Автореферат (Фармацевтический анализ и стандартизация оригинального лекарственного средства - производного имидазобензимидазола)

На правах рукописиИЛЛАРИОНОВ АЛЕКСАНДР АНАТОЛЬЕВИЧФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ И СТАНДАРТИЗАЦИЯОРИГИНАЛЬНОГО ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА – ПРОИЗВОДНОГОИМИДАЗОБЕНЗИМИДАЗОЛА14.04.02 – фармацевтическая химия, фармакогнозияАВТОРЕФЕРАТдиссертации на соискание ученой степеникандидата фармацевтических наукМосква – 20172Диссертационная работа выполнена в Федеральном государственном бюджетномнаучном учреждении «Научно-исследовательский институт фармакологии имениВ.

В. Закусова» (г. Москва)Научный руководитель:доктор фармацевтических наукГрушевская Любовь НиколаевнаОфициальные оппоненты:Эпштейн Наталья Борисовна – доктор фармацевтических наук, Обнинскийинститутатомнойэнергетики–филиалФГАОУВО«Национальныйисследовательский ядерный университет «МИФИ», кафедра фармацевтической ирадиофармацевтической химии, заведующая кафедройПотанина Ольга Георгиевна – доктор фармацевтических наук, Федеральноегосударственное автономное образовательное учреждение высшего образования«Российский университет дружбы народов» Министерства образования и наукиРоссийской Федерации, Центр научных исследований и разработок Центраколлективного пользования (Научно-образовательного центра), директорВедущая организация:Акционерное общество «Всероссийский научный центр по безопасностибиологически активных веществ» АО «ВНЦ БАВ»Защита состоится «_____» ______________ 2017 года в _____ часов на заседаниидиссертационного совета Д.208.040.09 при ФГАОУ ВО Первый МГМУИ.М.

Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) по адресу: 119991,г. Москва, ул. Никитский бульвар, д. 13.С диссертацией можно ознакомиться в Центральной научной медицинскойбиблиотеке ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России(Сеченовский Университет) по адресу: 119034, г. Москва, Зубовский бульвар,д. 37/1 и на сайте организации: https://sechenov.ru.Автореферат разослан «»Ученый секретарьДиссертационного совета Д 208.040.09доктор фармацевтических наук,профессор2017 г.Демина Наталья Борисовна3ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫАктуальность темы исследования.

В настоящее время актуальнойпроблемой является создание лекарственных средств, обладающих выраженнойанальгетической активностью и не вызывающих побочные эффекты, характерныедля классических опиоидных анальгетиков. В результате поисков такихлекарственных средств в Ростовском государственном медицинском университете(Ростов-на-Дону, Россия) из большого числа производных конденсированнойсистемыимидазобензимидазолалабораторныйшифрРУбыло1205–выбраносоединение,дигидрохлоридполучившее2-(4-фторфенил)-9-морфолиноэтилимидазо[1,2-α]бензимидазола.Установлено, что РУ 1205 обладает выраженными анальгетическимисвойствами, являясь агонистом κ-опиоидных рецепторов.

В ряде тестов намоделях термических, электрических и химических стимулов РУ 1205 по своейанальгетической активности превосходит препарат сравнения буторфанолатартрат в несколько раз. Показано, что он обладает мембраностабилизирующимдействием, опосредованным через характер взаимодействия с κ-опиоиднымирецепторами (Спасов А.А. и др., 2014; 2015). В тестах генерализованных судорогРУ 1205 обладал противосудорожными свойствами, превосходящими вальпроатнатрия, и не оказывал влияния на адренергические, серотонинэргические ихолинергические нейромедиаторные системы (Спасов А.А. и др., 2014).Данныефармакологическихисследованийпозволяютпредположитьперспективность РУ 1205 для медицинского применения, а соответственно, ипроведения исследований по фармацевтической разработке лекарственногопрепарата на его основе.Степень разработанности темы исследованияРУ 1205 – принципиально новое соединение, синтезированное в Ростовскомгосударственноммедицинскомуниверситете,изучениефармакологическихсвойств которого проводится в Волгоградском государственном медицинскомуниверситете(ФГБОУВОВолгГМУМинздраваРоссии).Врамкахсотрудничества с ВолгГМУ в опытно-технологическом отделе ФГБНУ «НИИфармакологии им.

В. В. Закусова» была разработана твердая дозированная4лекарственная форма: таблетки РУ 1205, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг.Фармацевтический анализ и стандартизация субстанции и твердой дозированнойлекарственной формы РУ 1205 до этого момента не проводились.Цель и задачи настоящего исследованияВсоответствиисфармакопейнымитребованиямиизучитьфизико-химические свойства, разработать методики контроля качества и провестистандартизациюфармацевтическойсубстанцииновогоотечественногок-опиоидного анальгетика РУ 1205 и его лекарственной формыЗадачи исследования:1) охарактеризовать серийные образцы фармацевтической субстанции РУ1205 по физико-химическим свойствам и спектральным характеристикамметодами ИК-, УФ-, ПМР-спектроскопии;2) изучить хроматографические характеристики и разработать методикиопределения примесей в субстанции РУ 1205 методом высокоэффективнойжидкостнойхроматографии(родственныепримеси)игазожидкостнойхроматографии (остаточные органические растворители);3) разработать методику количественного определения субстанции РУ 1205;4) определить фармакопейные показатели качества и разработать методикиконтроля качества таблеток РУ 1205 10 мг;5) изучить стабильность субстанции и таблеток РУ 1205, определить условияхранения и сроки годности;6) установить экспериментально обоснованные нормы качества субстанциии таблеток РУ 1205, оформить соответствующие проекты нормативнойдокументации.Научная новизна работы.

В рамках исследований по стандартизациипроведен комплексный анализ физико-химических свойств и спектральныххарактеристикфармацевтическойсубстанцииРУ1205.Изученыхроматографические характеристики РУ 1205 и его технологических примесейметодом обращенно-фазовой ВЭЖХ в изократическом и градиентном режимах. Наосновании проведенных исследований предложены методики определениясодержания родственных примесей в субстанции и таблетках РУ 1205, покрытых5пленочной оболочкой, а также методика количественного определения РУ 1205 влекарственной форме.Изучена стабильность субстанции и таблеток РУ 1205, покрытых пленочнойоболочкой, 10 мг при хранении в естественных условиях.

Показано, чтосубстанция и лекарственная форма РУ 1205 стабильны в течение 2 лет прихранении в защищенном от света месте при температуре 25С.Проведенные исследования являются частью комплекса исследований,завершившихся получением патента на лекарственную форму (RU 2545861).Теоретическая значимость исследования. Представленный в работеэкспериментально-практический материал может служить теоретической базойдля разработки методик анализа производных имидазобензимидазола.Практическая значимость исследования.

Разработан комплекс методикконтроля качества субстанции и таблеток РУ 1205, покрытых пленочнойоболочкой, 10 мг. В соответствии с полученными данными установлены научнообоснованные нормы качества субстанции и таблеток РУ 1205. По результатамисследований оформлены проекты нормативной документации на субстанцию итаблетки РУ 1205, покрытые пленочной оболочкой 10 мг.Основные положения, выносимые на защиту:- результаты определения фармакопейных показателей качества, изученияспектральныхихроматографическиххарактеристикфармацевтическойсубстанции и таблеток РУ 1205, покрытых пленочной оболочкой;- обоснованиевыборакомплексаметодикконтролякачествафармацевтической субстанции и таблеток РУ 1205, покрытых пленочнойоболочкой, результаты валидации аналитических методик;- результаты изучения стабильности субстанции и таблеток РУ 1205 прихранении;-результатыисследованийпоустановлениюэкспериментальнообоснованных норм качества фармацевтической субстанции и таблеток РУ 1205,покрытых пленочной оболочкой.Методология и методы исследования.

Работа выполнена в соответствии стребованиями Государственной Фармакопеи РФ XII издания, Отраслевого6стандарта 91500.05.001-00 "Стандарты качества лекарственных средств. Основныеположения" и Государственной Фармакопеи XIII издания. Также были учтенытребования и рекомендации, представленные в зарубежных фармакопеях,руководствах ICH и GMP, руководствах под редакцией В.В. Береговых «Валидация аналитических методик для производителей лекарств» и под ред. Н.В.Юргеля - «Руководство по валидации методик анализа лекарственных средств».Статистическая обработка полученных результатов проведена в соответствии стребованиями ГФ XIII.В процессе исследований были использованы методы: ИК-, УФ-, ЯМР 1H спектроскопии, кислотно-основного титрования в неводной среде, ГЖХ, ВЭЖХ.Достоверность научных положений и выводов.

Экспериментальныеисследования проведены с использованием современного сертифицированногооборудования; разработанные аналитические методики валидированы; анализэкспериментальных данных проведен с применением методов статистическойобработки, что позволяет считать полученные результаты достоверными.Апробация результатов исследования. Основные результаты работыдоложены и обсуждены на Российском национальном конгрессе «Человек илекарство» (Москва, 2014 г., 2016 г.); 6-ой Международной конференции«Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропнымсредствам» (Москва, 2015 г.).Апробация проведена на межлабораторной конференции ФГБНУ «НИИфармакологии имени В.В. Закусова» (27 сентября 2016 г., протокол №2).Личный вклад автора.

Автору принадлежит основная роль в выполненииэкспериментальных исследований, разработке и валидации методик, анализе иобобщении полученных результатов, проведении аналитической и статистическойобработки результатов, написании публикаций и нормативных документов.Внедрение результатов исследования. Разработанные методики внедреныв работу аналитической группы опытно-технологического отдела ФГБНУ «НИИфармакологии имени В. В. Закусова».Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Научныеположения диссертации соответствуют формуле специальности 14.04.02 –7фармацевтическая химия, фармакогнозия.