Автореферат (Фармакоэпидемиологические и фармакокинетические аспекты применения ванкомицина у больных кардиохирургического профиля с острым почечным повреждением), страница 4

Фактические значения Clvanпо данным ФКИ на основе ВЭЖХ, выше в группе пациентов с ОПП, чем в группе безОПП (119,28±48,31 и 84,37±27,63 мл/мин соответственно), однако различия недостоверны (р=0,156).Значения Clvan, полученные различными методами (DeRyke, Pea, Moise-Broder,«ClinCalс» и ФКИ)представлены в табл. 2. Как видно из представленных данныхзначения Clvan достоверно не различаличалисьтолько для методов по DeRyke и Pea(р=0,259). Значения Clvan для остальных меток расчета достоверно отличались друг отдруга и результатов ФКИ. Полученные различия связаны с высоким процентом ошибкив расчетах для Clvan, при использовании различных математических формулкак в группес ОПП (43- 60%), так в группе без ОПП (35 - 49%).Таблица 2.Достоверность различий средних значений между различными методами расчетаClvan(по DeRyke, Pea, Moise-Broder, «ClinCalс» и ФКИ )Clvan, мл/минDeRykePeaMoise-Broder«ClinCalс»DeRyke0,259<0,00010,005Pea0,259<0,00010,039Moise-Broder<0,0001<0,0001<0,0001«ClinCalс»0,0050,039<0,0001-ФКИ<0,0001<0,00010,001<0,0001ФКИ<0,0001<0,00010,001<0,0001-р-Wilcoxon18Таблица 1.Фармакокинетические параметры ванкомицина, полученные на основе ВЭЖХ и методом математическогомоделирования в группах больных с/без острого почечного поврежденияФКпараметрыCpeak1,мкг/млCpeak2,мкг/млСtrough1,мкг/млСtrough2,мкг/млKel1_ час-12Kel _ час1-1ПФК24 ,мкг*ч/млПФК242,мкг*ч/млФКИ(n=61)ММ(n=61)рWilcoxonМе[IQR]35,6[31,2-37,2]22,5[18,6-30,7]11,32[8,1-16,4]12,59[8,5-22,8]0,109[0,08-0,15]0,08[0,05-0,14]484,08[404,5-604,4]564,04[409,5-751,9]27,3[24,2-32,2]34,8[31,7-41,9]16,59[14,03-24,8]8,65[5,9-12,06]0,06[0,04-0,072]0,08[0,063-0,102]459,72[433,6-556,01]347,03[267,43-479,9]0,0190,0020,0040,092<0,00010,2740,7150,011ФКИ (n=61)Ме[IQR]ОПП+ (n=35)ОПП- (n=26)35,1[30,9-37,8]35,6[31,9-40,7]9,6[6,9-15,0]15,7[6,6-25,8]0,12[0,1-0,14]0,06[0,05-0,15]465,7[399,5-605,3]551,2[397,02-786,6]23,8[21,3-31,4]23,8[21,3-31,4]12,08[8,8-18,27]12,59[9,1-21,7]0,1[0,06-0,131]0,11[0,07-0,13]530,8[480,2-603,4]564,04[421,9-721,5]Р U_testMannWhitney0,5020,2630,1970,7760,0370,4120,2630,765ММ (n=61)Ме[IQR]ОПП+ (n=35)ОПП- (n=26)26,2[15,8-27,2]26,23[24,11-28,1]16,2[14,2-19,7]8,3[6,08-11,6]0,04[0,04-0,07]0,08[0,05-0,15]462,8[450,4-548,5]345,4[255,5-393,2]28,2[26,6-32,8]34,8[30,1-43,1]14,03[13,24-18,04]10,14[5,7-12,5]0,06[0,06-0,077]0,09[0,07-0,11]458,38[413,8-553,5]386,8[273,8-481,5]Р U_testMannWhitney0,5020,2630,540,7650,1170,7090,7090,50219Прогнозирование целевых параметров фармакокинетики/фармакодинамикиванкомицинадля Methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA)Для оценки эффективности терапии ванкомицином, помимо определенияравновесных Ctrough был проведен расчет значений ПФК24 мкг*ч/мл ифармакокинетического/фармакодинамическогоРезультатымикробиологическихсоотношенияисследованийицелевого(ПФК24/МПК>400).данныецентральноймикробиологической лаборатории о значении МПК≤ 1 мкг/мл для возбудителя –MRSA.Полученные значения ФК/ФД через 48 часов от начала и на момент завершенияАБТ,свидетельствуютовысокомуровнедостиженияцелевыхзначенийПФК24/МПК>400 в 100% случаев (табл.3.

и табл.4). Исключение составляет группапациентов, в которой значение равновесных Ctrough не достигало 10 мкг/мл. В даннойгруппе целевого отношения ПФК24/МПК >400 достигали лишь 55% пациентов через48 часов от начала АБТ и 16% пациентов на момент завершения АБТ. Однако, данныезначениясоотношенияФК/ФДнеимеликорреляциис«клинической»эффективностью проводимой АБТ.Таблица 3.Соотношение фармакокинетических/фармакодинамических параметровванкомицина для Methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) через 48 часовот начала терапииЗначениеCtrough,мкг/мл<1010-1515-20>20ПФК24, мкг*ч/млПФК24/МПК>400МMinMaxMПК=1мкг/мл (%)MПК =1,5мкг/мл (%)MПК=2мкг/мл (%)401,9530,8603,4780,6365,6459,4549,4676,4484,0645,6605,2884,755100100100030701000005020Таблица 4.Соотношение фармакокинетических/фармакодинамических параметровванкомицина для Methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) на моментзавершения терапииЗначениеCtrough,мкг/мл<1010-1515-20>20ПФК24, мкг*ч/млМMinMax395,1517,7650,2783,8361,2502,5578,9667,7421,9564,0721,5910,8ПФК24/МПК>400MПК=1MПК =1,5MПК=2мкг/мл (%)мкг/мл (%)мкг/мл (%)16001000010050010010038Как видно из представленных данных, в случае увеличения значений МПК до1,5 и 2 мкг/мл для MRSA, процент достижения целевых ФК/ФД отношения снижаетсядо 30 % в группе пациентов, где Ctrough достигали 10-15 мкг/мл и до 70% в группеCtrough 15-20 мкг/мл, соответственно через 48 часов от начала терапии.

Гипотетическидостижение целевого ФК/ФД значенияв случае увеличения МПК до 2 мкг/мл,возможно лишь в случае достижения Ctrough выше 20 мкг/мл). При прогнозированиисоотношения ФК/ФД у пациентов на момент завершения АБТ, целевыхзначений(ПФК24/МПК>400) в большинстве случаев достигали пациенты, у которых уровеньCtrough был выше 10-15 мкг/мг.

При этом на момент завершения терапии, в случаеувеличения МПК до 1,5 или 2 мкг/мл, увеличивался риск не достижения целевых ФДзначений от 5 до 100 %.ВЫВОДЫ1. У пациентов после кардиохирургических вмешательств развитие ОПП легкой исредней степени тяжести имеет место в 49,6% случаев. ОПП является факторомрискаинфекционныхосложнений(р<0,0001),влияетнадлительностьгоспитализации (p=0,001376) и летальность (p=0,0154).2.

Частота назначения ванкомицина у пациентов кардиохирургического профиля врамках периоперационной профилактики достигает 42,1% и не влияет на частоту итяжесть ОПП в послеоперационном периоде (р=0,566). При эмпирической терапииинфекционных осложнений частота назначения ванкомицина составляет 54,4% и21также не влияет на частоту и тяжесть ОПП в послеоперационном периоде(р=0,977).3. Поданнымфармакокинетическогокардиохирургическогопрофиляс/безисследованияОППприустандартномпациентовподходекдозированию параметры ФК характеризуются высокой вариабельностью: значениеCtrough через 48 часов от начала терапии составляют 10,5 [5,9-20,5] и 13,5 [8,1-30,0]мкг/мл соответственно; на момент завершения терапии - 13,6 [4,7-30,1] и 12,2[6,4-22,8] мкг/мл соответственно.

По данным математического моделированиязначения Ctrough через 48 часов 16,2 [14,219,7] и 14,03 [13,24-18,04] мкг/млсоответственно, на момент завершения терапии -8,3 [6,1-11,6] и 10,14 [5,7-12,5]мкг/мл соответственно.4. Параметры ФК ванкомицина по данным фармакокинетического исследования иматематического моделирования имеют достоверные различия: через 48 часов отначала АБТ значения равновеснаяCtrough по даннымфактического уровня Сtrough (16,59 [14,0324,8] иММ достоверно выше11,32 [8,1-16,4] мкг/мл,соответственно (р=0,004); на момент завершения терапии значения Ctrough поданным ФКИ и ММ достоверно не различались (12,59 [8,5-22,8] и 8,65 [5,9-12,06]мкг/мл, р=0,092). Значение ПФК24 по данным ММ и ФКИ через 48 часов от началатерапии достоверно не различались (p = 0,715); на момент завершения АБТзначение ПФК24 по данным ММ было достоверно ниже показателейФКИ -347,03 [267,43-479,99] и 564,04 [409,5-751,9] мкг*ч/мл соответственно (р=0,011).Значения уровня Clvan 107,64±45,1 мл/мин по данным ФКИ были достоверно вышерасчетных методик Moise-Brode, DeRyke, Pea и «ClinCalс») (p=0,054), что связанос высоким процентом относительной ошибки указанных методик как в группе сОПП (43- 60%), так в группе без ОПП (35 - 49%).5.

Значения Сtrough в диапазоне 10-15 мгк/мл позволяют достигать ПФК24/МПК>400при условии, что МПК=1 мкг/мл для MRSA. Исключение составляет группапациентов, в которой значение равновесных Ctrough ниже 10 мкг/мл, при которомцелевое отношение ФК/ФД возможно достичь лишь у 55% пациентов. Припрогнозировании ситуации, в которой значения МПК увеличиваются до 1,5 и 2мкг/мл, вероятность достижения ПФК24/МПК>400 в группе пациентов при Ctrough22в диапазоне 10-15 мкг/мл снижается до 30 %, при Ctrough 15-20 мкг/мл - до 70%. Намомент завершения терапии отмечена аналогичная закономерность.ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ1.

Пациентам кардиохирургического профиля в раннем послеоперационномпериоде необходимо проводить скрининг с целью выявления ранних признаковОППсогласно критериям AKIN с оценкой расчетных значений клиренсакреатининадооперации,длительностиоперативноговмешательства,увеличения интраоперационного объема кровопотери и снижения фракциивыброса.2. У больных кардиохирургического профиля с ОПП легкой и умереннойстепени тяжести в послеоперационном периоде для подбора эффективной ибезопасной дозы ванкомицина необходимо проведение терапевтическоголекарственного мониторинга на основе прямого определения концентрацииванкомицинавплазмекровиметодомвысоэффективнойхромотографии с определением Ctrough, Сpeak,расчета ПФК24 ижидкостнойотношенияПФК24/МПК.3. У больных кардиохирургического профилябезОПП для расчетаэффективных и безопасных доз ванкомицина возможно использование методовматематического моделирования параметров фармкокинетики Ctrough,расчетаПФК24иотношенияСpeak,ПФК24/МПК.22СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ1.

Лукина М.В.,Чукина М.А., Ших Н.В., Шмарова Д.Г. Клинический анализслучаев неблагоприятных побочных реакций в условиях многопрофильногостационара//МатериалыVIIконференциимолодыхученыхРМАПОсмеждународным участием «Шаг в завтра. -2016г. том II.-С. 21-23.2. Андрущишина Т.Б., Лукина М.В., Чукина М.А., Морозова Т.Е. Оценкарациональности, эффективности и безопасности назначения антимикробныхпрепаратоввмногопрофильномстационаре//СборниктезисовXIмеждународного научного конгресса Рациональная фармакотерапия. -2016г.-С.69.3.

Lukina M.V., Chukina M.A., Andruchichina T.B., Morozova T.E. Risk factors foracute kidney injury in cardiac surgical patients with infectious complications in theearly postoperative period.ClinicalTherapeutics.-2017.-V39(N8S)- с.30.4. Лукина М.В., Чукина М.А., Андрущишина Т.Б., Морозова Т.Е. Факторы рискаразвития острого почечного повреждения у больных хирургического профиля сгнойно-септическими осложнениями//Сборник материалов XXIV Российскогонационального конресса "Человек и лекарство".- 2017.-С.35.5. Лукина М.В.