Автореферат (Влияние латентной вирусной инфекции на течение и прогноз рака мочевого пузыря)

1На правах рукописиКОСОВА ИНГА ВЛАДИМИРОВНАВЛИЯНИЕ ЛАТЕНТНОЙ ВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ НАТЕЧЕНИЕ И ПРОГНОЗ РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ14.01.23 - Урология (медицинские науки)14.01.12 - Онкология (медицинские науки)АВТОРЕФЕРАТдиссертации на соискание ученой степенидоктора медицинских наукМосква – 2019РаботавыполненавФедеральномгосударственномбюджетномобразовательномучреждениидополнительногопрофессиональногообразования«Российскаямедицинскаяакадемиянепрерывногопрофессионального образования» Министерства здравоохранения РоссийскойФедерацииНаучные консультанты:Доктор медицинских наук, профессорДоктор медицинских наук, профессорСинякова Любовь АлександровнаАлексеев Борис ЯковлевичОфициальные оппоненты:Петров Сергей Борисович - доктор медицинских наук, профессор(Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальныймедицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н.

Петрова»Министерства здравоохранения Российской Федерации), главный научныйсотрудник.Винаров Андрей Зиновьевич - доктор медицинских наук, профессор(Федеральное государственное автономное образовательное учреждениевысшего образования Первый Московский государственный медицинскийуниверситет имени И.М.

Сеченова Министерства здравоохранения РоссийскойФедерации (Сеченовский Университет)), профессор Института урологии ирепродуктивного здоровья человека.Матвеев Всеволод Борисович – член-корреспондент РАН,доктор медицинских наук, профессор (Федеральное государственноебюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центронкологии имени Н.Н. Блохина» Министерства здравоохранения РоссийскойФедерации), заместитель директора по научной и инновационной работе.Ведущаяорганизация:Федеральноегосударственноеавтономноеобразовательное учреждение высшего образования «Российский национальныйисследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова»Министерства здравоохранения Российской ФедерацииЗащита диссертации состоится «____» _________2020 года в _____ часовна заседании диссертационного совета Д 208.041.06, созданного на базе ФГБОУВО «Московский государственный медико-стоматологический университетимени А.И.

Евдокимова» МЗ РФ по адресу: 127473, г. Москва, ул. Делегатская,д. 20 стр.1.С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБОУ ВО «МГМСУимени А.И. Евдокимова» МЗ РФ (127206, г. Москва, ул. Вучетича, д.10а) и насайте http://dissov.msmsu.ru.Автореферат разослан «____» _____________ 2020 годаУченый секретарьдиссертационного совета,доктор медицинских наук, профессорЛариса Вениаминовна Акуленко3ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫАктуальность проблемыВ последние годы для переходноклеточного рака мочевого пузыряхарактернывысокиетемпыприростазаболеваемости.Большинствоисследователей отмечают значимые различия выживаемости больных ичастоты рецидивирования внутри групп пациентов с одинаковой глубинойинвазии и степенью дифференцировки.

Это затрудняет прогнозированиеклинического течения болезни и выбор соответствующей тактики лечения(Матвеев Б.П., 2011; Чиссов В.И. и соавт., 2012). Проведено большоеколичество исследований, направленных на выявление дополнительныхфакторов риска прогрессирования и рецидивирования рака мочевого пузыря,однако,мненияспециалистовнеоднозначныиуниверсальногопрогностического критерия обнаружить не удалось (Алексеев Б.Я., 2013,Андреева Ю.Ю., 2009, Проданец С.Н., 2009, Guidelines EAU, 2017). Все этодиктует необходимость выявления дополнительных маркеров и факторов рискаразвития и прогрессии опухолей мочевого пузыря. Одним из возможныхфакторов является латентно текущая вирусная инфекция, которая приводит кразвитиювторичногоиммунодефицита,оказываетиммуносупрессивноедействие и обеспечивает уклонение от иммунной атаки инфицированныеклетки или является ко-фактором развития опухолевого процесса.Степень разработанности проблемыВ настоящее время обсуждается вопрос об этиологической ролиинфекционных агентов, в частности, вирусов, в генезе развития опухолимочевого пузыря, их влиянии на частоту рецидивирования и развитияинвазивныхиметастатическихегоформ.Так,этиологическаярольвысокоонкогенных типов вируса папилломы человека при плоскоклеточномраке шейки матки и верхних дыхательных путей считается доказанной (С.А.Тюляндин, 2008).

Вместе с тем, появились публикации, указывающие навлияние ВПЧ на возникновение рака мочевого пузыря, однако, данные их4весьма противоречивы (Андреева Ю.Ю, 2009, Мяндина Г.И. и соавт, 2003,Frank G. et al, 2006). В литературе имеются публикации о роли герпес-вирусов вэтиологии рака мочевого пузыря как в виде моно-инфекции, так и в сочетании сВПЧ, внутриклеточными микроорганизмами (в частности, с хламидийнойинфекцией). Однако, вновь авторами получены весьма неоднозначныерезультаты (Андреева Ю.Ю, 2009, Мяндина Г.И. и соавт, 2003, Frank G. et al,2006, Youshya S. et al 2005, Abol-Enein H., 2008, Shigehara K., et al, 2013). Внастоящее время нет работ, имеющих хорошую доказательную базу,достаточное количество больных, указывающих на роль вирусов в онкогенезелибо их влияние на течение и прогноз рака мочевого пузыря.

Поэтому мыпоставили перед собой цель - доказать влияние вирусов (ВЭБ, ЦМВ, ВПЧвысокого онкогенного риска, ВПГ 1-ого и 2-ого типов) на течение и прогнозрака мочевого пузыря.Таким образом, все возрастающая роль вирусных инфекций в этиологииопухолей различной локализации, их влиянии на частоту рецидивирования итечение заболевания диктует необходимость более тщательного изучения ихроли на течение и прогноз рака мочевого пузыря.Цель исследования:доказать влияние латентной вирусной инфекции на течение и прогноз ракамочевого пузыря, изучив некоторые аспекты онкогенеза с использованиемиммуноферментных,морфологических,молекулярных,иммуногистохимических методов диагностики, с целью улучшения результатовлечения этой категории больных.Задачи исследования:1.

Изучить уровень противовирусных антител (анти-ЦМВ, анти- ВЭБ, антиВПГ 1 и 2 типов) как показатель латентной вирусной инфекции убольных раком мочевого пузыря.52. Изучить выявляемость вирусов (ЦМВ, ВЭБ, ВПГ 1 и 2 типов, ВПЧвысокого онкогенного риска) в опухоли мочевого пузыря.3. Оценить корреляционные связи между уровнем антител, наличиемвирусов (ЦМВ, ВЭБ, ВПГ 1 и 2 типов, ВПЧ высокого онкогенного риска)вопухолевойтканиистадиейпроцесса,степеньюанаплазии,множественностью поражения уротелия, и при развитии рецидивов.4.

Выявить морфологические особенности опухолей мочевого пузыря,ассоциированных с наличием вирусных ДНК в опухолевой ткани.5. Ретроспективно оценить прогностическую значимость выявленныхморфологическихизменений(цитопатических,воспалительных,состояния лимфоцитарно-плазмоцитарного инфильтрата) у больныхраком мочевого пузыря.6. Изучить особенности маркеров апоптоза, пролиферативной активности,ангиогенеза, ростовых факторов у больных с наличием вирусной ДНК вопухолевой ткани.7. Оценить прогностическое значение уровня противовирусных антител ивыявленных морфологических изменений, характерных для наличиялатентной вирусной инфекции, и их влияние на течение рака мочевогопузыря (прогрессию и рецидив заболевания)Научная новизна:Впервые сформулирована научная концепция о негативном влияниилатентной вирусной инфекции на течение и прогноз рака мочевого пузыря,уточнены некоторые аспекты онкогенеза указанного заболевания, обоснованацелесообразностьпримененияпротивовируснойтерапииитерапииингибиторами “контрольных точек” у пациентов как с наличием мышечнойинвазии, так и при ее отсутствии.Впервые определен уровень противовирусных антител (анти-ЦМВ, антиВЭБ, анти-ВПГ 1 и 2 типов) у больных раком мочевого пузыря в зависимостиот стадии процесса, рецидивного характера опухоли, степени анаплазии.6Установлен факт наличия у этой категории больных латентно текущей герпесвирусной инфекции.Впервые выявлено значительное повышение уровня противовирусныхантител, характерных для течения латентной вирусной инфекции, у пациентов,страдающих раком мочевого пузыря, особенно при рецидивных формахопухоли.

Выявлены корреляционные связи между уровнем антител и стадиейпроцесса, степенью анаплазии, множественностью поражения уротелия,рецидивным характером образования. Определены прогностические уровнианти-ЦМВ IgG и анти-ВЭБ IgG-EBNA как маркеров развития рецидива опухолимочевого пузыря.Впервые оценена выявляемость вирусов (ЦМВ, ВЭБ, ВПГ 1 и 2 типов,ВПЧ высокого онкогенного риска) в опухоли мочевого пузыря и определеныкорреляционные связи между наличием вирусов в опухоли и стадией процесса,степенью анаплазии, множественностью поражения уротелия, рецидивнымхарактером образования.Впервые выявлены морфологические особенности опухоли мочевогопузыря на фоне латентной вирусной инфекции.