Автореферат (Влияние латентной вирусной инфекции на течение и прогноз рака мочевого пузыря), страница 4

Контрольнуюгруппу составили 25 больных, страдающих доброкачественной гиперплазиейпредстательной железы. Всем пациентам произведено оперативное лечение поповоду опухолевого процесса.Достоверность результатов диссертационной работы подтверждаетсятакже использованием современных клинико-лабораторных, функциональныхи инструментальных методик сбора и обработки исходной информации ирезультатовисследования,корректнымисрокамипослеоперационныхнаблюдений пациентов (более 5 лет), использованием групп сравнения,статистическим анализом полученных данных с применением современных18средств обработки и внедрением результатов работы на реальном объекте(Акты внедрения в практику государственного бюджетного учрежденияздравоохранения города Москвы «Городская клиническая больница имени В.П.Демихова Департамента здравоохранения города Москвы» от 24.04.2019 г.,государственного учреждения «Коми республиканского онкологическогодиспансера» Министерства здравоохранения Республики Коми от 29.04.2019г.).

В качестве объекта интеллектуальной собственности получен патент“Способ прогнозирования течения рака мочевого пузыря” №2641170 от15.08.2017гг.Внедрение результатов диссертации в практику:В качестве объекта интеллектуальной собственности получен патент“Способпрогнозированиятеченияракамочевогопузыря”№2641170.Разработана и внедрена в клиническую практику урологического отделенияГБУЗ “ГКБ им. В.П.Демихова ДЗМ”, онкологического отделения КРОД г.Сыктывкара комплексная оценка прогностических факторов неблагоприятноготечения опухоли мочевого пузыря с учетом выявленных морфологических,иммунологических и иммуногистохимических данных, особенно у пациентовмолодого возраста.

Материалы используются на практических занятиях илекциях на циклах ПК по теме “Урология” и тематическом цикле“Онкоурология”. Материал внедрен в клиническую практику. Проведениедиссертационного исследования одобрено Комитетом по этикенаучныхисследований РМАНПО, 16.05.2017г, протокол №6.Личное участие автора определяется обоснованием актуальности темыдиссертационной работы и степени разработанности проблемы. Ею личноразработана идея работы и научная концепция, определен методологическийподход к решению поставленных цели и задач.Автор приняла участие ввыполнении большинства оперативных вмешательств, ею создана и велась базаданных пациенток, проведено обследование и послеоперационное наблюдениепациентов, выполнена выкопировка данных из первичной документации,19систематизация, статистическая обработка и анализ полученных результатов,формулировка положений, выносимых на защиту, выводов и практическихрекомендаций, подготовка публикаций, апробация результатов исследования.Апробация работыРезультаты проведенного исследования доложены на:- урологической сессии XIII Ассамблеи «Здоровье Столицы», доклад, 2014,- IV научно-практической конференции «Фундаментальная и практическаяурология.

Лопаткинские чтения», доклад, 2015,- Х Всероссийской научно-практической конференции с международнымучастием “Рациональная фармакотерапия в урологии”, доклад, 2016,- 6ой Европейской конференции по химиотерапии и инфекционным болезням(6th South Europe Conference on Chemotherapy and Infection) в Салониках в видеоральной презентации и электронного постера (2015),- конференции “Молекулярная онкология: итоги и перспективы» в виде двухпостерных докладов (2015г),- 31-ом конгрессе Европейской Урологической Ассоциации в виде стандартнойпрезентации на постерной секции, Мюнхен, Германия, 2016,- 11-ом Конгрессе Российского общества онкоурологов, 28-29 сентября, 2016,Москва, доклад,- XII Съезде, XVII Конгрессе Российского общества урологов, 8-10 ноября2017 года, Москва, доклад,- 33-ем конгрессе Европейской Урологической Ассоциации в виде стандартнойпрезентации на постерной секции Копенгаген, Дания, 2018 г.ПубликацииПо теме диссертации опубликовано 25 научных работ, 16 из них визданиях из перечня, рекомендованного ВАК Минобрнауки России, 2 международных.20Структура и объем диссертацииДиссертационная работа состоит из: введения, обзора литературы,описания материалов и методов, 7 глав, содержащих собственные исследованияи их результаты, заключения, выводов, практических рекомендаций, спискалитературы, включающего отечественных (38), зарубежных (161) авторов.Работа изложена на 327 страницах машинописного текста, иллюстрирована 34таблицами, 144 рисунками.ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫРезультатыисследованияиихобсуждение.Учитывая,чтовозникновение опухоли обычно происходит спустя десятилетия послепервоначального заражения потенциально трансформирующимся вирусом, топерсистенция вируса является необходимым, но не единственным факторомдля развития опухоли.

Чтобы доказать наличие латентной вирусной инфекции,мы исследовали уровень противовирусных антител и наличие вирусных ДНК вопухолевой ткани у пациентов, страдающих раком мочевого пузыря. Следуетотметить, что в популяции очень высока частота носительства вирусныхинфекций (ВЭБ, ЦМВ, ВПГ 1-ого и 2-ого типов, ВПЧ), однако носительствокак таковое само по себе не может служить поводом для обследованияпациентов. Нас интересовало наличие хронической или латентной герпес(преимущественно ВЭБ и ЦМВ) и ВПЧ- инфекции среди больных, у которыхдиагностирован рак мочевого пузыря.Данные иммуноферментного анализа: у пациентов основной группы уровеньпротивовирусныхантителдостаточновысокий.Оченьвысокаихвариабельность даже в пределах одной группы.

Белков острой фазы выявленоне было. Средние показатели анти-ВЭБ IgG-VCA составили 345,7±266,9 ед/мл,анти-ВЭБ IgG-EBNA- 167,8±180,3ед/мл, анти-ЦМВ IgG- 408,4±381,7ед/мл,анти-ВПГ 1-ого и 2-ого типов IgG- 20,6±7,1ед/мл. В таблице 1. представленысредние показатели уровней противовирусных антител в зависимости от21степени анаплазии, наличия или отсутствия вирусных ДНК в ткани опухоли,полифокальности процесса, рецидивного характера опухоли.Выявлено повышение значений анти-ЦМВ IgG в зависимости от стадиипроцесса: при T1 - 340,05±276,2 ед/мл, при Т4 - 534,1±485,3 ед/мл (р≤0,05);полифокальности процесса (р=0,02); степени анаплазии (G1-G2 399,5±351 и332,3±308,5 ед/мл соответственно, G3- 460,8±445,7 ед/мл, p≥0,05).

Выявленыкоррелятивные связи между уровнем анти-ЦМВ IgG более 670 ед/мл и стадиейпроцесса, степенью анаплазии (R=0,32, p=0,00 и R=0,293, p=0,001). Повышениеуровня антител к ЦМВ свидетельствует о возможном онкомодулирующемэффекте ЦМВ, а также о реактивации вируса на фоне выраженнойиммуносупрессии.Уровень анти-ВЭБ IgG-VCA антител при первичном поражении ивысокодифференцированных опухолях был выше, чем при рецидивных инизкодифференцированных,примножественномпоражении(p=0,0059).Таблица 1.Уровеньанти-ВЭБIgG-EBNAуровеньантителбылвышеприрецидивном характере поражения (p≤0,05), при наличии вирусных ДНК вопухолевой ткани (р=0,0023), единичной опухоли (р=0,0028). Таблица 1.У пациентов с наличием вирусных ДНК в ткани опухоли выявленостатистически достоверное повышение уровня анти-ЦМВ IgG, анти-ВЭБ IgEBNA, анти-ВЭБ Ig-VCA, анти-ВЭБ Ig-EA, что подтверждает наличие латентнотекущего вирусного процесса с периодической реактивацией (Таблица 2). Приместнораспространенном раке мочевого пузыря уровень антител у больных сприсутствием вирусных ДНК в опухолевой ткани был значительно выше (антиЦМВ IgG, анти-ВПГ IgG, анти-ВЭБ IgG-EBNA).

Следует отметить, что вотличие от группы пациентов с отсутствием вирусных ДНК в опухолевойткани, мы не отметили падения нуклеарных антител у пациентов с Т3-4.При обнаружении одного или нескольких вирусов в опухоли мочевогопузыря показатели анти-ЦМВ IgG также были значимо выше (460,5±452,3ед/мл vs. 382,4±342,1 ед/мл, р≤0,05). При наличии в опухолевой ткани ДНК22ЦМВ и ВПЧ высокого онкогенного риска уровни антител отличались оттаковых при их отсутствии (803,32±625,6 vs.382,10±349,77, р=0,0082 и696,30±657,78 vs.392,60±360,1 p=0,0833). Данные представлены в таблице 2.Несмотря на то, что у ряда больных не было выявлено ДНК вирусов вопухолевой ткани, уровень антител у этих пациентов остается высоким,определяются тенденции к нарастанию уровней анти-ЦМВ IgG, анти-ВЭБ IgEA, снижение уровня нуклеарных антител по мере нарастания стадииопухолевого процесса.

Определяется повышение уровня анти-ВЭБ IgG-VCA упациентовснемышечноинвазивнымивысокодифференцированнымиопухолями и повышение уровня ранних антигенов по мере нарастания степенианаплазии, что, на наш взгляд, подтверждает влияние вирусных инфекций натечение рака мочевого пузыря. По мере снижения степени дифференцировки иувеличения стадии процесса определяется тенденция к нарастанию уровняантител(особенноанти-ВЭБIgG-VCAианти-ВЭБIgG-EA),чтосвидетельствует о реактивации герпес-вирусной инфекции уже на фонеимеющегося опухолевого процесса.

Уровень анти-ВЭБ IgG-EBNA остаетсянизким, такая ситуация возможна при выраженной иммуносупрессии.Нами выявлены высокие коррелятивные связи между уровнем анти-ЦМВIgG и наличием ДНК ЦМВ в опухоли (R=0,337, p=0.037), уровнем раннихантигенов к ВЭБ (R=0,56, p˂0,05), наличием позитивных лимфоузлов (R=0,5,p=0,003), с рецидивным характером опухоли (R=0,451, p=0.01) и наличием ДНКВЭБ в опухоли (R=0,342, p=0,055). Наличие ДНК ЦМВ в опухоликоррелировало с уровнем анти- ВПГ IgG (R=0.315, p=0.03), анти-ВЭБ IgGEBNA (R=0,3, p>0.05). Такие коррелятивные связи свидетельствуют осочетанном характере поражения и потенцировании свойств одних вирусовдругими.19,8±7,1**(р=0,07)20,9±7,2246,7±207*141,5±163,7*616,5±501,45*11,40±16,3114,60±24,3410,48±12,35*(р=0,0498)155,7±177,5*(р=0,0023)339,06±306,6*315,4±257,1355,8±271,1320,1±259*(р=0,0185)382,4±342,1(р=0,0023)20,8±6,510,010,8±3,810,5±3,110,6±3,310,8±3,6Анти-ВЭБIgM-VCA(ед/мл)345,7±266,9 396,9±279,3*Анти-ВЭБIgG-VCA(ед/мл)20,38±34,32*13,8±22,5Анти-ВЭБIg-EA(ед/мл)167,8±180,3 192,2±186,1*Анти-ВЭБIgGEBNA(ед/мл)408,4±381,7460,5±452,3Анти-ЦМВIgG(ед/мл)20,2±8,320,6±7,1Анти-ВПГ1,2типов(инд.поз)*р≤0,05 ( критерий Стьюдента)**р≤0,05(U-критерий Манна-Уитни)20,2±8,3**(р=0,0396)332,3±308,5399,5±35121.2±6,0**195,1±177,5**(р=0,042)9,8± 13,3234,3±204,9*(р=0,0119)11,4±4,6G2181,9±182,6**12,2 ± 16,9413,1±275,5*10,7±3,965,33±9,28(р= 0,06**)65,82±10,28ВозрастУровеньУровеньантителу антителупациентов с пациентов сналичиемотсутствиемвирусныхвирусныхДНКв ДНКвопухолевойопухолевойтканитканиУровеньG1антителупациентов срецидивнымпоражениеммоч.пузыряСреднийуровеньпротивовирусныхантителУровеньантителупациентов спервичнымпоражениеммоч.пузыряНазваниеисследуемогоиммуноглобулина20,1±7,620,5±7,2398,2±367,7186,2±190**137,9±180,1460,8±445,712,71±18,01367,72±270,39*10,55±2,8166,95±10,51**Наличиеединичнойопухоли18,8±31,1339,8±273,210,2±1,2G320,7±7,1421±402**(р= 0,0213)145,2±166,9**(р=0,0028)15,05±27,13318,62±263,22*(р=0,0059)10,74±3,8164,05±9,15**(р=0,0018)МножественноепоражениеТаблица 1.