Диссертация (Нарушение функции подоцитов и механизмов самозащиты почки - значение в оценке активности и прогноза хронического гломерулонефрита), страница 11
Описание файла
Файл "Диссертация" внутри архива находится в папке "Нарушение функции подоцитов и механизмов самозащиты почки - значение в оценке активности и прогноза хронического гломерулонефрита". PDF-файл из архива "Нарушение функции подоцитов и механизмов самозащиты почки - значение в оценке активности и прогноза хронического гломерулонефрита", который расположен в категории "". Всё это находится в предмете "медицина" из Аспирантура и докторантура, которые можно найти в файловом архиве МГМУ им. Сеченова. Не смотря на прямую связь этого архива с МГМУ им. Сеченова, его также можно найти и в других разделах. , а ещё этот архив представляет собой докторскую диссертацию, поэтому ещё представлен в разделе всех диссертаций на соискание учёной степени доктора медицинских наук.
Просмотр PDF-файла онлайн
Текст 11 страницы из PDF
Например, повышение экскреции БТШ 72 возникает за 3-4 дня доразвития острого почечного повреждения у больных реанимационных отделений[210]. Yilmaza A. и соавт. продемонстрировали, что БТШ 70 может быть ранниммаркером диабетической нефропатии и нарастать по мере прогрессированияболезни [347]. Быстрое увеличение экскреции БТШ 72 с мочой происходит убольных после трансплантации почки, свидетельствуя о степени повреждениитубулярного эпителия после почечной ишемии [215]. У больных с терминальнойпочечной недостаточностью также отмечено значительное повышение уровняБТШ 70 в моче [168].
Экспрессия БТШ 72 резко возрастает при ишемическом итоксическом повреждении ткани почки [36, 87,273, 314,333].В последнее время количество работ по изучению HSPs при ишемическомпочечном повреждении постоянно расширяется (пополняется), результаты этихисследований имеют важное значение с позиции таргетного воздействия имодуляции БТШ [142, 231, 332]. Исследования, посвященные изучению ролиБТШ70приХГН,немногочисленны.Так,прииммуногистохимическомисследовании ткани почек больных непролиферативными формами нефритагранулярное окрашивание Hsp 72/73 слабой интенсивности выявлено ввисцеральных эпителиальных клетках, клетках канальцев и собирательных55трубочек. Слабая экспрессия БТШ 72 выявлена и в нормальной ткани почки и убольныхволчаночнымнефритом[81,307,315].Однако,приостроминтерстициальном нефрите и ХГН в интерстициальных инфильтратах тканипочки экспрессия БТШ 70 увеличивалась в значительной мере.
В то же время прихроническом воспалении экспрессия БТШ 70 значимо не отличалась от нормы[315].Индуцированная экспессии БТШ 72 ограничивает процесс апоптоза клетокпочек, подавляя активность Akt киназы, которые регулируют проапоптотическийпротеин Bax. БТШ 70 уменьшает накопление Bax в митохондриях, уменьшаетэкспрессию каспаз и ингибирует апоптоз [332].
БТШ 70 может ограничиватьпровоспалительный NF-κB сигнал путем блокирования NF-κB p65 транслокации вядро [332] (рис. 1). БТШ72 влияет на хроническое тубуло-интерстициальноевоспаление не только, подавляя апоптоз тубулярных клеток. БТШ 72 ингибируетэпителиально-мезенхимальную трансформацию в ответ на TGF-β (рис. 2),уменьшая количество миофибробластов, накопление коллагена I типа и фиброза[195].
Индукция экспрессии БТШ 70 ингибирует оксидантный стресс за счетвоздействия на MEK/ERK сигнальный путь [3, 333, 360]. С другой стороны, БТШ70 подавляет фосфориллирование стрессовых MAPK (JNK and p38 MAPK), что, всвою очередь, вызывает ингибирование апоптоза и синтеза провоспалительныхTh1 –цитокинов. (рис. 3)1.4.2.3Роль БТШ 70 в Т клеточной регуляции хронического воспаленияБелок теплового шока 70 обладает широким сперктром плейотропныхэффектов в ткани почки. В первую очередь хорошо известны его эффекты какбелка-шаперона. Однако БТШ70 оказываем мощное противовоспалительноедействие, влияя на внутриклеточные киназы и синтез провоспалительныхцитокиновчерезNFkB.Крометого,неменееважнойявляетсяегоиммунорегуляторная фукция, то есть участие в механизмах контроля надпроцессами иммунного воспаления.
[42, 308].56Белок теплового шока 70 является иммунодоминантным белком. Этоозначает, что пептиды микробных БТШ 70 являются эпитопами для активациииммунного ответа к бактериальным инфекциям (136). Однако иммунный ответ кпохожим эпитопам БТШ 70 человека и микроорганизмов может лежать в основеаутоиммунных реакций (189). Рядом исследований продемострировано, что всыворотке крови больных различными аутоиммунными заболеваниями повышенуровень анти-БТШ70-антител, например, при системной красной волчанке,сахарном диабете, ревматоидном артрите, при трансплантации органов [7,49,78,102, 303, 340].Внутриклеточные белки теплового шока в норме и при повреждении могутвыходитьзапределыклеткивовнеклеточноепространствоилиэкспрессироваться на мембране клеток (41,218).
Эти белки распознаютсяклетками иммунной системы, в первую очередь Т-лимфоцитами, что запускаетпроцесс амплификации клона Т регуляторных лимфоцитов [29] - фенотипа,продуцирующего противовоспалительный ИЛ-10 [74, 75, 355, 356]. Именно спомощью иммунорегуляторных Т регуляторных клеток и продуцируемого имиинтерлейкина-10белкитепловогошока70опосредуютсвоииммунорегуляторные функции. Например, введение БТШ70 животным вэксперменте сопровождалось увеличением Трег клеток в очаге воспаления [356].Взаимодействие поверхностных эпитопов БТШ 70 с иммунными клеткамипроисходит через Toll-like рецепторы (TLR), Активация клонарегуляторныхлимфоцитов CD4+CD25+, осуществляется через TLR-4 [150,310].
Kim и соавт(2014) показали, что в процессе теплового прекондиционирования повышениеБТШ 70 в СD11c+ дендритических клетках усиливает Т-рег протективный эффекти противовоспалительный ответ (рис. 4).БТШ обладают способностью изменять фенотип целого ряда имунныхклеток. Помимо Т-клеток, моноциты и дендритные клетки под действием БТШ 70и 60 могут приобретать противовоспалительный фенотип [77]. Так, в клиническихисследованиях у пациентов с хронической посттрансплантационной нефропатией57отмечено повышение секреции иммунными клетками периферической кровипротивовспалительного ИЛ-10 при стимуляции белками теплового шока [55].Обсуждалась роль БТШ в процессе удаления из очага воспаленияактивированных иммунных клеток и уменьшении воспалительной инфильтрации.Экспрессирующиеся на поверхности воспалительных нейтрофилов БТШ 70распознаются БТШ-специфичными Т клетками ( Т клетками), которыехарактеризуются продукцией цитокинов ИФ-, ИЛ-10, ФНО-, а такженепосредственной цитотоксической активностью в отношении нейтрофилов имакрофагов [117].
При развитии иммунного воспаления БТШ экспрессируются наповерхности активированных Т клеток, при этоммогут распознаваться Тклеточными рецепторами (TCR) регуляторных Т клеток (CD4+ или CD8+),которые участвуют в элиминации активированных патологических Т клеточныхклонов из очага воспаления [93].НарушениеиммунорегуляторнойфункцииБТШ70можетбытьассоциировано с хроническими воспалительными заболеваниями [253]. Так, прихронической болезни почек также был выявлен дефицит экспрессии БТШ27 наповерхности циркулирующих иммунных клеток – моноцитов в отличие отздоровых лиц.
Степень этих нарушений была наиболее выражена у больных схронической почечной недостаточностью, то есть в группе с ярко выраженнымхроническим воспалением [197].Особый интерес представляет установленный еще в 1998г. факт, что в кровиздоровых лиц также циркулируют БТШ-специфичные Т регуляторные клетки[246, 247]. Высказано предположение, что экспрессия БТШ на поверхностиклеток необходима для нормального иммунного гомеостаза и «защиты» отхронических воспалительных заболеваний у здорового человека. При этомаутоиммунные реакции на собственные антигены БТШ70 не развиваются, чтосвязано с постоянным присутствием в организме БТШ-70-специфичных Т регклонов, стимуляция которых постоянно происходит в лимфоидной тканикишечника под действием нормальной микрофлоры.
В случае повреждения и58воспаления БТШ-специфичные регуляторные Т клетки проникают в очагвоспаления и участвуют в подавлении воспалительной реакции [62,266].Таким образом, в конце 90х годов определена роль БТШ 70 в регуляциихронического иммунного воспаления. Рядом авторов (Pockley 2003, Hauet-Broere,van Eden 2006, de Kleer 2003,2004) была разработана концепция, согласно которойреактивность к собственным БТШ в большей степени подавляет процессвоспаления [75, 114, 245, 311] (рис. 4). БТШ предотвращают воспалительноеповреждение и обеспечивают продукцию противовоспалительных цитокиновчерез расширение пула Т рег клеток.
Учитывая протективную роль HSPs прихроническомиммунномвоспалении,перспективнымявляетсятаргетноевоздействие на БТШ 70 при хроническом гломерулонефрите, однако этонаправление менее изучено и требует дальнейшей разработки.1.4.3 Стратегии, направленные на усиление механизмов самозащиты почкиАльтернативой известным методам лечения заболеваний почек являютсястратегии, направленные на укрепление механизмов почечной самозащиты. Онивключают профилактическое введение, фармакологическую модуляцию игенетические манипуляции. Принцип профилактического введения основан назащитном эффекте различных предсостояний от дальнейшего повреждения.
Так,например, короткий период ишемии ведет к резистентности различных органов кпоследующей тяжелой ишемии. В почках ишемическое прекондиционированиепредотвращаетзначительноеснижениеклубочковойфильтрациипослеишемии/реперфузии или интраартериального введения перекиси водорода [352].Этот эффект объясняется индукцией по меньшей мере антиоксидантныхферментных систем – супероксиддисмутазы, каталазы и глутатионпероксидазы.Поэтому короткие контролируемые введения провоспалительных цитокиновмогут способствовать постоянной стимуляции «самозащиты» почки.Ярким примером фармакологической модуляции эндогенной системысамозащиты является назначение глюкокортикоидов. Например, в исследованияхin vitro эндотелиальные и мезангиальные клетки клубочка, обработанные59метилпреднизолоном, продуцируют антиоксидантные супероксиддисмутазу икаталазу в значительно больших концентрациях, чем в контроле [138].
Такимобразом, глюкокортикоиды участвуют в стимуляции эндогенных механизмовсамозащиты, в частности антиоксидантных факторов.Лечение препаратами цитокинов:Усиление действия эндогенных цитокинов путем введения в организмприродных или рекомбинантных молекул цитокинов является одним изперспективных методов терапевтического вмешательства при заболеванияхпочек. Несмотря на успех применения противовоспалительных агентов вэкспериментальных моделях нефрита, множество нерешенных вопросов являютсяпрепятствием для назначения этих препаратов для лечения гломерулонефрита учеловека.
Различия между экспериментальными моделями затрудняет трактовкурезультатов и перенос на потенциальную терапию у человека. Например, приприменении ИЛ-10, потенциального иммуносупрессивного цитокина былиполучены хорошие результаты в модели гломерулонефрита у мышей, в то времякак в модели ГН у крыс эффекта применения ИЛ-10 обнаружено не было [301].Большое количество экспериментальных данных, демонстрирующих хорошийпротективныйэффектестественныхпротивовоспалительныхмедиаторов,получено при назначении этих агентов непосредственно перед индукциейнефрита или в раннюю фазу развития заболевания.