Диссертация (Разработка инъекционных лекарственных форм цифетрилина), страница 7

Именно за это липосомы получили название «управляемыймедицинский снаряд». В особенности это касается раковых клеток:липосома способна выборочно транспортировать ЛВ, уничтожать илизахватывать раковые клетки, не повреждая здоровые.•Контролируемость лекарственного вещества внутри тканей.В процессе приготовления, изменяя свойство поверхности липосом(например, размера частиц, плотности заряда и пр.), можно увеличитьизбирательную способность и направленность липосомной формулы ЛВ,контролировать его распределение в тканях и таким образом снизитьтоксичность и уменьшить побочные реакции.36•Совместимость с клетками. Благодаря сходству структурлипосомы и клеточные мембраны обладают высокой совместимостью другс другом, что позволяет увеличить проходимость ЛВ через мембрану иусиливает его терапевтические свойства.•Пролонгированное высвобождение.

Лекарство, находящееся влипосоме, медленно распределяется в тканях и медленно высвобождаетсяв крови. Таким образом, увеличивается время действия ЛП.•Отсутствие токсичности. Поскольку по составу своеймембраны липосомы похожи на животную клетку млекопитающего, они неявляются инородными для организма, не вызывают поврежденийотдельных тканей и аллергических реакций, подходят для многократногодлительного применения и не являются вредными для организма.•Пролонгированное действие. Защищенное бимолекулярнымслоем липосомы ЛВ не повреждается кислотами и энзимами в организме,что гарантирует длительный терапевтический эффект.•Разные способы введения препарата.

Липосомы можновводить не только внутривенно, но и внутримышечно, через кожныепокровы, наносить на слизистые оболочки и кожу. Также в будущемлипосомы можно будет использовать в качестве пленкообразователей,мазей и жидких ЛС для приёма внутрь и др. Разрабатываются и ещё болеедоступные способы введения лекарства.1.3.3. Классификация липосомХарактер липосомы и размер частиц определяются методом ееизготовления, различные материалы создают различные структуры,значительно отличающиеся друг от друга. Как правило, липосомыклассифицируются в соответствии со структурой и количеством бислоевлипидной мембраны, характером заряда, функцией и областью применения.37Классификация по форме и размеру частиц липосомыЛипосомы можно классифицировать в соответствии с их формой иразмеромчастиц.Приразномспособеприготовлениясоздаютсязначительно отличающиеся по форме и размеру частицы липосомы.Возможно создание как липосом очень маленьких размеров (примерно 25нм, теоретически можно достичь минимального размера частиц), так иочень больших (1–5 нм, размер равный размеру животной клетки).

Онимогут состоять из нескольких фосфолипидных бислоев или иметь толькоодин фосфолипидный бислой. Поскольку влияние размера частицлипосомы на характер ЛП и их применение очень велико, классификацияпо размеру и форме в настоящее время является самой распространенной.1) Мультиламеллярные (многослойные) липосомы (МЛЛ). Липосомы,состоящиеизнесколькихфосфолипидныхбислоев,называются«мультиламеллярными», размеры их частиц составляют 400–5000 нм. Какправило, МЛЛ имеют более 5 фосфолипидных бислоев. Липосомы,имеющие от 3 до 5 фосфолипидных бислоев, называют «двойнымилипосомами».2) Малые моноламеллярные липосомы (ММЛ) – это состоящие из одногофосфолипидного бислоя липосомы, размер их частиц – менее 50 нм. Помере уменьшения размера частиц увеличивается количество радиан еёсферического тела, что приводит к возникновению асимметрии внешних ивнутренних мембран фосфолипидных бислоев.

Такого рода асимметрия вМОВ особенно очевидна. Например, у ММЛ размером 25 нм (толщинафосфолипидного бислоя составляет примерно 4–5 нм) внешняя мембраназанимает около 70 % ФЛ. Из-за сильной асимметрии внешней ивнутренней мембраны очень велика сила натяжения сферическойповерхности ММЛ, поэтому в отличие от больших моноламеллярныхлипосом (БМЛ) ММЛ являются нестабильными и способны легкосмешиваться друг с другом.383) Большие моноламеллярные липосомы – это также состоящие из одногофосфолипидного бислоя липосомы. Размер частиц БМЛ, как правило,составляет около 80–200 нм. Они обладают долговременным действием вкрови,болеевысокимидозировками(ЛВвнутрилипосомы)истабильностью. Считается, что БМЛ являются идеальными транспортнымиагентами для ЛВ, вводимых внутривенно.

Большинство выпускаемых насегодняшний день липосомальных ЛП относятся именно к этой категории.КлассификациявсоответствиисповерхностнымзарядомНейтральные липосомы – это липосомы, главным образом, состоящие изне имеющих заряда ФЛ или иных липидных соединений.Липосомы с отрицательным зарядом – это липосомы, обладающиеотрицательным зарядом. Часть их составляющих ФЛ имеет отрицательныйзаряд, например, это фосфатидилсерин (PS), фосфатидилинозитол (PI), атакже фосфатидилглицерин (PG).Липосомы с положительным зарядом – это положительно заряженныелипосомы, часть их составляющих ФЛ имеет положительный заряд,например, 2-октадекан – 2-метиламмониум, октадециламин и др. Впоследниегодылипосомысположительнымзарядомвызвализначительный интерес в качестве транспортных агентов невирусныхпрепаратов.Классификация по функциямПростые (традиционные) липосомы включают в себя вышеописанныемоноламеллярные, мультиламеллярные, а также полифазные липосомы идр.Липосомы пролонгированного действия.

При решении проблемы быстроговыведения простых липосом из кровотока макрофагами печени иселезёнки,полученыповерхностномодифицированныелипосомы,способные достаточно долгое время оставаться в крови. Для модификацииповерхностилипосомиспользуютметилполиэтилен и полиэтилен.39полиэтиленгликоль(ПЭГ),Интеллектуальные липосомы – это липосомы, созданные с учётомопределённых внешних и внутренних особенностей человеческогоорганизма. Такие липосомы способны меняться в соответствии сизменениями условий внешней среды и высвобождать ЛВ в определённоевремяиместовопределённомчувствительностьюксветочувствительностью,количестве,температуре,магнитнойатакжеобладаюткислотнойсреде,чувствительностью,регулируявысвобождение и направленность доставки препарата.Классификация липосом по поколениямДанная классификация главным образом основана на историиразвития липосом в качестве транспортного агента ЛВ и важных,революционных показателях прогресса в функционировании липосом.

Вданном случае сложно предложить единую общепринятую версию.Липосомы первого поколения. Самые простые и базовые липосомальныеструктуры: природного происхождения или созданные человеком изаключённые в состоящую из фосфолипидных и холестериновых бислоевоболочку [23]. Их основные функции – снижение токсичности иувеличение эффективности лекарства. Основная часть выпускаемых нарынок липосом относится к данному типу, например: липосомальныеформы амфотерицина, липосомальный доксорубицин и липосомальныйдаунорубицин.Липосомы второго поколения – это ПЭГ-липосомы поверхностногоприменения, модифицированные дериватами ФЛ. После модификациилипосом увеличивается время нахождения ЛВ в кровотоке, усиливаетсяфункциянаправленногодействияпрепарата.ПЭГ-липосомальныйдоксорубицин уже вышел на рынок, а многие виды ПЭГ-липосомальныхпрепаратов уже вступили во II и III фазы клинических испытаний.Липосомы третьего поколения – это ПЭГ-липосомы поверхностногоприменения, модифицированные дериватами ФЛ с присутствующей в ПЭГгруппой направленного действия [39, 128, 144, 151].

В них усилена40функциянаправленногодействия,темсамымзаметноповышенаэффективность ЛВ. Группа направленного действия способна переноситьмоноклональные антитела, полисахариды, полипептиды и витамины.Липосомы данного вида также уже вступили во II и III фазы клиническихиспытаний.Липосомы четвёртого поколения. Путем модификации состава липосомыприобретают функцию направленного действия, способность непрерывнои длительно высвобождать ЛВ, чувствительность к кислотной среде, чтоочевидно повышает эффективность препарата [71, 176, 185]. Такой типлипосом–собязательнойфункциейконтроля,называют«интеллектуальными липосомами».

Липосомы четвёртого поколениянаходятся на стадии лабораторных исследований.1.3.4. Методы получения липосомМетоды получения липосом обычно классифицируют по двумосновнымхарактеристикам–взависимостиоттехнологическихособенностей и типа получаемых везикул.1). В зависимости от особенностей технологии выделяют следующиеметоды:✓ Механические: метод гидратации липидной пленки (пленочныйметод), обработка УЗ, экструзия, гомогенизация/микрофлюидизация,дегидратация-регидратация, замораживание-оттаивание;✓ Методы, основанные на замене растворителя: инжекция (иливпрыскивание) растворителя, обращение фаз.2).

В зависимости от типа образующихся везикул различают методы,обеспечивающие получение:− МЛЛ: пленочный метод, обращение фаз, дегидратация-регидратация;ММЛ:экструзия,обработкаУЗ,гомогенизация/микрофлюидизация,замораживание-оттаивание.Метод гидратации липидной пленки (пленочный метод)41Пленочный метод является наиболее простым и удобным дляполучения липосом в условиях лаборатории. Данный способ основан наполучениитонкойлипиднойплёнки,котораяформируетсяпривыпаривании растворителя под вакуумом из органического растворалипидов (и ЛВ). Затем плёнку до полного удаления остаточногорастворителя высушивают и гидратируют при температуре вышетемпература фазового перехода (Тф.п) липидов с получением дисперсииМЛЛ.

Важными параметрами, влияющими на эффективность включенияЛВ и размер МЛЛ, являются интенсивность и продолжительностьгидратации; присутствие химических агентов в бислое, стимулирующихпоявление заряда; концентрация липидов и ионная сила водной среды..Состав липосом, который получают данным методом, может различаться.Однако использование заряженных ФЛ даёт возможность получитьлипосомы с меньшим количеством слоёв и меньшего размера в сравнениис липосомами, которые получают на основе незаряженных ФЛ [137].Обращение фазМетод заключается в растворении липидной пленки, полученнойплёночным методом,в несмешивающемсяс водойорганическомрастворителе и последующем введении водного раствора. Даннуюдвухфазную смесь обрабатывают УЗ с получением эмульсии типа «вода вмасле».