Диссертация (Создание поликомплексных матричных систем с использованием карбополов и противоположно заряженных полиэлектролитов и изучение их фармакологических свойств как носителей лекарственных веществ), страница 14

45 Приложения 1) приведены результатыисследованиямукоадгезивныхсвойствобразцовИПЭКвсравнении,синтезированных в соотношении (2:1), то есть с избытком полианиона - рПАК.Интересным было изучить биоадгезивные свойства именно этих образцов, так какони получены с избытком рПАК, карбоксильные группы которой обуславливаютспособностькадгезиинаповерхностислизистыхоболочек.Согласнополученным результатам по мукоадгезивной способности исследуемые образцыраспределились следующим образом C2020/EPO>C71g/EPO C10/ EPO> N AA1/EPO>C71g/ХТЗ. Таким образом, если сравнить образцы, полученные на основеЕРО и Carbopol® различных марок, то можно увидеть, что наибольшеймукоадгезивной способностью обладает образец С2020/ЕРО, чуть меньшей С 71g/ЕРО.

Это можно объяснить структурой исходных полимеров и получаемыхИПЭК. Получаемые ИПЭК благодаря образованию «дефектных» структур,обусловленных протяженными этиленгликолевыми последовательностями блоксополимерной структуры С2020, имеют не участвующие в образовании ионныхсвязей гидратированные карбоксильные группы, взаимодействующие с нитямимуцина, обеспечивая тем самым мукоадгезивность образца. С другой стороны,ещеоднойпричиной,обуславливающеймукоадгезивностьможетбытьпревалирующая вязкость исходного полимера С2020, которая составляет 47007700 Па·с, в 4-7 раз превышающая другие марки Carbopol®. Вслед за С2020/ЕРОвысокой адгезивностью обладает образец С71g/EPO. Что можно также связать собразованием большого количества «дефектных» областей в структуре ИПЭК,86причиной тому может быть большое расстояние между сшивками, котороебольше, чем у других образцов Carbopol® в 10 раз и составляет 237,6 кДа.Остальные же образцы показали меньшую мукоадгезивность.Кроме этого были получены образцы ИПЭК при разном времени синтеза иизучена их мукоадгезивная способность.

На следующем графике (рис. 46Приложения 1) представлена мукоадгезивная способность ИПЭК C71g-EPO,полученных при разном времени синтеза: 1 час, 1 сутки, 3 суток, 7 суток.Согласнорезультатамисследованияможноотметить,чтонаибольшеймукоадгезивной способностью обладает образец ИПЭК C71g-EPO (7 суток),остальные образцы (1 час, 1 сутки, 3 суток) показали значительно меньшую ипримерно одинаковую мукоадгезивную способность. Если соотнести данные поповерхностному заряду и размеру частиц с мукоадгезивностью можно отметить,что отрицательный заряд частиц=-19,8 (89,3%), -40,7 (10,7%), обусловленныйналичием карбоксильных групп редкосшитого полимера (С 71g), способствуетвзаимодействию с олигосахаридными цепями муцина, обеспечивая адгезивность.Далее было проведено исследование мукоадгезивной способности наобразцах С2020–EPO (рис.

47 Приложения 1). Исходя из результатов можнопредположить, что время синтеза образцов ИПЭК оказало незначительноевлияние на мукоадгезивные свойства образцов С2020–EPO, адгезия этихполикомплексов главным образом достигается благодаря взаимодействиюкарбоксильных групп редкосшитого полимера (С 2020) с олигосахариднымицепями муцина.Исследование мукоадгезивной способности ИПЭК NAA-1-EPO (рис. 52)показало, что наибольшей мукоадгезивной способностью обладает образец,полученный при времени синтеза 7 суток, а остальные образцы показываютзначительно меньшую адгезивность. Адгезивная способность также обусловленаотрицательным зарядом карбоксильных групп редкосшитого полимера (NAA-1)наповерхностичастицИПЭК,олигосахаридными цепями муцина.обеспечивающихвзаимодействиес87Согласно проведенным испытаниям образцов ИПЭК С10-ЕРО (рис.

48Приложения 1) можно увидеть, что наибольшей мукоадгезивной способностьюобладает образец, полученный при времени синтеза 7 суток. Как и в случаеостальных образцов ИПЭК мукоадгезивность обусловлена взаимодействиемкарбоксильных групп редкосшитого полимера с олигосахаридными цепямимуцина.Такимобразом,согласнопроведеннымиспытаниямобразцовнамукоадгезивную способность можно сделать вывод, что увеличение временисинтеза ИПЭК до 7 суток приводит к получению комплексов с наиболеевыраженными мукоадгезивными свойствами, которые обусловлены присутствиемнаповерхностиобуславливаютчастиционизированныхотрицательныйзарядкарбоксильныхчастициихгрупп,которыевзаимодействиесолигосахаридными цепями муцина.В следующих таблицах (8, 9) приведены результаты исследованиямукоадгезивной способности образцов синтезированных в разных соотношенияхИПЭК, а также индивидуальных полимеров и значения, и поверхностного зарядачастиц.В соответствии с полученными результатами образцы, имеющие большийповерхностныйзаряд,показываютлучшуюмукоадгезивнуюспособность(С2020/EPO (1-2) ZP = -6,42,  = 88,6 кПа; С71g/EPO (1-2) ZP = 5,5,  = 94,6 кПа;С10/EPO (1-2), ZP = 7,7,  = 85,3 кПа; NAA-1-EPO (1-2) ZP= +15,0,  = 111,0 кПа).ПричинойэтомудиметиламиногруппможетEPOбытьнаналичиеповерхностиположительно-заряженныхчастицИПЭК,которыевзаимодействуют с отрицательно-заряженными цепями муцина, содержащимикарбоксильные группы остатков сиаловых кислот и сульфоэфирных групп наконцах сахаристых остатков.

Увеличение доли ЕРО в составе является причинойповышения мукоадгезии, такую зависимость можно пронаблюдать на образцахC71g-EPO, C10-EPO, N AA-1-EPO. Но образец, полученный на основе C2020-EPOимеет обратную тенденцию: при возрастании доли С2020 в структуре,мукоадгезия увеличивается. Мукоадгезивность карбоксилсодержащих полимеров,88Таблица 8Результаты исследования мукоадгезивной способности иповерхностного заряда образцов ИПЭК (полученных на основе C2020 (C71g,C10, NAA-1) и EPO)СоотношениеWполимеров(кПа)(мДж)2-157.333 ± 5.033802 ± 109-39.61-142.667 ± 1.528678 ± 25-30.71-288.667 ± 24.906656 ± 51-6.421-131,00±1,7321777± 185-29,71-148,00±2,0002161±214-24,2Carbopol 2020-Eudragit EPO 3d1-132,333±5,1311953±72-20,4Carbopol 2020-Eudragit EPO 7d1-142.667 ± 1.528678 ± 25-40.3Carbopol 71G- Eudragit E PO7d2-154.667 ± 8.5051010 ± 95-27.61-167.000 ± 30.8061272 ± 448-39.01-294.667 ± 16.8621902 ± 3225.51-135,000±5,1961546±2691-148,000±6,0002631±2861-158,000±3,6052340±350-23,21-167.000 ± 30.8061272 ± 448-15,2СоставCarbopol 2020-Eudragit EPO 7dCarbopol 2020-Eudragit EPO 1hCarbopol 2020-Eudragit EPO 1dCarbopol 71G- Eudragit E PO1hCarbopol 71G- Eudragit E PO1dCarbopol 71G- Eudragit E POZP3d-21,86Carbopol 71G-Eudragit EPO 7d-20,86Carbopol 10-Eudragit E PO 7d2-145.000 ± 6.055643 ± 57-45.0Продолжение таблицы 8891-1103.500 ± 0.7072154 ± 66-14.41-285.333 ± 20.2071462 ± 2107.7Carbopol 10-Eudragit E PO 1h1-132,000± 6,0821190± 135-31,9Carbopol 10-Eudragit E PO 1d1-169,333±11,5905082± 913-22,2Carbopol 10-Eudragit E PO 3d1-148,333± 2,0812218± 163-29,8Carbopol 10-Eudragit EPO 7d1-1103.500 ± 0.7072154 ± 66-31,7Noveon-Eudragit E PO 7d2-148.500 ± 5.916741 ± 33-55,41-1100.333 ±1848 ± 33512.503Noveon-Eudragit E PO 1hNoveon-Eudragit E PO 1dNoveon-Eudragit E PO 3dNoveon-Eudragit E PO 7d-3.71-2111.000 ± 9.5392611 ± 4131-138,333±3,7851195± 3081-166,333±12,4232782± 2501-146,666± 6,0273086±7681-1100.333 ±1848 ± 33512.50315.0-39,7-31,4-21,6-39C2020-83.750 ± 3.5941599 ± 408-36,66C71g-61.667 ± 10.0171682 ± 162-51,03ХТЗ-55.333 ± 10.1161289 ± 137EPO-18.630 ± 2.549Полиэтилен (отрицательный-13.426 ± 0.655контроль)+48,8407 ± 17590Таблица 9Результаты исследования мукоадгезивной способности иповерхностного заряда образцов ИПЭК C71g-ХТЗСоставСоотношениеW(кПа)(мДж)19.667 ±624 ± 116-3.6 (99%)39.5 (1%)910 ± 77-10.2 (80%)31.6 (20%)810 ± 104-36.3 (44%)13.8 (56%)полимеровC71g-ХТЗ2-1ZP (поверхностный заряд)0.5771-115.333 ±2.3091-239.667 ±8.021таких как рПАК часто связано со способностью карбоксильных групп кобразованию водородных связей с олигосахаридными цепями муцина [93].Интересно отметить, что мукоадгезивные свойства ИПЭК могут бытьобусловлены как наличием ионизированных диметиламиногрупп ЕРО, так иприсутствием карбоксильных групп Carbopol®.

Таким образом, оба компонентаспособствуют проявлению мукоадгезивных свойств, но ионные связи между ЕРОи нитями муцина оказываются более сильными по сравнению с водороднымисвязями между Carbopol® и олигосахаридными цепями муцина, что способствуетлучшей мукоадгезии.Согласно результатам анализа поверхностного заряда, образцов ИПЭКС71g/ХТЗ были получены две фракции в каждом из образцов (2:1,1:1, 1:2). Однойиз особенностей ХТЗ, является хлопьевидная структура, что и способствовалоразделению суспензии с ИПЭК на две фракции: тяжелую и легкую (таблица 12).91Таблица 10Интерпретация результатов исследования мукоадгезивной способностии поверхностного заряда образцов ИПЭК C71g-ХТЗОбразецТяжелаяфракция–обогащена Легкая фракция – обогащенаС71g/ХТЗ Carbopol®ХТЗНаименьший отрицательный заряд, Положительно2:1чтосвязаносприсутствием такнеионизированныхгруппCOOHкакпреимущественнонесвязанных состоит из ХТЗ и содержитввидуизбытка заряженныеCarbopol® (99%)*аминогруппы(1%)*Средний отрицательный заряд, так Положительно1:1какчастьзаряженные,заряженаигрупп состоит из ХТЗ (20%)*COO-нейтрализована (80%)*Больший1:2отрицательныйзаряд, Положительныйобусловлен COO- (44%)*обусловлензарядNH3+ХТЗ,который находится в избытке(56%)*Где * - это процентное соотношение фракции от общего количества образцаИПЭК.НаибольшеймукоадгезивнойспособностьюсредиИПЭКС71g/ХТЗобладает образец с избытком ХТЗ (1:2), то есть состоящий из двух фракций, однаизкоторыхнесетотрицательныйзаряд-36,3(44%),обусловленныйкарбоксильными группами, а вторая - положительный заряд 13,8 (56%)обусловленный аминогруппами ХТЗ.