Диссертация (Создание поликомплексных матричных систем с использованием карбополов и противоположно заряженных полиэлектролитов и изучение их фармакологических свойств как носителей лекарственных веществ), страница 12

Так как разность между двумя последнимиопределениями насыпного объема индивидуальных (со)полимеров составилаболее 2 мм исследования в 1250 соскоков цилиндра были проведены повторно.Для более детального изучения технологических свойств были рассчитаныкоэффициент прессуемости и показатель Хауснера.В последнее время коэффициент прессуемости и показатель Хауснера сталиудобными для прогнозирования сыпучести порошка. Основной методикой ихопределения является измерение объема до оседания (V0) и конечного объемапосле уплотнения порошка (V1250). Для исследуемых образцов был рассчитанкоэффициент прессуемости и показатель Хауснера [17, 49].

Результатыпредставлены в таблице 5.71Таблица 4Результаты исследования насыпного объема и плотности образцовИПЭК и индивидуальных (со)полимеров до и после уплотненияТехнологиИПЭКCarbopol® 2020, 10,ческие(C2020/EPO,Noveon® AA-1характериC71g/EPO,стикиC10/EPO, NAA-Eudragit® EPO1/EPO)V0160,0 мл ±0,1210,0 мл ±0,1145,9 мл ±0,1V10146,0 мл ±0,1196,0 мл ±0,170,0 мл ±0,1V500118,0 мл ±0,1162,0 мл ±0,153,0 мл ±0,1V1250116,0 мл ±0,1140,0 мл ±0,151,0 мл ±0,1V1250-130,0 мл ±0,151,0 мл ±0,1V1250-128,0 мл ±0,1-ρ00,0625 г/мл0,2650 г/мл0,1650 г/млρ100,0684 г/мл0,2846 г/мл0,3457 г/млρ5000,0847 г/мл0,3442 г/мл0,4566 г/млρ12500,0862 г/мл0,3983 г/мл0,4745 г/млρ1250-0,4289 г/мл0,4744 г/млρ1250-0,4356 г/мл-Сыпучесть порошков выражена в секундах с точностью до 0,1 с,отнесенных к 100 г образца.

Угол естественного откоса выражен в градусах, каквычисленное среднее значение. Результаты представлены в таблице 5.Приисследованиисыпучестииуглаестественногооткосадляиндивидуальных (со)полимеров, значения этих показателей определить неудалось, так как образцы не высыпались из воронки прибора определениясыпучести порошков при принудительном перемешивании.

На основанииизмеренного объема до оседания (V0) и конечного объема после уплотнения72порошка (V1250) образцов, а также рассчитанного коэффициента прессуемости ипоказателя Хауснера степень сыпучести образцов ИПЭК определена какудовлетворительная, а для индивидуальных (со)полимеров как очень плохая [17,49].Таблица 5Результаты исследования сыпучести, угла естественного откоса,коэффициента прессуемости и показателя Хауснера образцов ИПЭК ииндивидуальных (со)полимеровТехнологическоеИПЭК (C2020/EPO, Carbopol® 2020, 10,свойствоC71g/EPO,Eudragit® EPONoveon® AA-1C10/EPO,NAA-1/EPO)Cыпучесть324,9с/ 100гне определенане определенаУгол45,0°не определенне определен25,0039,0465,041,341,642,86естественногооткосаКоэффициентпрессуемостиПоказательХауснераСтепеньудовлетворительная очень плохаяочень плохаясыпучестиСогласно проведенным исследованиям технологических показателей можносделать вывод о том, что образцы ИПЭК обладают преимуществами посравнению с индивидуальными (со)полимерами, и являются перспективными длядальнейшего использования в технологии таблетированных ЛФ и позволятизбежать использование большого количества вспомогательных веществ впроизводстве.733.6.

Исследование кинетики набухания образцов поликомплексныхматриц с мониторингом происходящих внутриматричных процессовСледующим этапом явилось исследование диффузионно-транспортныхсвойств, а именно сначала была проведена оценка набухаемости образцов (рис. 5)ИПЭК в условиях, имитирующих среды ЖКТ (0,1 М раствор хлористоводороднойкислоты – в качестве аналога желудочного сока, фосфатные буферные растворыпри рН=5.8, 6.8, 7.4, имитирующие различные отделы кишечника).Образцы были выдержаны в кислой среде 1 час, далее последовательноперемещены из одной буферной среды в другую, где находились по 2 часа.Оценка прироста в массе образцов ИПЭК была проведена гравиметрическимспособом.

Кроме того, что фиксировалась масса образцов, также были проведенывизуальные наблюдения за изменениями образцов матриц. Исходя из полученныхданных, построеныграфикинабухаемостиобразцов ИПЭК.Согласнопроведенным испытаниям образцы ИПЭК на основе C2020/ЕPO, C 71G/ЕPOобладают схожими профилями набухания, но у ИПЭК C2020 /ЕPO показателинесколько ниже на протяжении всего времени эксперимента, а к седьмому часузначения становятся практически равными.C10/ЕPO отличается от всехостальных образцов более низкими значениями набухающей способности, хотя,имеет аналогичный профиль набухания. Также, стоит отметить, что результатынабухающей способности N AA-1/ ЕPO также повторяют остальные образцы дотретьего часа эксперимента, но затем, при переносе в среду со значением рН=6.8,степень набухаемости резко возрастает, а к концу эксперимента также становитсяблизкой к результатам образцов ИПЭК на основе C2020 NF/ ЕPO, C 71G/ ЕPO.Этоможетбытьсвязаноснабухающейспособностьюполианионнойсоставляющей ИПЭК – N AA-1, которая особенно проявляется при переносе всреду, близкую к более нейтральному значению рН=6,8.

Набухаемость образца наоснове C 71G/ХТЗ идентична профилям остальных образцов, но стоит отметить,что к концу испытания образец показал большие значения, чем другие матрицы.Это может обусловлено составом исследуемого ИПЭК. Так как набухаемость74обусловлена не только сшитой ПАК, но и природным полисахаридом – ХТЗ,продукт взаимодействия этих полимеров также показывает высокую набухающуюспособность.рН=1.2рН=5.8рН=6.8рН=7.4Рис.

5. Кинетика набухания образцов ИПЭК в условиях, имитирующихсреды ЖКТ (при рН=1,2; 5,8; 6,8; 7,4).Для более детального изучения процессов, происходящих в матрице ИПЭКпо мере пребывания и продвижения по средам, имитирующим ЖКТ, былапроведена ИК-спектроскопия образцов матрицы (рис.

32 – 36 Приложения 1). Припребывании образцов ИПЭК в кислой среде (рис. 32 Приложения 1), таблеткисостоят из наружного слоя геля и внутренней плотной сухой матрицы. СогласноИК-спектроскопии, отсутствие полосы поглощения в наружном гелевом слое при1560 см-1, подтверждает отсутствие межмакромолекулярных связей, а внутреннийслой матрицы в форме таблетки имеет характерную для всех комплексов полосупоглощения при 1560 см-1, обусловленную образованием ионных связей междукарбоксилатными группами Carbopol® и протонированными диметиламиногруппами ЕРО, либо аминогруппами ХТЗ в ИПЭК. ИК-спектры внутренних слоев75"ядра" матриц демонстрируют сохранение межмакромолекулярных ионныхсвязей в процессе пребывания в средах, симулирующих среды ЖКТ, а такжевосстановление тех, что разрушаются в наружном слое после пребывания вкислой среде, которая сохраняется на протяжении всего времени эксперимента,что говорит об устойчивости поликомплексов и перспективности дальнейшихисследований.Длясравнениясвойствисходныхполимеровиобразующихсяполикомплексов была исследована набухающая способность индивидуальныхполимеров в тех же условиях (рис.

37 – 41 Приложения 1). Согласно полученнымрезультатам можно отметить, что EPO растворяется при кислом значении рН, чтообъясняетсятем,чтоонявляетсяжелудочно-растворимымполимером.Полимеры на основе ПАК показывают очень высокую набухающую способностьв4-5разпревышающуюнабухаемостьИПЭК.ХТЗжевкачествеиндивидуального полимера показывает набухаемость близкую к профилюнабухания образца ИПЭК С 71g/ХТЗ, но, тем не менее, уступающую ему попоказателям. На графиках можно увидеть профили набухания образцовиндивидуальных полимеров и ИПЭК на их основе в сравнении. Таким образом,можно предположить, что исходные полимеры не подходят в качестве систем спролонгированным высвобождением модельных ЛВ.

Так как один из них – ЕРО,растворяется в среде «имитирующей желудок», а другой на основе рПАК –показывает высокие набухающие свойства. Создание нового соединения на ихоснове – ИПЭК приводит к сочетанию в нем свойств обоих компонентов. Таксодержание рПАК в структуре способствует сохранению матрицы в средежелудка и препятствует разрушению ЕРО, находящемуся в структуре ИПЭК, аЕРО способствует снижению высокой набухающей способности полимероврПАК, таким образом, полученный образец ИПЭК обладает оптимальныминабухающими свойствами.Кроме исследования кинетики набухания образцов поликомплексов вусловиях,имитирующихсредыЖКТ,былопроведеноисследованиенабухаемости в среде, имитирующей рН ротовой полости.

Так как исследуемые76образцы могут быть перспективными в качестве мукоадгезивных системдоставки,всвязисэтимоднимизнаправленийявляетсясозданиетрансбуккальных ЛФ. Результаты проведенных испытаний представлены награфике (рис. 6).Рис.6. Набухаемость образцов ИПЭК в соотношении (1:1) (при рН=7,0,имитирующем трансбуккальные условия).Согласнопроведеннымиспытаниямнаибольшейнабухающейспособностью обладает ИПЭК С 2020/ЕРО, что может быть связано с большейвязкостью этой марки Carbopol® (в 4-7 раз превышающая другие марки),наименьшим расстоянием между сшивками, что обеспечило наибольшуюнабухающую способность образца ИПЭК. Профили набухаемости у всех образцовсхожи, стоит отметить, что образцы на основе С71g/ХТЗ и С71g/ЕРО обладаютидентичной набухаемостью, что можно объяснить тем, что основной вклад впроцессы набухания вносит С71g, при том в течение первых 30 минут происходятпроцессы смачивания и набухания матрицы, с последующим снижениемнабухания к первому часу, и сохранением степени набухания до конца77эксперимента.

Другие же образцы ИПЭК показывают равномерную степеньнабухания на протяжении всего времени эксперимента.3.7. Исследование кинетики высвобождения модельных лекарственныхвеществ из поликомплексных матрицСледующим этапом оценки диффузионно-транспортных свойств оказалосьисследование кинетики высвобождения ЛВ. Первым изучаемым модельным ЛВбыл теофиллин, который по физико-химическим свойствам является хорошорастворимым ЛВ.