Автореферат (Синтез новых пери-конденсированных азагетероциклов с использованием ендиаминов)

САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТНа правах рукописиБакулина Ольга ЮрьевнаСинтез новых пери-конденсированных азагетероциклов сиспользованием ендиаминовСпециальность 02.00.03 – органическая химияАВТОРЕФЕРАТдиссертации на соискание ученой степеникандидата химических наукСанкт-Петербург – 2016Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном образовательномучреждениивысшегообразования«Санкт-Петербургскийгосударственныйуниверситет»Научный руководитель:доктор химических наук, профессорКузнецов Михаил АнатольевичОфициальные оппоненты:доктор химических наук, профессорБелоглазкина Елена Кимовна,Московский государственныйуниверситеткандидат химических наук, доцентХрамчихин Андрей Владимирович,Санкт-Петербургский государственный технологический университет(Технический Университет)Ведущая организация:Институт органического синтезаУрО РАН (г. Екатеринбург)Защита состоится « »Д2016 года вчасов на заседании советапо защите докторских и кандидатских диссертаций при Санкт-Петербургском государственном университете по адресу: 199004, Санкт-Петербург,Средний пр., д.

41/43, химический факультет (БХА).СдиссертациейможноознакомитьсявНаучнойбиблиотекеим. А.М. Горького, СПбГУ, Университетская наб., д. 7/9 и на сайте: disser.spbu.ru.Автореферат разослан «»2016 года.Учёный секретарьдиссертационного совета/В.Н. Сорокоумов/21. Общая характеристика работыАктуальность темыСинтезранеенеописанныхгетероциклическихсистем,особенно,сразвитойфункциональностью и высоким потенциалом для дальнейшего молекулярного дизайна,представляет очевидный интерес для различных областей науки, среди которых особое местозанимает фармакология. В литературе известно большое число пери-конденсированныхазагетероциклов,обладающихширокимспектромбиологическойактивности(противогрибковые, противомикробные, противоязвенные, противораковые и сердечныепрепараты) и привлекательными фотофизическими свойствами (активно применяются вкачестве пигментов и люминофоров).

Вместе с тем, общих методов синтеза периконденсированных гетероциклов известно довольно мало, поэтому разработка новых подходовк синтезу таких соединений является актуальной задачей.Цель диссертационной работы заключается в разработке новых подходов к синтезуранеенеописанныхпери-конденсированныхгетероциклическихсистемнаосновевзаимодействия β-ацилзамещенных геминальных ендиаминов с 4-хлорпиридо[4,3-d]- и -[2,3d]пиримидинамиили4-арил-6-хлорпиримидин-5-карбонитриламиивизучениизакономерностей протекания используемых реакций, а также в исследовании границприменимости разработанных методов.Научная новизна исследованияРазработаны два новых синтетических метода, позволяющих получать четыре типаранее неизвестных гетероциклических пери-конденсированных каркасов: пиримидо[4,5,6-de][1,8]нафтиридинов,пиримидо[4,5,6-de][1,6]нафтиридинов,хинолино[2,3-b]пиримидо[4,5,6-de][1,8]нафтиридинов, бензо[b]пиримидо[4,5,6-de][1,8]нафтиридинов.Предложен и разработан новый метод синтеза пиридо[2,3-d]пиримидинов.На широком круге примеров впервые изучено взаимодействие 4-хлорпиридо[4,3-d]пиримидинов,4-хлорпиридо[2,3-d]пиримидинови4-арил-6-хлорпиримидин-5-карбонитрилов с геминальными ендиаминами.Обнаружены и исследованы две новые реакции циклизации, приводящие к периконденсированным системам.Практическая ценность работыНаосновеd]пиримидинов,превращенийатакже4-(2,2-диамино-1-ацилвинил)пиридо[4,3-d]-и[2,3-4-(2,2-диамино-1-ацилвинил)-6-(2-галогенарил)пиримидин-5-карбонитрилов предложены методы синтеза ряда не описанных ранее гетероциклических3соединений.

Показано, что некоторые из полученных соединений являются перспективнымилюминофорами и биологически активными веществами.Положения, выносимые на защитуРазработка метода синтеза пиримидо[4,5,6-de][1,8]нафтиридинов и пиримидо[4,5,6de][1,6]нафтиридинов на основе ароматического нуклеофильного замещения водорода в4-(2,2-диамино-1-ацилвинил)пиридо[4,3-d]- и [2,3-d]пиримидинах.Разработка метода синтеза хинолино[2,3-b]пиримидо[4,5,6-de][1,8]нафтиридинов ибензо[b]пиримидо[4,5,6-de][1,8]нафтиридинов на основе реакции двойной тандемнойциклизации4-(2,2-диамино-1-ацилвинил)-6-(2-галогенарил)пиримидин-5-карбони-трилов.Достоверность и надежность результатовДостоверность и надежность результатов обеспечены тщательностью проведенияэкспериментов, а также применением современных методов установления структурыполученных соединений (1D и 2D-методы спектроскопии ЯМР на различных ядрах, данныерентгеноструктурного анализа, хромато-масс-спектрометрии). Сделанные в работе выводылогично следуют из полученных экспериментальных данных.Личный вклад автора состоит в участии в постановке цели и формулировке задач даннойработы, в построении методологии исследования и в непосредственном полученииэкспериментальных данных, а также в интерпретации полученных результатов, написаниистатей и подготовке докладов по этим материалам.

Автором был составлен литературный обзорпо теме диссертации.Апробация работыОсновные результаты исследования опубликованы в четырех статьях в международныхжурналах, реферируемых в системах цитирования РИНЦ, Web of Science и Scopus, ипредставлены в пяти докладах (как устных, так и стендовых) на Всероссийских конференциях смеждународным участием.Структура и объем работыПомимо введения, диссертация включает в себя литературный обзор, обсуждениерезультатов,заключение,экспериментальнуючасть,списокцитируемойлитературы(включающий 175 наименований) и приложение. В соответствии с целью работы, первая частьлитературного обзора посвящена рассмотрению основных методов построения периконденсированных гетероциклов.

Поскольку основополагающими субстратами в этомисследовании являются геминальные ендиамины, обзор включает в себя раздел по ихиспользованию в синтезе конденсированных азотистых гетероциклов. Наконец, в связи с тем,4чтоключеваястадияразрабатываемогоподходаксинтезупиримидонафтиридиновпредставляет внутримолекулярное ароматическое замещение атома водорода (так называемоеSNH-замещение), заключительный раздел обзора посвящен рассмотрению таких реакций,происходящих в π-дефицитных ароматических системах. В экспериментальной части изложеныметодики проведённых реакций, а также дано описание физических свойств и спектральныххарактеристик полученных в ходе работы соединений. Работа изложена на 174 страницах.2.

Основное содержание работы2.1. Синтез исходных соединений и выбор объектов исследованияВ ходе достижения поставленной цели было решено несколько задач, в частности,проведён синтез исходных соединений – геминальных ендиаминов 1 и различных 4хлорпиримидинов 2,6,11,17,18 (номера соединений соответствуют тексту диссертации).Ендиамины 1a-e,h выбраны для выявления влияния электронных эффектов заместителейна изучаемые реакции (варьируется природа ацильной группы), соединения 1f,g,i - дляизучения возможности проведения целевых реакций с различным образом замещеннымиендиаминами (использованы N-алкил, N-арил и N,N-дизамещенные ендиамины).4-Хлорпиридо[4,3-d]пиримидины 2a-e содержат различные заместители в пиридиновомцикле (атом водорода или метильная группа в положении 5; варьируется природа ацильнойгруппы в положении 8).

4-Хлорпиридо[2,3-d]пиримидины 3a-e имеют заместители различнойприроды, как в пиридиновом (водород, алкоксикарбонил, алкил, арил, гетарил), так и впиримидиновом циклах (заместители в положении 2: водород, фенил, метилсульфанил).В4-хлорпиримидин-5-карбонитрилах11варьировалиприродугалогенарильногозаместителя (были использованы 2-хлорхинолин-3-ил или 2-галоген-5-нитрофенил).52-Фенилпиримидо[4,5-d]пиримидин 17 и 4-хлорхиназолин 18 выбраны для изучениявозможностипроведенияцелевойреакциициклизацииподругимтипамколец–пиримидиновому и бензольному (неактивированному акцепторами).Наличие метилтиогруппы в большинстве используемых нами субстратов обусловленосинтетической доступностью этих соединений.

Кроме того, преимуществом этого заместителяявляется его довольно высокая модификационная лабильность. В литературе хорошо известныпримеры замещения метилтиогруппы на водород и нуклеофилы (например, амины игидразины). Все это дает возможности для дальнейшей модификации целевых периконденсированных структур.Ендиамины 1 (кроме 1g,h,i) являются легкодоступными соединениями и были полученыпо литературным методикам из соответствующих нитрилов через промежуточное образованиеиминоэфиров под действием хлороводорода в спирте и их последующее взаимодействие схлористым аммонием, аммиаком или соответствующим амином.Синтез 4-хлорпиридо[4,3-d]пиримидинов 2а-е проводили по разработанной в нашей группеметодике из 5-ацил-2-метилсульфанил-4,6-дихлорпиримидинов 19,20 и ендиаминов 1а-с,е.На начальных этапах работы планировалось расширить круг синтезированных исходных4-хлорпиридопиримидинов за счет использования в реакции вместо ендиаминов 1 енамина 21а- это позволило бы заменить аминогруппу в положении 7 на алкильный остаток.

Однако вместоожидаемого пиридо[4,3-d]пиримидина нами был получен изомерный ему пиридо[2,3d]пиримидин 6а, то есть в данном случае реакция циклоконденсации происходит с инойхемоселективностью (структура 6а доказана спектроскопией ЯМР 1H-13C HOESY):6Эту необычную реакцию мы далее исследовали на примере ряда енаминов 21b-m,содержащих в положении 3 различные алкильные, арильные и гетероарильные группы:В результате было установлено, что эта реакция катализируется кислотой (причемметодом ЯМР было показано, что процесс является автокаталитическим), и в качествепродуктов реакции с хорошими выходами были выделены соединения 22 - продукты гидролизапервоначально образующихся хлоридов 6. На основе этой реакции нами предложен иразработан новый метод синтеза пиридо[2,3-d]пиримидинов.Необходимые нам в дальнейшем хлорпиридопиримидины 6b,c были получены принагревании соединений 22b,c с хлорокисью фосфора.Соединения 6d,e, 17 и 18 синтезированы в несколько стадий по литературным схемам из2-аминоникотиновойкислоты,2-аминопиридин-3-карбальдегида,4-аминопиримидин-5-карбонитрила и хиназолин-4-она соответственно.4-Арил-6-хлорпиримидин-5-карбонитрилы11полученыизсоответствующихпиримидонов 24 и хлорокиси фосфора.

Исходные пиримидоны 24 синтезированы изS-метилизотиомочевины, ароматических альдегидов и этилцианоацетата по модифицированнойметодике реакции Биджинелли.Субстраты для целевых реакций циклизации, приводящих к пери-конденсированнымазинам, получены при взаимодействии 4-хлорпиримидинов 2,6,11,17,18 с ендиаминами 1.7Реакция замещения атома хлора протекает в мягких условиях, хемоселективно с участиемуглеродногонуклеофильногоцентраендиаминаиприводиткобразованиюгем-диаминовинилпиримидинов 3a-i, 7a-l, 12a-g, 28 и 29a,b с хорошими выходами:В результате сопоставления времени, необходимого для завершения этих реакций, намипостроен ряд активности ендиаминов: 1b (CON(CH2)4) > 1c (CONHPh) > 1a (CO2Et) > 1e(COPh). Эти результаты подтверждают логичное предположение о том, что чем слабееэлектроноакцепторные свойства заместителя, тем более активным нуклеофилом являетсяендиамин.