Диссертация (Оптимизация фармакотерапии эпилепсии на основе персонализированного подхода к оценке безопасности лекарственных средств), страница 11

Выявлена связь между фармакорезистентностью и аллельнымвариантом TT (rs3812718) гена SCN1A, кодирующего ВЗНК [205]. Показано, чтонарушение функции натриевого канала, ассоциированная с мутацией гена SCN1B,может изменять реакцию на фенитоин [192]. Мутации гена ATP1A3, кодирующегокаталитические субъединицы Na / K-АТФаз, были обнаружены у пациентов сфармакорезистентнойэпилепсией[216].Дальнейшееизучениегеновфармакодинамики ПЭП позволит не только оптимизировать фармакотерапию, нои приведет к прогрессу эпилептологии в целом.Среди других генов, представляющих интерес для фармакогенетики, можноотметить гены, обсуславливающие гиперчувствительность к ПЭП, котораяразвиваетсяпомеханизмуидиосинкразииинаиболеехарактернадлякарбамазепина, фенитоина, фенобарбитала, ламотриджина [70].

Степень реакцииварьирует от кожной сыпи до развития опасной НР-синдрома Стивенса-Джонсона(ССД) и токсического эпидермального некролиза (ТЭН). Установлено, чтоносительство аллелей HLA-B*1502 и HLA-B*1511 является маркером рискаразвития ССД и ТЭН у лиц азиатской популяции [248]. Поэтому Управление поконтролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств CША (FDA –Food and Drug Administration) рекомендует этническим китайцам проводитьгенотипирование для профилактики развития реакции гиперчувствительности ккарбамазепину.Таким образом, имеющийся в настоящее время объем информациитрансформирует фармакогенетику из теоретической науки в практическуюдисциплину, вписывающуюся в рамки клинической фармакологии, посколькупоявилась возможность типировать пациентов по признакам, прогнозирующиминдивидуальные эффекты ЛП, что, безусловно, открывает новые возможностирационализации фармакотерапии эпилепсии [34].57Однако, на сегодняшний день изучена роль и клиническое значениеносительствааллелейфармакокинетикуиневсехгенов-кандидатов,фармакодинамикуПЭП.ответственныхНедостаточносведенийзаорегиональных особенностях частоты встречаемости быстрых и медленныхметаболизаторов, в том числе в различных этнических группах.

Дальнейшееизучение генетических аспектов ПЭП открывает большие возможности поповышению их эффективности и безопасности терапии эпилепсии.1.7. Особенности безопасности и фармакогенетики вальпроатовВальпроевая кислота и ее производные широко используются в качествепротивоэпилептическогосредстваболееполувека[198].Изученмногокомпонентный механизм ее действия [95]: 1) блокада вольтаж-зависимыхнатриевых и кальциевых каналов, подавление высокочастотных разрядовнейронов; 2) повышение синтеза и высвобождения ГАМК, потенциированиеГАМК-эргической передачи в ряде областей головного мозга; 3) снижаетвысвобождение возбуждающей β-гидроксимасляной кислоты и ослабляет процессвозбуждения,вызванныйактивациейN-метил-D-аспартатными(NMDA)рецепторами глутамата; 4) предполагается, что вальпроевая кислота влияет надопаминергическую и серотонинэргическую передачу, что обусловливаетэффективность при ряде психических и нервных заболеваний.Вальпроевая кислота эффективна в отношении практически всего спектраэпилептическихприпадков(генерализованных/фокальных)иформэпилепсии:идиопатическихкриптогенных/симптоматических,недифференцированных у пациентов различных возрастных групп, включаяэпилептические энцефалопатии [44].

Следует особо подчеркнуть, что наряду сидиопатическими эпилепсиями, где вальпроаты являются средством первойочереди выбора, показанием к их назначению являются симптоматическиефокальные эпилепсии после перенесенных мозговых катастроф (черепно-мозговаятравма, инсульт, нейроинфекции), учитывая доказанные нейропротективные58свойства этого ЛП [15]. Ограничением к применению вальпроатов при эпилепсииявляются митохондриальные энцефалопатии, беременность, заболевания печени сдекомпенсацией ее функции, трансплантация печени/костного мозга, порфирия,избыточная масса тела и ожирение (Таблица 7) [15; 221].Высокое сродство вальпроевой кислоты к транспортным протеинам играетважную роль при почечной патологии, в связи с чем препарат является средствомвыбора при почечной недостаточности, так как при проведении гемодиализапрепарат в 90% остается в организме и не выводится из кровеносного русла [15].Вальпроевая кислота относится к фермент-ингибирующим ПЭП и может успешноприменяться при широком спектре соматической патологии в связи с тем, чтопрепарат не ускоряет метаболизм других ЛП, принимаемых пациентом по поводусопутствующих хронических/острых заболеваний.

Препарат успешно применяетсяпри сопутствующей кардиальной патологии, в связи с тем, что не влияет напроводимость по миокарду и не повышает риск внезапной смерти от кардиальнойпатологии [128].59Таблица 7 – Рекомендации по применению вальпроевой кислоты при сочетанииэпилепсии и коморбидных расстройств [221]КоморбидныесостоянияПЭП первой линииБолезни легкихLEV, LTG, TMP,VPA, ZNS, GBPLEV, LTG, TPM,VPA, ZNS, GBP,OXC, PGBПеченочнаянедостаточностьLEV, OXC,PGB,TMP, GBPПочечнаянедостаточностьBZD, CBZ, ESM,PHT, TGB, VPAБолезни сердцаПорфирияТрансплантацияпечениТрансплантацияпочкиТрансплантациякостного мозгаГипотиреозОстеопорозОжирениеВИЧПсихическиерасстройстваКогнитивныенарушенияLEV, OXC, PGB,GBPLEV, PGB, TPM,GBPBZD, LTG, VPALEV, LTG, TPM,GBPBZD, LEV, LTG,PGB, ZNS, GBPBZD, LEV, LTG,PGB, ZNS, GBPTPM, ZNSLEV, PGB, TPM,GBPLEV, LTG, OXC,VPA, GBPLEV, LTG, PGB,GBPПЭП второйлинииCBZ, OXC, PGB,PHTCBZ, PHTBZD, CBZ, ESM,PB, PHT, PRM,TGB, ZNS,GBP,LEV, LTG,OXC, PB, PGB,PRM, TPM, ZNSBZDCBZ, PB, PHT,PRMПЭП с почечнымпутем выведенияПЭП, которыхследует избегать_____BZD, PB, PRMLTG, VPA____CBZ, LTG, PB, PHT,PRM, TGB, TPM,VPA, ZNSVPA___________CBZ, OXC, PB,PRM, VPAOXC, TPM, VPACBZ, PB, PHT, PRMVPACBZ, CLBBZD, LTG, OXC,VPA, ZNSCBZ, PB, PHT, PRMGBP, PGB, VPACBZ, PB, PHT, PRMBZD, CBZ, PB, PHT,PRM, TPMBZD, PB, PHT,PRM, TPMPGB, ZNSCBZ, OXC, VPA,ZNSCBZ, OXC, PHT,ИнсультLEV, LTG, GBPTPM, VPABZD, PB, PRMОпухоль головного LEV, VPA, GBP,CBZ, LTG, OXC,мозгаPGB, ZNSPHT, TPMPB, PRMСокращения: CBZ – карбамазепин; PB – фенобарбитал; PHT – фенитоин; PRM – примидон; VPA– вальпроевая кислота (вальпроаты); GBP – габапентин; LEV – леветирацетам; LTG –ламотриджин; PGB – прегабалин; OXC – окскарбазепин; TGB – тиагабин; TPM – топирамат; ZNS–зонисамид.60В настоящее время накоплено достаточно большое количество сообщений оНР вальпроевой кислоты, но авторами не всегда указывается частота их развития[198; 201].

Гепатотксичность вальпроатов может проявляться как повышениемуровня аминотрансфераз в сыворотке крови, так и развитием микро – имакровезикулярного стеатоза, гепатоцеллюлярного некроза, холестатическойпечени, при этом частота развития печеночной недостаточности оценивается ниже0,02% пациентов, получавших вальпроаты [201]. Повышенному риску развитиятяжелого поражения печени с фатальным исходом на фоне прима вальпротовподвержены лица с синдромом Альперса-Гуттенлохера, ассоциированного смутацией гена, определяющего активность фермента полимеразы – гамма (POLG)[201]. К распространенным неврологическим НР вальпроатов относятся тремор,сонливость, проблемы с памятью [252].

Длительность приема вальпроатов более 60дней может привести к уменьшению уровня кальция, фосфора и витамина D всыворотке [184] и является фактором риска развития гипокоагуляции [201].Желудочно-кишечныесимптомытакжеявляютсяотносительнораспространенными НР пациентов, принимающих вальпроаты, а рвота, дисфагия,изжога могут привести к отмене терапии у детей [171]. Вальпроевая кислота можетизменять уровни половых гормонов как мужчин, так и женщин, что приводит ктаким НР как потеря либидо, импотенция, бесплодие и ассоциируется с синдромомполикистозных яичников [245]. Влияние вальпроатов на функцию щитовиднойжелезы противоречиво [201].

Известно, что вальпроаты обладают тератогеннымпотенциалом,рекомендуетсяпоэтомуженщинамиспользованиедетородногопротивозачаточныхвозрастасредствнастоятельноприлечениивальпроатами, особенно в течение первого триместра беременности, а в случаеотстутствия терапевтической альтернативы необходимо назначить минимальноэффективную дозу.

Дозозависимая ассоциация (> 900 мг/сут) приема вальпроатовс более низким IQ у детей, подвергшихся внутриутробному воздействиювальпроатов, общепризнана [201; 284].61Для вальпроевой кислоты характерен печеночный путь биотрансформации(глюкуронизация, β-окисление в митохондриях, десатурация и гидроксилированиеприучастиицитохромаР450):около10–20 %вальпроевойкислотыметаболизируется через систему цитохрома Р450 с образованием 4-ene-VPA игидрокси-метаболитов[17].Хотяцитохром-катализируемыйметаболизмвальпроевой кислоты количественно незначителен в сравнении с другими путямиее метаболизма, он, тем не менее, весьма интересен из-за развития НР вследствиеобразования промежуточных продуктов метаболизма (в том числе 4-ene-VPA, 4OH-VPA, 5-OH-VPA) [114].Исследования по изучению роли полиморфизмов генов изоферментов CYP450 печени, участвующих в метаболизме вальпроевой кислоты (CYP2C9, CYP2A6,CYP2B6, CYP1А1, CYP2D6, CYP2Е1(1), CYP2Е1(2)), показали, что основнымкатализатором гидроксилирования и десатурации вальпроевой кислоты до 4-eneVPA является изофермент CYP2C9 и, в меньшей мере, изоферменты CYP2A6 иCYP2B6 [180].Нормальным («диким») аллельным вариантом гена CYP2C9 считаетсяCYP2C9*1.

У носителей аллельных вариантов CYP2C9*2 (с. 430 С > Т; Arg144Cys)и CYP2C9*3 (с. 1075 А > С; Ile359Leu) активность CYP2C9 низкая [49]. Уровеньтоксичных метаболитов вальпроевой кислоты в микросомах печени человекаповышается на 28-31% в случае гетерозиготного носительства полиморфизмовСYP2C9*2 или CYP2C9*3. А при компаунд-гетерозиготном носительстве этихполиморфизмовуровеньтоксичныхметаболитоввальпроевойкислотыповышается на 58-73% [167].