Диссертация (Нарушение функции подоцитов и механизмов самозащиты почки - значение в оценке активности и прогноза хронического гломерулонефрита), страница 8

Так,носители аллеля IL1RN-2характеризуются низкой степенью продукции (низкие продуценты) защитногоИЛ-1ра моноцитами в ответ на воспалительные стимулы при сохранении уровняпродукции провоспалительного ИЛ-1 [182]. У гомозиготных носителей этогоаллеляразвиваютсяпрогрессирующиезаболеванияпочексбыстрымформированием терминальной ХПН - в среднем 1,5 и 2,2 года пригломерулонефрите и диабетической нефропатии соответственно [52,108]. Низкиепоказатели ИЛ-1ра в сыворотке крови отмечались у больных системной краснойволчанкой с развитием нефрита, в отличие от повышенных концентраций этоймолекулы в остальных группах больных без поражения почек, что отражаетважную протективную роль ИЛ-1ра в защите почек от иммуно-опосредованногоповреждения [291].ЭффектвведенияэкспериментальнойИЛ-1рамоделибылоцененгломерулонефритав–наиболеетяжелойанти-БМК-нефритасобразованием полулуний.

Введение ИЛ-1ра профилактически перед индукциейнефрита приводит к снижению экспрессии адгезивных молекул LFA-1 и ICAM,хемокина MIP-2, уменьшению клеточной инфильтрации клубочков, количестваполулуний, капиллярных тромбов в клубочках, а также инфильтрации втубулоинтерстиции. Эти иммунопатологические изменения коррелируют соснижением величины протеинурии и предотвращением нарушения функциипочек [134, 165,296,300].

Торможение экспрессии адгезивной молекулы ICAM-1под действием ИЛ-1ра происходит в мезангиальных клетках и эндотелии41гломерулярных капилляров, но наибольшая супрессия отмечается в тубулоинтерстиции: эндотелии перитубулярных капилляров и на люминальнойповерхности клеток проксимальных канальцев, что сопровождается выраженнымуменьшением макрофагальной инфильтрации этого отдела.

По-видимому,интерлейкин-1 является главным активатором экспрессии ICAM-1 и привлечениямоноцитов/макрофагов в тубулоинтерстиций [227].Введение ИЛ-1ра главным образом предотвращает развитие клеточноопосредованного повреждения ткани почки, так как тормозит развитие позднейаутологичной фазы анти-БМК-нефрита [227]. Введение ИЛ-1ра с моментаиндукции до 14 дня анти-БМК-нефрита у крыс предотвращало развитиевыраженного воспаления и отека, гиперклеточности клубочка, атрофии клубочкови образование полулуний, а также снижение или предотвращение тубулярнойатрофии и интерстициального фиброза с сохранением функции почек [165]. Прилечении ИЛ-1ра уже развившегося анти-БМК-нефрита (с 7 дня заболевания)отмечались стабилизация протеинурии, исчезновение гематурии и постепенноевосстановление почечной функции. При гистологическом исследовании –уменьшение количества полулуний, пролиферации клеток клубочка, степенигломерулосклероза, тубулярной атрофии и интерстициального фиброза.

Такимобразом, введение ИЛ-1ра экспериментальным животным может предотвращатьразвитиеанти-БМК-нефрита,атакжетормозитьпрогрессированиеужеразвившегося заболевания [165].ИЛ-1ра является эндогенным протективным фактором, направленным наограничение следующих патологических процессов в почке: экспрессииадгезивных молекул и, следовательно, лейкоцитарной инфильтрации почечнойткани, пролиферации резидентных клеток (мезангиальных и тубулярных) иактивации иммунных клеток. ИЛ-1ра подавляет продукцию цитокинов – ФНО-,ТцФР, ТФР-, а также накопление компонентов экстрацеллюлярного матрикса[61],оказываяпротивовоспалительное,антипролиферативное,антисклеротическое действие.

Лечение ИЛ-1ра экспериментального нефрита (как42в раннюю, так и в позднюю фазу заболевания) почти полностью блокируетинтерстициальнуюмакрофагальнуюинфильтрациюиснижаеттубуло-интерстициальное повреждение, предотвращая нарушение функции почек.Перспективными являются методы повышения локальной экспрессии ИЛ1ра в ткани почки, это позволит добиться большей эффективности, чем системноеназначение рекомбинантного белка [190]. Используя технологии генногопереноса с применением мезангиального вектора для введения гена ИЛ-1ра,показано, что клубочки, экспрессирующие трансгенный ИЛ-1ра, приобретаютрезистентность к ИЛ-1 [349].1.4.1.2ОднимИнактиваторы лейкоцитов и резидентных клеток: ИЛ-10изпатологическихпризнаковгломерулонефритаявляетсялейкоцитарная инфильтрация ткани почки. Инфильтрат представлен главнымобразом моноцитами/макрофагами, в меньшей степени нейтрофилами и Тлимфоцитами.

Инактиваторами воспалительных лейкоцитов могут являтьсянекоторые медиаторы, включая пептидные факторы и биоактивные липиды.Баланс между факторами воспаления и их эндогенными инактиваторамиопределяет харакер течения воспалительного ответа в ткани почки – в сторонуразрешения/выздоровления или в сторону дальнейшего прогрессирования пригломерулонефрите. Помимо клеток инфильтрата активированные резидентныеклетки могут принимать участие в разрешении воспаления, продуцируя рядзащитных медиаторов аутокринным путем. Эти механизмы ауторегуляции имеютважное значение в контроле воспалительного процесса в ткани почки.ИЛ-10 (37кДА) многофункциональный противовоспалительный цитокин,который играет важную регуляторную роль в ограничении воспалительногопроцесса. Секреция ИЛ-10 происходит отсрочено, через несколько часов послевыделения провоспалительных факторов [288].

Это свидетельствует о том, чтосочетание агрессивных провоспалительных факторов с отсроченной секрециейИЛ-10 обеспечивает саморегуляцию процесса воспаления и торможение43воспалительного ответа через некоторое время. Основными стимулами длясинтеза ИЛ-10 являются провоспалительные молекулы - иммунные комплексы,липополисахариды, простагландины, катехоламины, цитокины, главным образомФНО-, ИЛ-1бета [290,292,334]. Секреция ИЛ-10 вне действия воспалительныхфакторов, по-видимому, происходит очень редко.

В эксперименте in vivoпоказано, что этот цитокин могут секретировать различные подтипы иммунныхклеток - Т- и В-клетки, макрофаги, дендритные клетки и другие. Однакоглавными продуцентами ИЛ-10 считают Трегуляторные (CD4CD25) клетки иальтернативные макрофаги, обладающие противовоспалительным потенциалом[34]. ИЛ-10 может воздействовать на воспаление ауто- и паракринным путемлокально или на системном уровне воспаления.ИЛ-10 является продуктом секреции Th2 (Тхелперов 2 типа) лимфоцитовнаряду с рядом других цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10, ИЛ-13).

Эти Th2 цитокиныподавляют активацию Th1 клонов, продуцирующих ФНО-, ИЛ-2 и интерферон и ведущих к активации клеточного типа повреждения (цитотоксических Тлимфоцитов, макрофагов, комплемента) [60]. Вследствие этого повышениесекреции ИЛ-10 подавляет Th1 путь и сдвигает баланс преимущественно всторону Th2 пути, с выработкой противовоспалительных цитокинов [16]. ПомимоTh2 существуют Т регуляторные клетки (Tr1 и CD4+CD25+), продуцирующихИЛ-10, которые могут подавлять как Th1, так и Th2 ответ.В мононуклеарных клетках ИЛ-10 ингибирует продукцию интерлейкинов 1,6 и фактора некроза опухолей-, гранулоцитарного колоние-стимулирующегофактора (76), реакции перекиного окисления, и выработку простагландинов [203].ИЛ-10 снижает продукцию хемотаксических факторов, таких как ИЛ-8 или ССхемокины, уменьшая приток лейкоцитов в область воспаления [233].

ИЛ-10уменьшает продукцию литических ферментов моноцитов, таких как матриксныеметаллопротеиназы, и супероксид-анионы [160]. Супрессивный эффект ИЛ-10оказывает также на полиморфно-ядерные лейкоциты [56], эозинофилы, тучные,дендритные клетки [146]. В ткани почки интерлейкин-10 продуцируется в очаге44воспаления, например, в нефритических клубочках [162]. Резидентные клеткипочечной ткани, приобретая противовоспалительный фенотип, способны такжепродуцировать ИЛ-10 [95].Так как транскрипция всех воспалительных белков находится подконтролем ядерного фактора кВ (NFkB), полагают, что противовоспалительныйэффект ИЛ-10 опосредуется связыванием с NFkB [331] : ИЛ-10 ингибируетактивность IKK и блокирует связывание NFkB с участком ДНК в ядре.ПритяжелыхформахГН, включаяредкие формымембранознойнефропатии с полулуниями, независимо от причины заболевания активируетсяпреимущественноTh1-зависимыйответпотипугиперчувствительностизамедленного типа.

Определена ведущая роль Th1 клеточного механизма вповреждении почки при быстропрогрессирующем нефрите с полулуниями[54,198]. Анализ цитокинового профиля в биоптатах почек больных выявил болеевысокий уровень цитокинов Th1 (ИЛ-2, интерферона-) при различных формахпролиферативного нефрита, по сравнению с непролиферативными формамиассоциированы с неполным Th2 ответом.