Автореферат (Блокаторы медленных кальциевых каналов новые возможности использования в качестве регуляторов образования соединительной ткани)

На правах рукописиСкальский Сергей ВикторовичБЛОКАТОРЫ МЕДЛЕННЫХ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ:НОВЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ В КАЧЕСТВЕ РЕГУЛЯТОРОВОБРАЗОВАНИЯ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ14.03.06 – Фармакология, клиническая фармакологияАвторефератдиссертации на соискание ученой степенидоктора медицинских наукМосква – 2018Работа выполнена в федеральном государственном бюджетном образовательном учреждениивысшего образования «Омский государственный медицинский университет» Министерстваздравоохранения Российской ФедерацииНаучный консультант доктор медицинских наук, профессорЗырянов Сергей КенсариновичОфициальные оппоненты:доктор медицинских наук, профессор Духанин Александр Сергеевич, ФГБОУ ВО«Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И.Пирогова» Минздрава России, профессор кафедры молекулярной фармакологии ирадиобиологии им.

академика П.В. Сергеева;доктор медицинских наук, профессор Раков Андрей Александрович, ФГБОУ ВО«Ярославский государственный медицинский университет» Минздрава России, заведующийкафедрой фармакологии;доктор медицинских наук, профессор Яворский Александр Николаевич, ФГБОУ ВО«Пущинский государственный естественно-научный институт» Минобрнауки России,главный научный сотрудник лаборатории экспериментальной биомедицины.Ведущая организация: научно-исследовательский институт фармакологии и регенеративноймедицины имени Е.Д.Гольдберга Федерального государственного бюджетного научногоучреждения «Томский национальный исследовательский медицинский центр Российскойакадемии наук».Защита диссертации состоится «25» октября 2018 г. в 13 часов на заседании диссертационногосовета Д 212.203.18 при ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов» (117292,Москва, ул.

Вавилова, д. 61, ГБУЗ «ГКБ им. В.В. Виноградова ДЗМ»).С диссертацией можно ознакомиться в УНИБЦ (Научная библиотека) ФГАОУ ВО «Российскийуниверситет дружбы народов» (117198, Москва, ул. Миклухо-Маклая, 6) и на сайтеhttp://www.rudn.ruАвтореферат разослан «____» _____________2018 г.Ученый секретарьдиссертационного совета Д 212.203.18доктор медицинских наук, профессорКиякбаев Г. К.2ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫАктуальность темы исследованияПроблема избыточного образования соединительной ткани в медицине затрагиваетфактически все сферы: актуальна в клинике внутренних болезней, хирургии, комбустиологии,косметологии, офтальмологии.

Почти 45% всех случаев смерти в развитых странах мираприходится на хронические фибропролиферативные заболевания (Wynn T.A. с соавт.,2012). Частным случаем фибропролиферативных состояний являются послеоперационныеспайки и гипертрофические/келоидные рубцы (Awonuga A. O. с соавт., 2011; Zeisberg M. ссоавт., 2013).Спайки развиваются у 50-100% больных после общехирургическихабдоминальных операций и у 70-97% пациенток после гинекологических оперативныхвмешательств (Аникин С.С. с соавт., 2012; Дронов А.И.

с соавт., 2015; Ward B.C. с соавт.,2011). Особое место среди потенциальных последствий спайкообразования занимаютабдоминальнаяитазоваяхирургическихвмешательствбесплодие, повышенныйболи, кишечнаярискинепроходимость,интраперитонеальнойвнематочнойсложностьхимиотерапии,беременности.повторныхуженщинРаспространенностьгипертрофических/келоидных рубцов после ожогов составляет около 67% (Nguyen T. A. ссоавт., 2015). Чрезмерное рубцевание является ведущей причиной снижения качества жизниобожженных.

Ожоговые больные часто требуют длительного периода реабилитации.Значительная часть восстановительной фазы относится к функциональным и косметическимограничениям, накладываемым гипертрофическими и келоидными рубцами, включающимсокращение диапазона движения конечностей, интенсивный кожный зуд и непереносимостьвысокой или низкой температур, нарушения физической и социальной активности пациентов(Al-Shaqsi S. с соавт., 2016).Степень разработанности темы исследованияПроблеме повышения качества лечения больных с перитонеальными спайками и сгипертрофическимиикелоиднымикожнымирубцамипосвященымногочисленныесовременные работы отечественных и зарубежных авторов (Адамян А. В., 2013; Анойко Е. А.,2016; Батюнин В.

А., 2009; Ермолов А. С. с соавт., 2008; Randall D. с соавт., 2016; Mettler L. ссоавт., 2008;Alkhamesi N. A. с соавт., 2013;Fortin C. N. с соавт., 2015;Uysal B. с соавт.,2012) Однако, несмотря на современные достижения и разнообразие способов профилактики и3лечения спайко- и рубцовообразования, результаты их нельзя признать удовлетворительными(Бойко В. В. с соавт., 2013; Weisthal S. с соавт, 2014). Одним из перспективных направленийрешения проблемы является использование фармакологических средств, обладающихвоздействием на ключевые патогенетические звенья процессов спайко- и рубцовообразованияна клеточном и молекулярном уровнях.

Однако патогенез спаек и келоидных рубцов до сих порнедостаточно изучен(Butler P.D. с соавт., 2008),отсутствуют адекватные методикимоделирования спаек и как следствие - не существует терапии, эффективно препятствующейизбыточномуфиброгенезу.Возможностиантифибротическойтерапииопределяютсясовременными знаниями о клеточно-молекулярных механизмах фиброгенеза. Известно, чтоосновой фиброгенеза являются фибробласты, синтезирующие при активации большоеколичество внеклеточного матрикса (Mettler L. с соавт., 2008; Parker M. W.

с соавт., 2014; WeberK. T. с соавт., 2015). Важно отметить, что фиброгенез продолжается до тех пор, пока эти клеткисохраняются в ране; их удаление путем апоптоза является частью перехода междугрануляционной тканью и заживлением с образованием физиологических рубцов (Barnes P. J.,2014). Задержка и отсутствие индукции апоптоза фибробластов приводят к чрезмерномуфиброгенезу (Ikeda K. с соавт., 2013; Duffield J. S. с соавт., 2013). Одним из главных факторов,регулирующих процессы апоптоза, является ядерный транскрипционный фактор NF-kB.Активация NF-κB приводит к блокированию процессов апоптоза, продлевая жизнь клетокэффекторов в очаге воспаления (Lee Y.

S. с соавт., 2015). Моноциты, макрофаги и дендритныеклетки также оказывают влияние на воспаление и фиброз. Эти клетки регулируют активациюфибробластов и их предшественников через цитокин-зависимые и -независимые пути, в томчисле и через влияние на ядерный фактор транскрипции NF-kB, вызывая дополнительноеповреждение тканей и стимулируя антиапоптотические свойства фибробластов (Fernandez I. E.с соавт., 2012; Fernandez I. E. с соавт., 2012; Lee Y. S. с соавт., 2015). Ключевым вторичныммессенджером, опосредующим большинство клеточных событий и принимающим активноеучастие в регуляции основной функции фибробластов – строительстве соединительной ткани,является ионизированный кальций (Ca2+) (Бозо И.

Я. с соавт., 2010; Chen J. B. с соавт., 2010).Нарушения Ca2+-гомеостаза фибробластовсопровождаются изменением жизнеспособностиклеток, процессов пролиферации, синтеза белка, активацией факторов транскрипции(Gryshchenko O. с соавт., 2016; Weisthal S. с соавт., 2014). Напротив, многие факторы роста ицитокины изменяют содержание Ca2+ в фибробластах (Shlyonsky V. с соавт., 2011). Некоторыеферменты способны трансформировать информацию, закодированную в частоте Са2+ колебаний(Kaneko Y. с соавт., 2014; Smedler E. с соавт., 2014). Это приводит к активации факторовтранскрипции с последующей регуляцией транскрипции генов (Hwang Y. P. с соавт., 2011;4Jimenez S.

A., 2013; Zamponi G. W. с соавт., 2015; Zamponi G. W., 2015). Важная роль Са2+гомеостаза в регуляции протеостаза, транскрипции генов и клеточных процессов, связанных сдифференцировкой,пролиферациейигибельюклеток,участвующихвфиброгенезе(Gryshchenko O. с соавт., 2016; Weisthal S. с соавт., 2014), указывают на то, что антагонистыкальция (блокаторы медленных кальциевых каналов - БМКК), которые тормозят или полностьюблокируют вход ионов кальция внутрь клеток по потенциалзависимым кальциевым каналам,могут быть инструментом воздействия на фибробласты и клетки их микроокружения приизбыточном образовании заместительной соединительной ткани. Однако использование БМККвклиническойпрактикеограничиваетсяихкардиогемодинамическимиэффектами,нивелирующими их антифиброгенное действие.В последние годы в зарубежной литературе появился ряд сообщений, прямо иликосвенно свидетельствующих о наличии у БМКК фармакологических эффектов, реализуемыхмодификациейформирующейсясоединительнойтканисподавлениемформированияатеросклеротического поражения (Ishii N.

с соавт., 2012; Hayashi T. с соавт., 2014; Liang S. J. ссоавт., 2016; Coca A. с соавт., 2013), снижением коллаген-продуцирующей функции легочныхфибробластов (Janssen L. J. с соавт., 2015), наличием антифиброгенного эффекта при фиброзепечени (Zhang Y. с соавт., 2016) и болезни Пейрони (Alizadeh M. с соавт., 2014; Dell’Atti L.,2015), при контрактуре Дюпюитрена (Malta M.

C. с соавт., 2013; Zidel P., 2012), уменьшениемобразования послеоперационных эпидуральных и внутрисуставных спаек (Li M. С соавт., 2016).Появились данные локального применения БМКК верапамила в клинике для лечениягипертрофических и келоидных рубцов (Boggio R. F. с соавт., 2014; Danielsen P. L., 2016) приинъекционном введении препарата в ткани рубца. Существенным недостатком методикисчитают выраженную болезненность процедуры.

Исследования новых свойств известных,зарекомендовавших себя в медицинской (кардиологической) практике БМКК, носят скорееконстатирующий характер, то есть документируют эффективность БМКК в предотвращениичрезмерного фиброгенеза, но при этом не содержат сколько-нибудь аргументированноготолкования механизмов их действия.