным быловыполнено исследование уровня противовирусных антител, как и пациентамосновной группы, и исследование методом ПЦР стенки мочевого пузыря наналичие указанных вирусов с целью оценки наличия вирусоносительства упациентов с гиперплазией предстательной железы.Специальные методы обследования:Иммунологическое обследование было выполнено с использованиемиммунохемолюминесцентного автоматического анализатора LIAISON (Италия-12Германия)дляопределениямаркеровВПГ1и2-оготиповииммунохемилюминесцентного автоматического анализатора LIAISON XL (Италия-Германия)для определения маркеров ВЭБ. В качестве реагентовиспользовались следующие сыворотки: LIAISON® ВПГ-2 IgG (310810),LIAISON® ВПГ-1 Type Specific IgG (310830), LIAISON® ВЭБ IgM (310500),LIAISON® VCA IgG (310510), LIAISON® EBNA IgG (310520).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
