Диссертация (Экспериментальное обоснование возможности применения 68Ga - цитрата для визуализации воспалительных процессов методом позитронно-эмиссионной томографии), страница 25

– Vol. 38 (5). – P. 308-320.170. Stephenson, T.J. Inflammation. General and systematic pathology / T.J.Stephenson. – London: Underwood (Elsevier). – 2004. – P. 202-220.171. Suchet, I.B. Computer tomography at tuberculosis constrictive pericarditis /I.B.

Suchet, T.A. Horwitz // J. Comput. Assist. Tomogr. – 1992. – Vol. 16(3). – P. 391-400.172. Sugawara, Y. Rapid detection of human infections with fluorine-18fluorinedeoxyglucose and positron emission tomography: preliminary results/ Y. Sugawara, D.K. Braun, P.V. Kison, et al. // Eur. J. Nucl. Med. – 1998.

–Vol. 25 (9). – P. 1238-1243.173. Sugawara, Y. Uptake of positron emission tomography tracers inexperimental bacterial infections: a comparative biodistribution study ofradiolabeled FDG, thymidine, L-methionine, 67Ga-citrate and125I-HSA / Y.Sugawara, T.D. Gutowski, S.J. Fisher, et al. // Eur. J. Nucl. Med. – 1999. –Vol. 26 (4). – P. 333-341.174. Takashi, N. Inflammatory exudates modulate the function and apoptosis ofneutrophils / N. Takashi, F. Wataru, Y. Totsuka // Oral ScienceInternational.

– 2008. – Vol. 5 (2). – P. 122-130.175. Tan, P.L. MRI of the diabetic foot: differentiation of infection fromneuropathic change / P.L. Tan, J. Teh // Brit. J. Rad. – 2007. – Vol. 80. – P.939-948.154176. Thakur, M.L. Imaging inflammatory diseases with neutrophil-specifictechnetium-99m-labeled monoclonal antibody anti-SSEA-1 / M.L. Thakur,C.S. Marcus, P. Henneman, et al.

// J. Nucl. Med. – 1996. – Vol. 37 (11). –P. 1789-1795.177. Toda, A. Leukotriene B4 receptors / A. Toda, T. Yokomizo, T. Shimizu //Prostaglandins Other Lipid Mediat. – 2002. – Vol. 68 (69). – P. 575-585.178. Tsan, M.F. Mechanism of gallium-67 accumulation in inflammatory lesions/ M.F. Tsan // J. Nucl. Med. – 1985. – Vol. 26 (1). – P. 88-92.179. Ujula, T. Synthesis,68Ga labeling and preliminary evaluation of DOTApeptide binding vascular adhesion protein-1: a potential PET imaging agentfordiagnosing osteomyelitis / T. Ujula, S.

Salomäkia, P. Virsua, et al. //Nucl. Med. Biol. – 2009. – Vol. 36. – P. 631-641.180. United States Pharmacopeia. – National Formulary USP 31. – NF 26.181. Vallabhajosula, S.R. Radio gallium localization in tumors: blood bindingand transport and the role of transferrin / S.R.

Vallabhajosula, J.F. Harwig,J.K. Siemsen, et al. // J. Nucl. Med. – 1980. – Vol. 21 (5). – P. 650-656.182. van der Laken, C.J. Imaging of infection in rabbits with radioiodinatedinterleukin-1 (a and b), its receptor antagonist and a chemotactic peptide: acomparative study / C.J. van der Laken, O.C. Boerman, W.J.G. Oyen, et al.// Eur. J. Nucl. Med.

– 1998. – Vol. 25. – P. 347-352.183. van Eerd, J.E.M. Imaging of Experimental Colitis with a RadiolabeledLeukotriene B4 Antagonist / J.E.M. van Eerd, P. Laverman, W.J.G. Oyen, etal. // J. Nucl. Med. – 2004. – Vol. 45 (1). – P. 89-93.184. van Eerd, J.E.M. Scintigraphic Detection of Pulmonary Aspergillosis inRabbits with a Radiolabeled Leukotriene B4 Antagonist / J.E.M.

van Eerd,H.J.J. Rennen, W.J.G. Oyen, et al. // J. Nucl. Med. – 2004. – Vol. 45 (10). –P. 1747-1753.185. van Eerd, J.E.M. Scintigraphic Imaging of Infectious Foci with anIn-111LTB4 Antagonist Is Based on In Vivo Labeling of Granulocytes / J.E.M. van155Eerd, W.J.G. Oyen, T.D. Harris, et al. // J. Nucl. Med. – 2005. – Vol. 46 (5).– P. 786-793.186.

Vinjamuri, S. Comparison ofTc-Infecton imaging with radiolabelled99mwhite-cell imaging in the evaluation of bacterial infection / S. Vinjamuri,A.V. Hall, K.K. Solanki, et al. // Lancet. – 1996. – Vol. 347. – P. 233-235.187. Wang, H. MARS: a mouse atlas registration system based on a planar x-rayprojector and an optical camera / H. Wang, D.B. Stout, R. Taschereau, et al.// Phys.

in Med. Biol. – 2012. – Vol. 57. – P. 6063-6077.188. Weiner, R.E. Lactoferrin: Its role as a Ga-67 binding protein inpolymorphonuclear leukocytes / R.E. Weiner, P.B. Hoffer, M.L. Thakur // J.Nucl. Med. – 1981. – Vol. 22 (1). – P. 32-37.189. Weiner, R.E.

The mechanism of 67Ga localization in malignant disease / R.E.Weiner // Nucl. Med. Biol. – 1996. – Vol. 23. – P. 745-751.190. Weiner, R.E. The role of transferrin and other receptors in the mechanism of67Ga localization / R.E. Weiner // Int.

J. Rad. Appl. Instrum. – 1990. – Vol.17. – P. 141-149.191. Williams, T.J. Role of prostaglandin-mediated vasodilation in inflammation/ T.J. Williams, M.J. Peck // Nature. – 1977. – Vol. 270. – P. 530-532.192. Yamada, S. High accumulation of fluorine-18-fluorodeoxyglycose inturpentine-induced inflammatory tissue / S. Yamada, K.

Kubota, R. Kubota,et al. // J. Nucl. Med. – 1995. – Vol. 36 (7). – P. 1301-1306.193. Yano, Y. A gallium-68 positron cow for medical use / Y. Yano, H.O. Anger// J. Nucl. Med. – 1964. – Vol. 5 (6). – P. 484-487.194. Yoriyaz, H. Monte Carlo MCNP-4B–Based Absorbed Dose DistributionEstimates for Patient-Specific Dosimetry / H. Yoriyaz, M.G. Stabin, A. dosSantos // J.

Nucl. Med. – 2001. – Vol. 42 (4). – P. 662-669.195. Yu, J.S. MR imaging of urgent inflammatory and infectious conditionsaffecting the soft tissues of the musculoskeletal system / J.S. Yu, P. Habib //Emerg. Radiol. – 2009. – Vol. 16. – P. 267-276.156Приложение А1. Получение и основные ядерно-физические характеристикиэлюата 68GaCl3Галлий-68 образуется при радиоактивном распаде германия-68.Большая разница периодов полураспада68Ga (67,7 минут) и68Ge (271 день)позволяет использовать последний для периодического выделения галлия-68.68Ga в виде хлорида галлия получали из генератора 68Ge/68Ga, разработанногов Институте биофизики МЗ СССР и изготовленного на ЗАО «Циклотрон», г.Обнинск, Россия (патент РФ №2126271 (Кодина Г.Е.

и др., 1998), ТУ 952821-2006).Рисунок 1. Схема конструкции (слева) и внешний вид (справа) современного генератора 68Ge/68Ga.1 – ручка; 2 – верхняя защитная вставка (заглушка верхняя); 3 – верхняя крышка защитногоконтейнера; 4 – канюля катетера линии элюента; 5 - заглушка катетера; 6 – удлинительная линия;7 – прижим (фиксатор) канюли катетера; 8 – перфорируемая пробка; 9 – генераторная колонка; 10– корпус защитного контейнера; 11 – нижняя защитная вставка; 12 – нижняя крышка защитногоконтейнера; 13 – канюля катетера линии элюата.68Ga распадается путем электронного захвата (ЭЗ) (10 %) и испусканияпозитронов (90 %, Еβ+ = 1900 кэВ). Распад сопровождается эмиссиейаннигиляционных γ-квантов (Еγ = 511 кэВ, выход 180 %) и γ-квантов сэнергией Еγ = 1077,4 кэВ (выход 2,93 %). Дочерний стабильный изотопцинка-68 может быть полезен для циклотронного способа получения галлия67.Генератор68Ge/68Gaобеспечиваетмногократноеэлюированиестерильного, апирогенного и изотонического раствора галлия-68 в ионном157состоянии (в форме хлоридных комплексов) 0,1 М HCl.

Режим элюированияопределяется периодами полураспада радионуклидной пары и позволяетполучать галлий-68 каждые два часа (более 70% от максимально возможнойактивности).Таблица А. Характеристика генератораОбнинск)ПараметрЭлюат (солянокислый раствор)ЭлюентРадионуклидная чистота, %рНВыход 68Ga, %Содержание радионуклидных примесей(относительно активности 68Ga),%главным образом, 68GeВремя использования68Ge/68Ga (ЗАО «Циклотрон»,Значение:прозрачный, бесцветный,стерильный, апирогенный0,1 M HCl≥ 99,0<3,060-75%<5×10-31 год, возможноиспользование до 3-х летСледует отметить, что подавляющее большинство опубликованных кнастоящему времени во всем мире работ по синтезу и исследованиюсоединений, меченных68Ga, выполнено с использованием российскогогенератора (Ларенков А.А. и др., 2011).2.

Получение и основные ядерно-физические характеристики 67Ga67Ga получали в виде солянокислого раствора (0,05 моль/л) нациклотроне («Завод «Медрадиопрепарат» – филиал ФГУП «Федеральныйцентр по проектированию и развитию объектов ядерной медицины» ФМБАРоссии, Москва, СТО 08627951-003-2010) по реакцииZn(p,2n)67Ga. Для68приготовления 0,1 М солянокислого галлия-67 к раствору объемом 0,5 мл скислотностью 0,05 М добавляли 2,4 мкл 35% хлористоводородной кислоты.Галлий-67 (T½=78,28 ч) является чистым γ-излучателем – 93 кэВ (36%),185 кэВ (20%), 300 кэВ (16%) и 394 кэВ (5%), – распадается электроннымзахватом в стабильный 67Zn.1583. Характеристика и синтез РФП67/68Ga-цитрата и РФК68Ga-цитрата с цитратом железа (III)Радиофармацевтическийпрепаратирадиофармацевтическаякомпозиция представляют собой лекарственную форму в виде раствора длявнутривенного введения.

Препарат получали из лиофилизатов (ООО«ДИАМЕД», Россия), содержащих нужные количества цитрата натрия(Цигалин©) и цитрата железа (III) (Фероцит©), установленные в периодпоисковых исследований наиболее устойчивого комплекса с радиоактивнымгаллием.ДляприготовленияРФП68Ga-цитратвофлакон,содержащийнеобходимое количество натрия цитрата в лиофилизированной форме, спомощью шприца путем прокола иглой резиновой пробки вносили 2 млпредварительно очищенного в соответствии с патентом РФ № 2522892(Ларенков А.А.

и др., 2014) элюата генератора 68Ge/68Ga (по п. 2.1.1),встряхивали до полного растворения содержимого флакона и инкубировалипри комнатной (20 0С) температуре в течение 15 минут.Лекарственная форма готового препарата представляет собой раствордля внутривенного введения следующего состава на 1 мл:Галлия-68Натрия цитрата в пересчете набезводныйХлористоводородной кислоты 0,1МРадиохимическая чистота, %pH37,0-740,0 МБк (на времяприготовления)21,68 мгдо 1 млНе менее 95%4,6-4,9Для приготовления РФК 68Ga-цитрата с цитратом железа (III) во флакон,содержащий необходимое количество лиофилизированной смеси цитратанатрия и железа (III), с помощью шприца путем прокола иглой резиновойпробки вносили 2 мл предварительно очищенного в соответствии с патентомРФ № 2522892 (Ларенков А.А. и др., 2014) элюата генератора 68Ge/68Ga,встряхивали до полного растворения содержимого флакона и инкубировалипри комнатной (20 0С) температуре в течение 15 минут.159Лекарственная форма готовой радиофармацевтической композициипредставляет собой раствор для внутривенного введения следующего составана 1 мл:37,0-740,0 МБк (на времяприготовления)Галлия-68Натрия цитрата в пересчете набезводныйТрехвалентного железа Fe (III)Хлористоводородной кислоты 0,1МРХЧpHРадиохимическуючистоту21,68 мг0,56 мгдо 1 млНе менее 95%4,6-4,9(РХЧ)продуктовреакциимеченияопределяли методом тонкослойной хроматографии (ТСХ) с использованиемприбора TLC-scanner Mini-Gita (Raytest, Германия).Лиофилизаты хранили в защищенном от света месте при температуреот 2 °С до 8 °С.

Готовый радиофармацевтический препарат хранили притемпературе от 5 °С до 25 °С в соответствии с «Основными санитарнымиправилами обеспечения радиационной безопасности» (ОСПОРБ–99/2010).Дляприготовлениярастворовдляисследованиябезопасностикомпонентов РФП и РФК в виде растворов лиофилизатов, во флакон, вместоэлюата, добавляли разные концентрации раствора натрия хлорида, чтобы ненарушить изотоничности.160Приложение Б161162Приложение В.