Диссертация (Нарушение функции подоцитов и механизмов самозащиты почки - значение в оценке активности и прогноза хронического гломерулонефрита), страница 7

[139]. ММП-2 в очагахвоспаления продуцируется фибробластами, подоцитами и мезангиальнымиклетками (МК), ММП-9 – подоцитами и МК. Экспрессируются ММП в клубочках(преимущественно в эпителиальных и мезангиальных клетках) и канальцах(главным образом проксимальных) [44]. При воспалительных заболеваниях почекповышение уровня ММП в целом отражает активность заболевания и накоплениевоспалительных клеток. И уровень, и длительность повышения ММП отражаеттяжесть повреждения и воспаления [44,57, 39,173]. Однако эффект действияразличныхматриксныхметаллопротеиназнеоднозначен.Например,висследовании Bauvois B и соавт. показано, что раннее повышение экспрессии иактивности ММП-2 и напротив, снижение активности ММП-9 являютсяпредиктором развития интерстициального фиброза и гломерулосклероза [44].1.4 «Система самозащиты почки»Факторы,определяющиедальнейшеепрогрессированиеХГНиливосстановление почечной функции в результате воспаления, являются важнымидля изучения патофизиологических механизмов развития заболеваний почек иразработки эффективных средств воздействия.

Повреждающие (эффекторные)факторы(клеткивоспалительногоинфильтратаивысвобождаемыеимивоспалительные цитокины, метаболиты арахидоновой кислоты и кислородныерадикалы, тромбоциты, активация комплемента) являются наиболее изученнымзвеном в процессах прогрессирования заболеваний почек. Однако степеньповреждения ткани почки и дальнейшее течение заболевания зависит отвзаимодействия факторов воспаления/повреждения и состояния механизмов36«самозащиты ткани почки». Повышение локальной самозащиты различныхтканей в ответ на повреждающие факторы внешней среды представляет собойуниверсальную запрограммированную реакцию.

Хорошо известными примерамиявляются «предсостояние ишемии», когда создание ишемии тканей на короткийпериод защищает их от последующей тяжелой ишемии, и термотолерантность,связанные с экспрессией особых белков теплового шока и развитиемрезистентности тканей к повреждению. Клетки почечной ткани не являютсяисключением и, находясь в воспалительном микроокружении, могут становитьсянечувствительными (резистентными) к стимулам воспаления и демонстрироватьпотенциалсамозащитытканипочкиотдальнейшегоповреждения-«противовоспалительный» статус.Впервые гипотеза о существовании системы самозащиты почечной тканибыла сформулирована на основании данных, полученных in vitro. Было показано,что при добавлении провоспалительного цитокина ИЛ-1 к культуре резидентныхклеток нормальных клубочков усиливается выработка ими воспалительныхмолекул, тогда как в клетках нефритических клубочков (с воспалением) ответ напровоспалительные стимулы оказался гораздо слабее [115,145].

Было обращеновнимание и на то, что при анти-Thy-1нефрите – модели самостоятельноговосстановления почечной ткани, в течение регенераторной фазы, несмотря настимуляцию провоспалительными молекулами, дальнейшей активации клетокклубочка не происходит [137]. Таким образом, были получены доказательстватолерантности клеток почечной ткани к воспалительным стимулам. Активацияэндогенныхфакторов«самозащиты»наразличныхуровнях–вне-ивнутриклеточном, а также на поверхности клеток лежит в основе формирования«противовоспалительного статуса» ткани почки.

Так, активированные в процессевоспаления резидентные клетки способны секретировать во внеклеточноепространство инактиваторы лейкоцитов и тромбоцитов или ингибиторыспецифических медиаторов, включая цитокины и факторы роста, оксиданты,протеиназы и др. Внутриклеточные защитные белки теплового шока, экспрессия37которых повышается в ответ на неблагоприятные внешние воздействия иизменения в микроокружении клетки, обеспечивают резистентность клеток тканипочки к различным видам повреждения, в том числе и к факторам воспаления.Система самозащиты почки состоит из «конституциональных», постоянноэкспрессирующихся молекул, которые участвуют в поддержании целостностипочечной ткани и предотвращении ее повреждения, например, отдельные белкитепловогошока,регуляторныегепарин/гепарансульфатпротеогликаны.белкиОднакокомплемента,главнымиучастникомпротективной системы являются «индуцируемые» молекулы, локальный синтезкоторыхмногократномикроокружения.Толькоусиливаетсяпод«индуцированная»действиемзащитавоспалительногоможетэффективноблокировать патологический воспалительный ответ и обеспечивать обратноеразвитие (разрешение) воспаления.1.4.1 Внеклеточная защита: ингибиторы воспалительных медиаторовВ процессе воспаления источником воспалительных факторов и медиаторовявляются как клетки лимфо-гистиоцитарного инфильтрата, так и резидентныеклетки почечной ткани, приобретающие провоспалительный фенотип.

Вследствиеэтого процесс воспаления подвергается многократному усилению. Однакоблагодаря существованию системы контроля – «механизмов самозащиты» тканипочки воспаление во многих случаях подвергается обратному развитию исамостоятельно подавляется. Одним из таких механизмов является выделениеспецифическихингибиторовпровоспалительныхмедиаторов,которыесекретируются клетками воспалительного инфильтрата параллельно выделениюэффекторых/повреждающихфактороввоспаления.Этасистемамедиаторвоспаления/ингибитор, существующая у млекопитающих, играет важную роль впредотвращении и резолюции воспаления.381.4.1.1Антагонист рецептора интерлейкина-1 (IL-1рa)Интерлейкин-1 –провоспалительный цитокин, имеющий первостепенноезначение в патогенезе многих воспалительных заболеваний.

Продукция ИЛ-1была продемонстрирована при экспериментальном нефрите и гломерулонефритеу человека. ИЛ-1 продуцируется клетками воспалительного инфильтрата,вызывает высвобождение других воспалительных медиаторов, в том числецитокинов/факторов роста, хемокинов, биоактивных липидов, металлопротеинази реактивных радикалов кислорода, экспрессию адгезивных рецепторов,инфильтрациютканейлимфоцитами,вызываетэкстрацеллюлярноговоспалительнымипролиферациюматрикса,являясьнейтрофилами,резидентныхтакимклеток,образоммоноцитами,накоплениеважнейшимпатогенетическим медиатором развития выраженного воспалительного процесса[35,275].Естественным ингибитором ИЛ-1 является антагонист рецептора ИЛ-1 (ИЛ1ра).

Баланс между ИЛ-1 и ИЛ-1ра является важным регуляторным механизмомограничениявоспалительногопроцесса.ИЛ-1ра–17кДапродуктмиелопоэтических клеток, обладает структурной гомологией с ИЛ-1 и ИЛ-1 иконкурирует с ИЛ-1 за связывание с рецепторами I и II типов [32]. Рецептор I типарасполагается на Т клетках, фибробластах и эндотелиальных клетках [65,121].Рецептор II типа найден на В клетках, макрофагах и нейтрофилах [84]. ИЛ-1раобладает различной способностью блокировать эти рецепторы.

ИЛ-1ра блокируетрецептор I типа в эквимолярных концентрациях, в то время как для блокадырецептора II типа требуется в 10-50 раз большее количество. В исследованиях invitro показано, что для блокады клеточного ответа на 50% необходимыконцентрации ИЛ-1ра, превосходящие ИЛ-1 в 10-500 раз [43]. Экспрессия ИЛ-1ралокально в очаге воспаления в воспалительных моноцитах/макрофагах, а также врезидентных клетках увеличивается под действием как противовоспалительных,так и провоспалительных медиаторов: ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-13, ТФР-, а также ИЛ-1,липополисахаридов [97,232,283,326].

ИЛ-1 и ИЛ-1ра могут одновременно39продуцироваться моноцитами, что связано с активацией различных сигнальныхпутей. Наиболее важным сигнальным путем, вовлеченным в контроль ИЛ-1 и ИЛ1ра в моноцитах человека, является фосфатидилинозитид-3-киназа, ее ингибицияприводит к повышению уровня ИЛ-1ра и значительному снижению ИЛ-1 [208].Показано,чтоэкспрессияИЛ-1раповышаетсяприразличныхвоспалительных заболеваниях, в том числе и при гломерулонефрите, и привведенииэкспериментальнымживотнымподавляетпрогрессированиегломерулонефрита [163,164]. В здоровых почках крыс экспрессия ИЛ-1ра неопределяется, однако она существенно увеличивается при нефрите. В моделианти-БМК-нефрита пик экспрессии ИЛ-1 достигается через 6 часов послеиндукции заболевания и персистирует до 96 часов (до 4 суток). Через 6 часовколичество эндогенного ИЛ-1ра становится в 10 раз больше, чем ИЛ-1, а позднеедостигает 20-кратного превышения.

Но, несмотря на многократное повышение,этого количества эндогенного ИЛ-1ра оказывается недостаточно для подавленияИЛ-1-индуцированного воспаления в этой модели [298]. Установлено, что длядостижения провоспалительного эффекта ИЛ-1 должно быть связано менее 5%рецепторов, в то время как для протективного эффекта ИЛ-1ра должны бытьблокированы почти все рецепторы интерлейкина-1 (более 95%) [33].В исследовании Rauta и соавт. уровень экскретируемого с мочой ИЛ-1рабыл ниже у больных IgA нефропатией, чем у здоровых лиц.

Значения экскрецииИЛ-1ра и ИЛ-1 не коррелировали с уровнем протеинурии, длительностью болезнии гистологической картиной в биоптатах почки. Однако при более высокоминдексе ИЛ-1ра/ИЛ-1 у больных IgA-нефропатией накопление мезангиальногоматрикса, а также степень интерстициального воспаления и фиброза были менеевыражены, чем при низком или нормальном показателе ИЛ-1ра/ИЛ-1. Низкийиндекс ИЛ-1ра/ИЛ-1 был отмечен в основном у больных мужского пола, имевшиххудший прогноз при IgA нефропатии [254]. Отмечено, что продукция ИЛ-1ра уженщин выше, чем у мужчин, что связывают с увеличением экспрессии ИЛ-1рапод влиянием женских половых гормонов, это обеспечивает дополнительный40противовоспалительный потенциал ткани почек у женщин по сравнению смужчинами [265]. У больных протеинурическими формами IgA нефропатииповышенные концентрации ИЛ-1ра в сыворотке крови и моче определялихороший ответ на иммуносупрессивную терапию и меньший риск возникновениянарушения функции почек [361].Результаты исследования полиморфизма генов ИЛ-1ра продемонстрировализначение аллеля-2 ИЛ-1ра (IL1RN-2) как предиктора развития заболеваний почек,а также их прогрессирующего течения [187].