Диссертация (Нарушение функции подоцитов и механизмов самозащиты почки - значение в оценке активности и прогноза хронического гломерулонефрита), страница 3

Применениеоказываетактивнымивыраженныйконкурентного антагониста МСР-1антипротеинурическийпротеинурическимиформамиХГН,эффектчтоубольныхподтверждает13эффективность блокады МСР-1 как перспективного метода таргетноговоздействия на подоциты.Степень достоверности и апробация результатовАпробация работы состоялась 11 января 2018 года на заседании кафедрывнутренних,профессиональныхболезнейипульмонологиимедико-профилактического факультета Первого МГМУ имени И.М.Сеченова, кафедрывнутренних болезней факультета фундаментальной медицины МГУ имени М.В.Ломоносова.

Материалы работы доложены на 48-м – 54-м МеждународныхконгрессахЕвропейскойАссоциацииНефрологов-ЕвропейскойДиализнойассоциаици (ERA-EDTA) (2011 – 2017гг.), Научной конференции «Декабрьскиечтения» в клинике им. Е.М.Тареева (2013, 2014гг.), VIII съезде НОНР, Москва,11-13ноября2015г.,Научно-практическойконференцииЦФОРФНефрологические и хирургические проблемы трансплантированной почки идиализа совместно с конференцией молодых ученых и специалистов «Молодаятрансплантология и нефрология», 19-20 октября 2017г.Личный вклад автораВклад автора заключается в непосредственном участии в теоретическомобосновании (поиск и анализ литературы по теме диссертации) и практическойреализации поставленных задач (набор пациентов, клиническое обследование,формирование базы данных, статистическая обработка, обобщение и анализполученных результатов, обсуждение результатов в научных публикациях и ихвнедрение в практику).

Автором освоены методики определения исследуемыхфактором в моче, сыворотке крови и ткани почки (иммуноферментный анализ,цитофлоуметрический метод, иммуногистохимический метод исследованиябиоптатов).Вкладавтораявляетсяопределяющимнепосредственном участии на всех этапах исследования.изаключаетсяв14Внедрение результатов работы в практикуРезультаты диссертационной работы используются в клинической практикеотделений нефрологии и ревматологии УКБ №3 клиники нефрологии им.Е.М.Тареева, основные положения диссертации включены в материалы лекций ипрактических занятий для студентов, ординаторов и врачей по программамповышения квалификации кафедры внутренних, профессиональных болезней ипульмонологии МПФ Первого МГМУ имениИ.М.Сеченова (Сеченовскийуниверситет).Соответствие диссертации паспорту научной специальностиНаучные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.01.29– нефрология.

Результаты проведенного исследования соответствуют областиисследования специальности, конкретно пунктам 2, 4, 5 и 6 паспорта нефрологии.Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.01.04– внутренние болезни. Результаты проведенного исследования соответствуютобласти исследования специальности, конкретно пунктам 2,3 и 4 паспортавнутренних болезней.ПубликацииПо теме диссертации опубликовано 40 печатных работ, в том числе, 13 врецензируемых журналах, рекомендованных ВАК, 1 патент на изобретение.Объем и структура диссертацииДиссертация изложена на 211 страницах печатного текста и состоит извведения, обзора литературы, глав «Материалы и методы исследования»,«Результатысобственногоисследования»,«Обсуждениерезультатовисследования», заключения, выводов, практических рекомендаций, спискасокращений и списка литературы.

Список литературы содержит 361 источников,из которых 20 отечественных и 341 зарубежный. Диссертация иллюстрирована54 рисунками, 15 таблицами, содержит 5 клинических наблюдений.15База проведения исследованияИсследованиепроведеновклиникенефрологии,внутреннихипрофессиональных болезней имени Е.М. Тареева (Университетская клиническаябольница №3) Первого МГМУ имени И.М. Сеченова (директор – академик РАН,профессор Н.А. Мухин). Общеклинические и специальные исследованияпроведены в подразделениях Первого МГМУ имени И.М. Сеченова: вмежклиническойиммунологическойлаборатории(зав.–А.Г.Серова),вмежклинической биохимической лаборатории (зав. – Т.Н. Александровская),изучение биопсийного материала выполнено профессором В.А.

Варшавским накафедре патологической анатомии.16Глава 1.Обзор литературыСогласно современным представлениям в основе патогенеза хроническогогломерулонефрита лежат процессы взаимодействия факторов повреждения ифакторов,противодействующихповреждениюивоспалению,которыеобъединяют в настоящее время в понятие «система самозащиты почки».Центральным звеном гломерулярного поражения и ассоциированных с нимнарушений в системе самозащиты является повреждение подоцита - ключевогокомпонента фильтрационного барьера, ведущее к развитию протеинурии, котораяпо-прежнемурассматриваетсякакклиническийэквивалентактивности/прогрессирования ХГН.1.1 Подоцитарное повреждение.

Маркеры подоцитарногоповреждения при хроническом гломерулонефритеХронический гломерулонефрит – заболевание, при котором воспалениепервоначально затрагивает клубочек и прогрессирует в результате ограниченныхвозможностей клубочков к регенерации. Эта особенность прежде всего связана склетками гломерулярного фильтра – подоцитами [154,241]. К моменту рождениязакладывается ограниченное количество подоцитов, что составляет примерно 800клеток на клубочек в 2 миллионах нефронов.

До настоящего времени не полученодоказательств, свидетельствующих о способности подоцитов к делению. Увзрослого человека в норме постоянно происходит потеря части подоцитов;однако при отсутствии болезни почек сохраняется стабильное число подоцитов,достаточное для поддержания фильтрационного барьера.

Заболевания почек, вчастности гломерулонефрит, существенно ускоряет процесс повреждения ипотери подоцитов. Если число подоцитов в клубочке снижается более чем на 60%от нормы, клубочек вместе с нефроном будут потеряны [172].171.1.2 Строение и функция фильтрационного барьераГломерулярный фильтрационный барьер состоит из базальной мембраныкапилляров, монослоя эндотелиальных клеток, выстилающих гломерулярныйфильтр изнутри, и монослоя подоцитов, которые выстилают гломерулярныйфильтр снаружи, со стороны мочевого пространства [335]. Подоцитам и подоцит ассоциированным молекулам придают в настоящее время наиболее важноезначение в механизмах нарушения проницаемости гломерулярного фильтра иразвития протеинурии [123]. Помимо обеспечения гломерулярной проницаемостиподоциты выполняют ряд других важных функций: участвуют в поддержанииструктуры капиллярных петель за счет перестройки актинового цитоскелета,противодействуютвнутрикапиллярномугидростатическомудавлению,обеспечивают эндоцитоз фильтрующихся белков и иммуноглобулинов, которыемогут повреждать гломерулярный фильтр, а также участвуют в процессах синтезаколлагена IV типа и репарации базальной мембраны, принимают участие виммунном ответе, обеспечивают нормальную функцию других клеток клубочка мезангиальныхиэндотелиальныхзасчетпродукциисосудистогоэндотелиального фактора роста (VEGF) [39, 304].В 2002г.

Pollak объединил врожденные заболевания, протекающие спервичным повреждением подоцитов и нефротическим синдромом, термином«врожденные подоцитопатии» [248]. В настоящее время установлено, чтоизменение структуры и функции подоцита (подоцитопатия), ранее считавшеесяспецифическим признаком болезни минимальных изменений, встречается и придругих формах ХГН, при диабетической и гипертонической нефропатиях [153].1.1.3 Ответ подоцитов на повреждение. ПодоцитурияПовреждение подоцитов, которое в соответствии с расположением этихклеток снаружи капиллярной стенки ведет к нарушению гломерулярнойбазальной мембраны, лежит в основе протеинурии и нефротического синдрома[71, 73, 158]. Наиболее ранним признаком повреждения подоцита, которые можно18определить только при электронной микроскопии, является распластываниеножек подоцитов.

Этот процесс осуществляется за счет перестройки актиновогоцитоскелета, перераспределения актиновых микрофиламентов, в результатекоторого отростки подоцитов теряют свою форму. В результате распластыванияножек/отростков подоцитов щелевая диафрагма растягивается, межподоцитарноепространство увеличивается, возникает протеинурия. Процесс распластыванияножек подоцитов в настоящее время рассматривается скорее, как адаптивный,позволяющий сохранить целостность клетки и препятствующий более серьезномуповреждению – «оголению» гломерулярной базальной мембраны [129,155,239].Подоциты отвечают на повреждение особым способом.

В первую очередь послеповреждающего воздействия на клубочек может развиваться гипертрофияподоцитов,приэтомтелоподоцитаисубподоцитарноепространстворасширяются, таким образом клетка закрывает обширные области сосудистогогломерулярного пучка [220,224]. В отличие от других типов клеток, подоцитымогут поддерживать жизнеспособность, несмотря на выраженное изменениеформы. Другим процессом, который развивается в ответ на повреждение,является потеря или распластывание ножковых отростков подоцитов (ножекподоцитов). Значение этого процесса до сих пор широко дискутируется.Подоциты в состоянии распластывания формируют длинные апикальныемикроворсинки - “микроворсинчатая трансформация”.