Диссертация (2-Арил-5-(триметилсилил)-1-этоксипент-1-ен-4-ин-3-оны в синтезе азотистых гетероциклов), страница 7

Реакции нуклеофильного присоединения были подробно изучены на примере енинона167 с ароматическими заместителями при тройной связи [99].42В реакциях с диалкилмалонатами были получены только продукты 1,4-присоединения –алленоаты 168. С другой стороны, присоединение тиолов протекало селективно с образованием1,3-диенов 169. Авторы предполагают, что в обоих случаях реакция включает образованиеалленового интермедиата A. Однако при наличии в реакционной смеси сильного нуклеофила(тиолят-аниона) происходит его присоединение к аллену.

Кроме того, превращение алленоата Dв диен 169 реализуется только в случае тиолов потому, что тиолят-анион является лучшейуходящей группой, чем малонат. Интересно, что строение конечных продуктов 168 и 169 независит от конфигурации двойной связи исходного соединения, что также может бытьобъяснено образованием интермедиата C, в котором возможно свободное вращение фрагментаNu–CH–R2. В качестве С-нуклеофилов также могут быть использованы нитросоединения,взаимодействие с которыми протекает аналогично присоединению диметилмалоната: свыходами 70-95% были выделены соответствующие тризамещённые аллены [100].Той же группой исследователей были изучены реакции соединений 167 со спиртами иарилгалогенидами в присутствии Pd(PPh3)4 [101].43Продуктами во всех случаях были ожидаемые аллены 170, образование которых отвечаетпервоначальному 1,4-присоединению спирта к сопряжённой ениновой системе с последующимсочетанием аллена типа A и арилиодида.

Выход реакции зависит как от используемого спирта,так и от арилгалогенида. Лучшими реагентами являются первичные низшие спирты иэлектроноизбыточные арилиодиды, в остальных случаях выходы продуктов могут значительноснижаться.В качестве О-нуклеофилов в реакциях с акцепторнозамещёнными енинонами 167 былиизучены и карбоновые кислоты. В присутствии MePPh2 эти реакции протекают аналогичнорассмотренному выше присоединению тиолов с образованием 1,3-диенов [102].Механизм реакции в целом аналогичен предложенному для тиолов.

Фосфин выступает вроли мягкого нуклеофила и катализирует превращение исходного енина 167 в интермедиат АC. После этого происходит присоединение нуклеофила и высвобождение фосфина. Диены 171образуются в виде смесей диастереомеров, в которых преобладают (E)-изомеры при R1 = H и(E,E)-изомеры в остальных случаях.2.3.2. В синтезе карбоциклических соединенийНеобычные тетра- и пентациклические соединения 173 были получены с отличнымивыходами в одну стадию при взаимодействии енинонов 167 с илиденмалонитрилами 172 [103].44Довольно интересен механизм этого превращения. По-видимому, реакция начинается сприсоединения соединения 172 к активированной двойной связи енинона 167 по реакцииМихаэля с образованием аллена (аналогично присоединению простых нуклеофилов,рассмотренному выше).

На следующей стадии, как предполагают авторы, образовавшийсяаллен A вступает во внутримолекулярную дегидро-реакцию Дильса-Альдера,2 в результатекоторой формируется скелет молекулы. Последующая ароматизация приводит к конечномупродукту 173. Предположение о механизме реакции основано на описанных ранее примерахдегидро-реакции Дильса-Альдера между арилацетиленами и алкинами или этиленами (см.статьи, процитированные в работе [103]). Выходы реакции варьируются от умеренных допрактически количественных и определяются, в первую очередь, заместителями R2 и R3.Наилучшими субстратами оказались ениноны, имеющие донорные заместители в бензольномкольце при тройной связи и акцепторные заместители при двойной связи.

Кроме того,оказалось, что значительно различаются по своей активности соединения 172, полученные избензоконденсированных и простых алициклических кетонов. В последнем случае выходызначительно снижаются, что авторы связывают с нежелательной конформационной свободойнасыщенных моноциклов. Правильность этого предположения подтверждается тем фактом, чтоналичие в соединении 172 закрепляющей конформацию трет-бутильной группы в пара2В современной литературе термином “Дегидро-реакция Дильса-Альдера” называют реакции[4+2]-циклоприсоединения, в которых формальными продуктами первой стадии являются неустойчивыециклические аллены, стабилизирующиеся за счёт миграции атома водорода. К таким реакциям относится,например, циклоприсоединение сопряжённых енинов и диинов к алкенам и ацетиленам [104].45положении к этиленовому фрагменту способствует значительному повышению выходовпродуктов 173.Те же кросс-сопряжённые кетоны 167 вводились в реакцию с солью сульфония 138 вприсутствии основания, в результате чего были получены 4-алкилиденбицикло[3.1.0]гекс2-ены 174 [105].Интересно, что продукты 174 во всех случаях были получены в виде единственногодиастереомера.

Таким образом, в реакции осуществляется стереохимический контрольконфигурации не только двойной экзоциклической связи, но и всех асимметрических атомовуглерода.При использовании в качестве катализатора PtCl4 арилзамещённые ениноны 175изомеризуются в эфиры 2-нафтойных кислот 176 [106].Циклоизомеризация протекает с высокими выходами и может применяться для синтезаэфиров не только нафтойных кислот, но и бензофуран-6-карбоновой кислоты. Кроме того,методика совместима с большим количеством заместителей и функциональных групп.Очевидно, что в случае мета-замещённых соединений 175 могут образовываться смесиизомерных продуктов.

Действительно, из таких енинонов были получены смеси эфиров 4,5- и4,7-дизамещённых нафталин-2-карбоновых кислот, при этом последние являлись основнымипродуктами при соотношении изомеров не менее 7:1.2.3.3. В синтезе гетероциклических соединенийВ разделе 2.3.1 были рассмотрены реакции, конечными продуктами которых являлисьаллены типа 168. Однако очевидно, что при наличии в таком соединении дополнительныхфункциональных групп, способных взаимодействовать с алленовой системой, реакция может46протекать дальше, и конечные продукты могут иметь циклическое строение. Такая ситуациянаблюдалась, например, в реакциях с диэтиловым эфиром ацетамидомалоновой кислоты 177,приводящих к образованию пентазамещённых 2-пирролинов 179 [107].Наличие в соединении 178 амидной группы, расположенной рядом с алленовымфрагментом, обуславливает немедленную циклизацию, и из реакционной смеси удаётсявыделить только пирролины 179.В реакциях енинонов 167 с 1,3-дикетонами и кетоэфирами 180 в зависимости отиспользованного катализатора могут быть селективно получены производные фурана 181 или3,5-диацетил-4H-пирана 182 [108].В отличие от приведённой в начале раздела 2.3.1 реакции енинов 167 с диметилмалонатомв присутствии щёлочи, в данном случае аллен A был промежуточным продуктом реакции инемедленно циклизовался за счёт присоединения атома кислорода одной из карбонильныхгрупп к алленовому фрагменту.

Несмотря на наличие трёх карбонильных групп, в реакциивозможен полный контроль региоселективности за счёт выбора катализатора. Так, вприсутствии катионного катализатора на основе палладия циклизация протекала за счёт47карбонильной группы енинона, и единственными продуктами были фураны 181. Прииспользовании каталитического количества DBU в реакцию вступала одна из карбонильныхгрупп бывшего дикетона (кетоэфира). Кроме того, в последнем случае при R4 ≠ R5 такженаблюдалось образование единственного продукта, а активность карбонильных групп падала вряду AlkC=O > ArC=O > CO2Alk. Позднее было показано, что аналогичные пираны 182 могутбыть селективно получены конденсацией енинонов с любыми 1,3-дикарбонильнымисоединениями (1,3-дикетоны, производные малоновой кислоты, ацетоуксусного эфира и т.д.) вусловиях межфазного катализа [109].4H-Пираны были получены также при действии на ениноны 167 ненуклеофильногооснования в отсутствие других реагентов.

В этих условиях происходит их димеризация за счёт[4+2]-циклоприсоединения ацетиленового фрагмента одной молекулы к сопряжённой ениновойсистеме другой [110].Как и в классической реакции Дильса-Альдера, в этом превращении лучшие выходы былиполучены при наличии электроноакцепторного заместителя при тройной связи (в данномслучае, в ароматическом кольце), а заместитель R3 не оказывал значительного влияния навыход продукта. Хотя для завершения реакции иногда требовалось до 60 ч, она протекалагладко во всех случаях, кроме соединений со сложноэфирной группой (R2 = OMe), которыеоказались неактивны.Поскольку ениноны 167 содержат три электрофильных центра, представляет интерес ихвзаимодействие с бинуклеофилами, которое теоретически может приводить к образованиюразличных продуктов.

Были изучены реакции с гидроксиламинами и гидразинами, и оказалось,что карбонильная группа во всех случаях оказывается незатронутой, участвуя, таким образом,только в активации енина [111, 112].48Исходя из строения продуктов и относительной активности нуклеофильных центровгидроксиламина и монозамещённых гидразинов, можно сделать вывод, что первоначальнаяатака нуклеофила проходит по двойной связи енина, а не по ацетиленовому фрагменту.

Реакциис гидроксиламинами протекали однозначно, и изоксазолы 185 были единственнымивыделенными продуктами. В реакциях енинов 167 с гидразинами в большинстве случаевнаблюдалось образование только пиразолов 186, хотя в двух случаях были выделенынебольшие количества изомерных пиразолов 187.Взаимодействие кетонов и альдегидов 167 с анилинами в присутствии AgOTf с хорошимивыходамиприводиткобразованию1,2,4-тризамещённыхпирролов189или2,3,5-тризамещённых фуранов 190 [113].Реакция приводила к соединениям 189 и 190 только при использовании анилинов; вслучае алкиламинов в реакционных смесях были отмечены лишь следовые количествасоответствующих продуктов. Тот факт, что из альдегидов образуются производные пиррола, аиз кетонов – производные фурана, авторы объясняют их различной реакционной способностьюпо отношению к аминам. Альдегид быстрее взаимодействует с анилином, в то время как кетонысразуциклизуютсяаналогичныеподсоединениямдействием189,могуткатализатора.быть1,2,3,5-Тетразамещённыеселективносинтезированыпопирролы,реакцииO-алкилоксимов (в подавляющем большинстве случаев были использованы O-метилоксимы)49соединений 167 с метанолом при использовании смешанной каталитической системыIPrAuCl/AgSbF6 [114].Кроме того, в литературе можно найти несколько примеров использования енинонов 191,являющихся синтетическими эквивалентами эфиров альдокислот, в синтезе пирролов 192 [115]и фуранов 193 [116].Изначально была показана принципиальная возможность синтеза дизамещённых фурановциклизацией субстратов 191 под действием Pd(PPh3)4 и в отсутствие других реагентов.