Автореферат (Синтез новых пери-конденсированных азагетероциклов с использованием ендиаминов), страница 2

Из ендиаминов, содержащих сложноэфирную группу (1а,f,g), наиболее активнымявляется циклический ендиамин 1g, затем следует незамещенный по атомам азота ендиамин 1aи N-арилзамещенный ендиамин 1f. Высокая активность ендиамина 1g, по-видимому,обусловлена более эффективным сопряжением неподеленных пар атомов азота с двойнойсвязью за счет фиксированной плоской геометрии молекулы.Вместе с тем, оказалось, что нуклеофильность енаминов 21 недостаточна для замещенияатома хлор в 4-хлорпиридо[4,3-d] и [2,3-d]пиримидинах и проведения аналогичных реакций.8Циклизация2.2.4-(гем-диаминовинил)пиридо[4,3-d]пиримидинов.Синтезпиримидо[4,5,6-de][1,8]нафтиридиновОдин из двух общих подходов к синтезу пери-конденсированных азинов, разработанных входе данного исследования, основан на ранее неизвестной реакции циклизации различных4-(2,2-диамино-1-ацилвинил)пиридо[4,3-d]-и[2,3-d]пиримидинов,протекающейкакнуклеофильное ароматическое замещение водорода (по типу присоединение-окисление) припомощи электрофильной, нуклеофильной или термической активации субстрата.Первыйтипсубстратов,4-(2,2-диамино-1-ацилвинил)пиридо[4,3-d]пиримидины3,которые циклизуются в дигидропиримидонафтиридины 4 под действием пикриновой кислоты вкипящем ацетонитриле или в ДМФА при комнатной температуре (выходы и заместителиприведены в таблице 1):Соединение 3a является единственным использованным субстратом с замещенным пятымположением (R=Me), поскольку, хотя циклизация подобных соединений может быть успешнопроведена,вдальнейшемизнихневозможнополучитьароматическиеструктуры(пиримидо[4,5,6-de][1,8]нафтиридины), перспективные в плане их превращений и применений.Пикриновая кислота подходит по своей кислотности (pKa 0.3, сильная кислота), и, крометого, была выбрана нами из-за способности пикратов хорошо кристаллизоваться – в ходереакции продукт выпадает из реакционной смеси в осадок.

Соединения 4 выделены с высокимивыходами в виде монопикратов, что подтверждается данными спектроскопии ЯМР 1Н иэлементного анализа. Также нами было показано, что циклизацию под действием пикриновойкислоты можно проводить в более мягких условиях, а именно, в ДМФА при комнатнойтемпературе. Это имеет большое значение для соединений, чувствительных к повышеннымтемпературам (3b,g,f).О протекании циклизации можно судить по изменению положения сигнала 5-Н(5-CH3) вспектрах ЯМР 1Н при сохранении молекулярной массы (HRMS-ESI). В спектрах соединений 3сигнал 5-Н находится около 8.5-9.0 м.д., в то время как в продукте взаимодействия спикриновой кислотой этот сигнал (уже 6а-Н) перемещается в область 5.5-6.0 м.д.

Это9соответствует превращению соседнего ароматического атома углерода (CAr-H) в алифатическийCsp3-H, аналогичный имеющемуся в аминалях альдегидов. Сигнал 5-метильной группы всоединении 3a в результате циклизации сдвигается в область сильного поля на ~1 м.д. (с 2.45 к1.37 м.д.). Характеристичной для соединений 4 является диастереотопность протоновметиленовой группы сложноэфирного фрагмента.На основании спектра ЯМР HSQC-15N соединения 4e был сделан вывод о том, что впикратах дигидропиримидо[4,5,6-de][1,8]нафтиридинов 4 протон из пикриновой кислотылокализован на одном из пиримидиновых атомов азота (корреляция между сигналом протона(12.31 м.д.) и атомом азота со сдвигом 146.24 м.д.).

В спектре HSQC-15N наблюдается всегопять корреляций, что было бы невозможно без протонирования пиримидинового атома азота.По данным ТСХ и спектров ЯМР 1Н, описанная выше циклизация в ряде случаев (длясоединения 3d с двумя сложноэфирными группами и 3b,e,g,h, содержащих амидныезаместители) идёт просто при нагревании. Однако использовать это в препаративных целях неудалось, поскольку реакции в этом варианте протекают недостаточно чисто. Так, длясоединения 3d при температуре плавления 195°С была достигнута ~50% конверсия в продуктциклизации, но затем произошло осмоление.При действии основания (этилата натрия в этаноле) пикраты 4b-h (R = H) подвергаются нетолько переводу в форму свободного основания, но и спонтанной ароматизации в результатеокисления. Окислителем, по-видимому, выступает кислород воздуха. В результате образуютсяпиримидо[4,5,6-de][1,8]нафтиридины 5b-h.10О прохождении процесса в этом направлении свидетельствует исчезновение сигналовпикриновой кислоты и атома водорода 6а-Н в спектрах ЯМР 1Н, а также возвращениемультиплетности сигнала метиленовой группы к квартету (исчезновение асимметрическогоцентра при C-6a приводит к исчезновению диастереотопности).

Структура соединения 5dподтверждена данными рентгеноструктурного анализа (см. приложение).На основании сильного уширения всех сигналов кольцевых атомов углерода в спектрахЯМР13С был сделан вывод о том, что для пиримидонафтиридинов 5 (кроме 5f) существуеттаутомерное равновесие:Увеличение температуры позволяет улучшить вид спектров ЯМР за счет ускорениядинамических процессов в молекуле, что приводит к усреднению сигналов и сужению линий вспектрах. Переход к такому растворителю как трифторуксусная кислота также позволяетзначительно упростить спектры ЯМР пиримидонафтиридинов 5.

Полное отнесение сигналов вспектрах 1Н и13С соединения 5g были сделаны на основании 2D-корреляций HMBC, HSQC, атакже спектров DEPT-135.По разработанной нами методике синтезированы и полностью охарактеризованы семьновых пиримидо[4,5,6-de][1,8]нафтиридинов 5 (Таблица 1).Таблица 1. Пиримидонафтиридины 4 и 5.№R1R2R3R4Выходпикрата4, %5bOEtN(CH2)4HH-4c/5c4d/5d4e/5e4f/5f4g/5gOEtOEtOEtOEtOEtOEtNHPhPhOEtOEtHH88737989835hNHPhNHPhH11HH-CH2CH2H4-CH3C6H4H-Выходпродукта5, %88(2 стадии)899280698352(3 стадии)2.3.Циклизация(гем-диаминовинил)пиридо[2,3-d]пиримидинов.Синтезпиримидо[4,5,6-de][1,6]нафтиридиновЦиклизацияподдействиемпикриновойкислоты(гем-диаминовинил)пиридо[2,3-d]пиримидина 7a не идёт, что может быть связано со значительным снижением основностипиридинового кольца из-за отсутствия аминогруппы.

В результате кипячения в течение часа вацетонитриле была выделена лишь соль исходного соединения 7a (характеристический сигналатома водорода в пятом положении сместился в спектре ЯМР 1Н с 8.45 м.д. к 8.8 м.д.).Использование на 5 порядков более сильной п-толуолсульфокислоты позволило осуществитьциклизацию, но достигнуть полной конверсии и чистого протекания реакции не удалось.Напротив, альтернативный подход – увеличение нуклеофильности ендиаминногофрагмента в результате депротонирования сильным основанием (гидрид натрия) – позволилдобиться положительного результата. В спектрах ЯМР 1Н реакционной смеси мы наблюдалиобразование продукта циклизации, соединения 8а, для которого очень характеристичен сигналатома водорода в положении 6а при 5.2 м.д., а также соответствующее усложнение формысигнала диастереотопных метиленовых протонов этоксикарбонильной группы.Однако выделить в индивидуальном виде это соединение не удалось.

При обработке оночастично претерпевает раскрытие в исходное соединение (при контакте с силикагелем иликислотами), частично окисляется или находит иные пути для превращений. Поэтому удобнымпутем выделения продукта циклизации оказалось его окисление in situ церий(IV) аммонийнитратом (CAN) в стабильный пиримидо[4,5,6-de][1,6]нафтиридин 9а. По данной методикебыло получено еще 6 пиримидонафтиридинов 9b-g (выходы и заместители перечислены втаблице 2):12Строение соединения 9a подтверждается данными рентгеноструктурного анализа (см.приложение). В спектре ЯМР13С пиримидонафтиридина 9a, снятом при комнатнойтемпературе, сигналы всех кольцевых атомов углерода сильно уширены, что свидетельствует оналичии таутомерных переходов (переносе протона) между всеми тремя кольцами.Помимо гидрида натрия, в качестве основания для проведения циклизации соединения 7aбылииспробованытакже1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен,4-диметиламинопиридин,диизопропилэтиламин, трет-бутилат калия, орто-фосфат калия и карбонат калия.

В ходепоиска окислителей для процесса ароматизации мы также использовали п-хлоранил, серу,кислород воздуха и диоксид марганца. Установлено, что для успешного прохожденияциклизации большую роль играет растворитель – в системе ТГФ-диэтиловый эфир реакция сгидридом натрия не идёт даже при кипячении.

В ацетонитриле при комнатной температуререакция также не идёт, а при повышении температуры до 50 оС наблюдается полноепревращение исходного материала в смесь неидентифицированных соединений. Такимобразом, оптимальной для синтеза пиримидо[4,5,6-de][1,6]нафтиридинов 9 оказалась системагидрид натрия – церий аммоний нитрат в ДМФА.ИсключениесоставилиN-(п-толил)замещенныйпиридопиримидин7hипиридопиримидин 7g, содержащий циклический ендиаминный фрагмент. Соединение 7h вусловиях реакции разложилось, а для соединения 7g, наоборот, никаких превращений ненаблюдалось.Вместе с тем, было обнаружено, что циклизация в данном случае может происходить поддействием п-толуолсульфокислоты.

Окисление кислородом воздуха идёт медленно (20 дней),но достаточно чисто: выход продукта 9h составил 70%.2.4. Термическая циклизация в пиримидо[4,5,6-de][1,6]нафтиридиныДля некоторых пиридо[2,3-d]пиримидинов типа 7 нам удалось осуществить термическуюциклизацию с окислением кислородом воздуха в пиримидонафтиридины 9 в препаративномварианте. Она идёт уже при 80 °С, однако медленно. В кипящем же ДМФА (153 °С)13пиримидонафтиридин 9i, содержащий первичную амидную группу, получен из соединения 7сза 5 мин с выходом 44%:Пиридопиримидины 7k и 7l циклизуются при 110 °С в ДМСО в пиримидо-1,6нафтиридины 9j и 9k с выходами 60 и 73% соответственно:Пиримидопиримидин 28 вступает в реакцию термической циклизации наиболее легко –полная конверсия в продукт присоединения 30 достигается за ночь при 60 °С. При этойтемпературе последующее окисление не происходит, однако выделить в чистом видесоединение 30 не удалось.

Повышение температуры реакции до 100 °С привело к образованиюнеразделимой смеси нескольких соединений.По разработанным методикам (разделы 2.3 и 2.4) получено 11 новых пиримидо[4,5,6de][1,6]нафтиридинов 9a-k (таблица 2).14Таблица 2. Cинтезированные пиримидонафтиридины 9№9a9b9c9d9e9f9g9h9i9j9kR1OEtOEtOEtPhNHPhNMePhN(CH2)4OEtNH2OEtOEtR2R3HHHHHHHHHHHHHH-CH2CH2HHHHHHXMeSMeSMeSMeSMeSMeSMeSMeSMeSHPhYCO2MeCO2MeCO2EtCO2MeCO2MeCO2MeCO2MeCO2MeCO2MeHHZMePh2-thienylMeMeMeMeMeMeHHВыход, %63815389886032704460732.5. Попытки проведения циклизации неактивированных cубстратовДля того чтобы расширить границы применимости предлагаемого нами синтетическогометода,мыпопробовалипровестициклизациюендиаминовогофрагментапонеактивированному бензольному кольцу.Анализ литературных данных показал, что наиболее перспективные подходы – это 1)взаимодействие с комплексами родия и палладия и соединениями трёхвалентного иода (PIDA;PIFA); реакция в данном случае идет через образование нитреноида и его внедрение вароматическую С-Н связь; 2) прямое каталитическое аминирование аренов (катализсоединениями меди и палладия); 3) внутримолекулярное арилирование ариламидинов (катализсоединениями меди).