Диссертация (Разработка состава и технологии пероральных пролонгированных гелей на основе производных акриловой кислоты), страница 4

Благодаря этим эффектам ибупрофеннашел применение в лечении воспалительно-дегенеративных заболеванийсуставов и позвоночника (ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит,остеоартроз), травматическом воспалении мягких тканей и опорно-двигательногоаппарата.

ЛП на его основе используют в качестве анальгетического средства приголовной и зубной боли, невралгиях, миалгиях, болевом синдроме приинфекционно-воспалительных заболеваниях дыхательных путей.Многимиисследованиямиподтвержденапротивовоспалительная,анальгетическая и антипиретическая активность нимесулида при широком спектреболезненных состояний человека: артриты, костно-мышечное воспаление,головная, зубная, отоларингологическая и онкологическая боль, гинекологическиеиурологическиепроблемы,послеоперационныесостояния,инфекциидыхательного тракта, флебиты и тромбозы [15, 16].

Средняя разовая доза18составляет 100 мг 2 раза в сутки. При необходимости дозу препарата можноповысить в зависимости от тяжести состояния и эффективности препарата.Препарат применяют для купирования острого болевого синдрома и длядлительной терапии [43].Ибупрофен применяется в качестве антипиретического средства при лихорадке[93,156]. Благодаря высокой эффективности и низкому риску развития побочныхреакций ибупрофен широко используется в педиатрической практике. Следуетотметить, что в качестве жаропонижающего средства для детей ВОЗ рекомендуетдва ЛП: ибупрофен и парацетамол.

Однако в многочисленных рандомизированныхдвойных слепых исследованиях было подтверждено, что терапевтический эффектибупрофена характеризуется быстрым началом и более выражен. Кроме того,ибупрофен не имеет токсичных метаболитов и его терапевтический индекспримерно в 4 раза выше чем у парацетамола [80]. Режим дозирования препаратаустанавливают индивидуально в зависимости от нозологической формызаболевания и выраженности симптомов.

При приеме внутрь разовая дозасоставляет 200-400 мг 3-4 раза/сут. для взрослых и 20-40 мг/кг/сут в несколькоприемов для детей [91, 93].Для разрабатываемых пероральных ЛФ в виде гелей дозы действующих веществбыли подобраны на основании способа дозирования препарата, а также среднихсуточных доз НПВС.Дозирование ППГ предполагается осуществлять мерным шпритцом или ложкойобъемом 10-15 мл. Исходя из известных разовых и суточных доз ибупрофена инимесулида, была рассчитана следующая средняя дозировка НПВС в составеразрабатываемых ЛФ – 1,0% для ППГ нимесулида, 2,7% для ППГ ибупрофена.1.1.5 Анализ ЛФ нимесулида и ибупрофена, зарегистрированных на территорииРоссийской ФедерацииНа российском фармацевтическом рынке ЛП ибупрофена и нимесулидапредставлены в виде разнообразных ЛФ. Зарегистрированные в РоссийскойФедерации ЛФ ибупрофена и нимесулида приведены на рисунках 1.2.

и 1.319Из приведенных диаграмм видно, что ибупрофен отличает больший ассортиментЛФ по сравнению с нимесулидом, среди которых есть и пролонгированные. ЛПнимесулидасмодифицированнымвысвобождениемнароссийскомфармацевтическом рынке не зарегистрировано, однако такие препараты в ЛФматричных таблеток запатентованы и производятся индийской компанией ПанацеяБиотек Лимитед [75].Рисунок 1.2 Процентное соотношение ЛФ нимесулида, зарегистрированных натерритории Российской Федерации (согласно ГРЛС)ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ НИМЕСУЛИДАТаблетки44,20%Гранулы для приготовления суспензии для …19,20%Гель для наружнего применения15,38%Таблетки диспергируемыеСуспензия для приема внутрьТаблетки для рассасывания9,61%7,69%3,84%Рисунок 1.3 Процентное соотношение ЛФ ибупрофена, зарегистрированных натерритории Российской Федерации (согласно ГРЛС)ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ ИБУПРОФЕНАТаблетки покрытые оболочкойКапсулыСуспензия для приема внутрьГельСуппозиторииТаблетки пролонгированного действияМазьТаблетки диспергируемыеРаствор для внутривенного введенияГранулы для приготовления раствора для …КремТаблетки для рассасывания44,18%16,27%8,14%8,14%4,65%4,65%3,48%3,48%2,32%2,32%1,16%1,16%Перечни зарегистрированных в РФ ЛП нимесулида и ибупрофена приведены вприложениях 1 и 2.

Ассортимент ЛП ибупрофена включает в себя 86 наименованийв 12 ЛФ, нимесулида – 33 наименования в 6 ЛФ.20Среди зарегистрированных ЛП нимесулида и ибупрофена доля отечественныхпрепаратов наибольшая и составляет примерно 27% и 31,5%. КрупнейшимипроизводителяминатерриторииРФявляютсяОАО«Московскоепроизводственное химико-фармацевтическое объединение им. Н.А. Семашко»,ЗАО «Эколаб»,ОАО«Акционерное Курганское обществомедицинскихпрепаратов и изделий «Синтез», ОАО «Татхимфармпрепараты», ОАО «Биохимик»,ЗАО «Канонфарма» и др.

Также значительная доля зарегистрированных в РФ ЛПибупрофена производится на территории Великобритании (26%), а ЛП нимесулида– Индии (37%).Более 80% ЛП нимесулида и ибупрофена предназначены для пероральногоприменения: 70% всех зарегистрированных ЛП ибупрофена и 54% ЛП нимесулидаотносятся к твердым лекарственным формам, 10,5% и 27% соответственно – кжидким лекарственным формам.На основе поведенного анализа можно сделать вывод об актуальностиразработки новых препаратов НПВС, в лекарственной форме, сочетающейдостоинстватвердыхижидкихлекарственныхформ–пероральныхпролонгированных гелей.1.2 Пероральные гели как ЛФС точки зрения фармацевтической науки гели – мягкие лекарственные формы,представляющие собой дисперсные системы, реологические свойства которыхобусловлены присутствием гелеобразователей в сравнительно небольшомколичестве[161,163].Существуетрядподходовкклассификациигелеобразователей, но с точки зрения фармацевтической технологии наиболееинформативнойявляетсяклассификацияпохимическойприроде.Гелеобразователи делят на синтетические и натуральные: к синтетическим относятэфирыцеллюлозы,производныеакриловойкислоты,полоксомеры,полиэтиленгликоли и т.д., к натуральным – полисахариды, белки, хитозан, бетулини другие [115].Одними из самых распространенных типов гелеобразователей в технологии мягкихлекарственных форм являются производные акриловой кислоты.

Акрилаты21обеспечивают достаточно полное высвобождение лекарственных веществ изготовой лекарственной формы, гели на их основе обладают адсорбционнымисвойствами, не токсичны, разрешены для перорального применения, хорошосовместимы с лекарственными веществами, инкорпорируют гидрофильные илипофильные вещества [64, 77, 113, 114, 127, 135, 155].С помощью полимеров производных акриловой кислоты достигаетсяпролонгированноевспомогательныхвысвобождениевеществЛВширокоизЛФ.используетсяЭтовсвойстводанныхтехнологиитвердыхлекарственных форм, где они применяются как матрице- и пленкообразующиекомпоненты для получения ЛФ с пролонгированным высвобождением. Широкоеприменение в технологии нашли карбополы, по международной классификацииназываемые также карбомерами, статьи на эту группу полимеров присутствуют введущих фармакопеях мира [64, 101, 120, 128, 139].По пути введения различают: вагинальные, глазные, дентальные, назальные,накожные,оральные,пероральные,раневые,ректальные,уретральные,эндоцервикальные гели [8, 12, 29, 127, 147].

Соотношение зарегистрированных ЛПв форме гелей по данным РЛС на 2016 год представлено на рис. 1.4.Рисунок 1.4 Диаграмма процентного1%1%1%10%5%5% 3%соотношения лекарственных препаратов6%в форме геля, зарегистрированных натерриторииРФ[27]68%ОфтальмологическиеПероральныеДля диагностических целейВагинальныеДерматологическиеНазальныеДля подкожного введенияДля приготовления суспензииСтоматологическиеИз данных, приведенных на диаграмме 1.4 видно, что наибольшую долю занимаютгели дерматологические (68%), стоматологические (10%), вагинальные (6%). Доля22пероральныхгелейвпроцентномсоотношениикобщемучислузарегистрированных препаратов в виде данной ЛФ невысока и составляет 1%.Пероральный способ введения лекарственных препаратов является наиболеераспространенным в клинической практике.

Удобство применения пероральныхлекарственных форм обеспечивает высокую приверженность лечению упациентов. На сегодняшний день лекарственные препараты для пероральноговведения выпускаются в виде твердых (таблетки, капсулы, гранулы) и жидких(суспензии, эмульсии, растворы) лекарственныхформ. Однако, твердыедозированные лекарственные формы обладают рядом недостатков: затрудненоприменение у некоторых категорий пациентов (пожилые, дети, пациенты безсознания), а также меньшая биодоступность по сравнению с жидкимилекарственными формами, которые в свою очередь менее стабильны и зачастуютребуют тщательного перемешивания перед употреблением для восстановленияоднородности состава.

Следует отметить, что использование для пероральноговведения мягких лекарственных форм, в частности, гелей, позволяет устранитьуказанные проблемы.ВрекомендацияхFoodandDrugAdministration(FDA)описанылекарственные формы гель (Gel, code C 42934) и дозированный гель (Gel metered,code C 60930), однако не выделяется такая лекарственная форма как гель длявнутреннего применения (oral gel) [131].Таким образом, пероральный гель – это новая ЛФ, позволяющая сочетать всебе достоинства твердых и мягких ЛФ.Пероральные гели обладают рядом конкурентных преимуществ [18-20, 37]:Увеличение биодоступности по сравнению с традиционными твердымилекарственными формами;снижение ульцерогенного действия за счет обволакивающего эффекта и рН-зависимого растворения;простотатехнологиипроизводства–нетребуетвысокотехнологичного сложного оборудования;легкость проведения коррекции органолептических свойств;23дорогого,удобство применения.

Не требуется запивать большими количествами воды;возможность применения современной упаковки, в том числе однодозовой;возможность сокращения кратности приема до одного-двух раза в сутки засчет модифицированного высвобождения.Согласно ГРЛС в России по состоянию на май 2016 года следующиезарегистрированные препараты имеют ЛФ перорального геля (таблица 1.1)Таблица 1.1 Пероральные гели, зарегистрированные на территории РФ№ ТорговоеМеждународное НаименованиеСтрана держателя илип/п наименование непатентованное держателяили владельцаназваниевладельцарегистрационногоудостоверения ЛПрегистрационногоудостоверения ЛПДиметиконы+ ЛабораторииРозаПепсан-РФранция1гвайазуленФитофармаЛаборатории МайолиТрансулоза-//Франция2СпиндлерАлюминияАстеллас Фарма ЮропФосфалюгельНидерланды3фосфатБ.В.Следуетотметить,чтовсенижеперечисленныепрепаратыдействуютнаправлено на слизистую желудка и, вероятно, не обладают резорбтивнымдействием, в отличии от разрабатываемых пероральных гелей НПВС.При изучении патентной базы Российской патентно-технической библиотекиФедерального института промышленной собственности (РПТБ ФИПС) быловыявлено отсутствие запатентованных в Российской Федерации составов длямедицинского применения в форме пероральных гелей.