Автореферат (Разработка методологических основ регулирования качества клеточных продуктов), страница 4

Чистота перчаток имеет критическое значение дляасептического производственного процесса. Целостность перчаток имеет критическоезначение как в отношении защиты клеточного материала и БМКП от контаминации с руксотрудника, так и с целью защиты сотрудника от возможного инфицирования.16ПомещенияПроизводство БМКП требует соблюдения условий асептики из-за невозможностифинальной стерилизации продукта. В производственных зонах, где клетки, ткани и БМКПподвергаются непосредственному воздействию окружающей среды, качество воздухадолжно соответствовать классам A/B (ИСО 5). Качество воздуха класса С (ИСО 7)допускается в помещениях по работе с вспомогательными материалами, подлежащимиитоговой стерилизации.

Класс D – в помещениях, где осуществляется работа сматериалами, не требующими соблюдения стерильности.Планировочное решение и конструкция помещений, HVAC-систем, водоснабжениеи канализация должны сводить к минимуму риски ненадлежащей маркировки,перепутывания, бактериальной или иной контаминации клеток и тканей.ОборудованиеПри производстве БМКП рекомендуется свести к минимуму непосредственныйконтакт оборудования и многоразовых материалов с компонентами БМКП и продуктамипроизводства. Допускается использование барьеров ограниченного доступа RABS(Restricted Access Barriers Systems), когда критические процессы выполняются операторомвручную.

В этом случае RABS обеспечивают высокий уровень защиты продукта отоператора.Рекомендуется использование одноразовых расходных материалов и изолированныхсистем. Материалы и техническое оборудование, предназначенное для забора клеток итканей должны быть одноразовыми, быть зарегистрированными и разрешены кприменению на территории России, и валидированными. В разделе также приводятсятребования по очистке и обслуживанию оборудования, учитывающие спецификуиспользуемого в производстве материала.Охрана окружающей средыВ данном разделе представлены требования по охране окружающей среды припроизводстве БМКП, утилизации биообразцов и отходов производства, к контролюсточных вод.Требования к качеству исходных материаловВ данном разделе представлены требования к донорским и вспомогательнымматериалам. При получении материалов следует четко определять их источник,происхождение и пригодность для последующего их использования.

Кроме того, на17каждую поступившую серию материала должен быть получен сертификат качества илиразрешение на использование (только для донорских материалов).ПроцессингПроизводство БМКП включает забор биоматериала, тестирование, процессинг,упаковку, маркировку и распределение готовых БМКП.В данном разделе дается развернутая характеристика процессинга применительно кпроизводству БМКП. Процессинг включает, как правило, этапы подготовки биоматериала,стерилизацию, обработку, введение вспомогательных веществ для получения готовогоБМКП, а также операции по обеспечению сохранности при хранении (например,криоконсервирование). Процедурами процессинга БМКП часто являются децеллюризация,ферментативное расщепление, измельчение, магнитно-активированное сепарирование,иммунофлуоресцентное сепарирование, культивирование, придание формы и т.д.Также, в работе представлены критерии, на основании которых делается заключениеоботнесениипродуктовкминимальноманипулированным,сприведениемсоответствующих примеров.Среди общих требований к технологическим операциям выделяется необходимостьсоответствия технологическому регламенту, регистрационному досье, инструкциям/СОП.ПредложенапоследовательностьизложениятехнологическогопроцессаБМКПвпромышленном регламенте.Выделены специальные требования к процессингу БМКП: не допускается использование человеческих клеток и тканей, полученных от двухразных доноров, в производстве одного БМКП; необходимо поддерживать асептическое производство на протяжении всеготехнологического цикла, использовать асептическое оборудование и одноразовыерасходные материалы; на этапе культивирования клеток in vitro необходимо обеспечить приемлемый ростклеток, заблаговременно спланировать и описать все манипуляции, чтобыгарантировать целостность, жизнеспособность клеток и обеспечить сохранностьклеточных функций; необходимо установить соответствующие механизмы контроля полупродукта путемотбора проб, чтобы обеспечить защиту от контаминации и перекрестной18контаминации при процессинге, а также, при необходимости, использовать этиданные при принятии решения о выпуске партии БМКП в обращение; контролировать эффективность предварительных методов микробиологическогоконтроля, дезинфекции и стерилизации клеток и тканей при принятии решения овыпуске биообразцов в процессинг.ДокументацияДокументация составляет неотъемлемую часть системы обеспечения качества иявляется ключевым элементом организации процессов, касающихся отбора донора, заборабиоматериала, процессинга, хранения и распространения, а также контроля качествабиоматериала и готовых БМКП.В данном разделе представлено содержание регламентирующей и регистрирующейдокументации.

Отражены требования по содержанию технологического регламента иинструкций/СОП для производства БМКП, документации по медицинскому обследованиюдонораклетокитканей,протоколовпозаборубиоматериала,процессингу,транспортировке и клиническому использованию БМКП. Даются рекомендации посодержанию характеристик клеточной линии и готового БМКП.Также раскрывается понятие прослеживаемости БМКП от донора к реципиенту инаоборот. Прослеживаемость применима для всей документации, относящейся кпродукции, и материалам, вступающим в контакт с этими клетками и тканями.Обеспечивается прослеживаемость системой уникального кодирования и валидации всехэлектронных систем, участвующих в каждом этапе производства и контроля качествапродуктов.Хранение и выпуск продукцииВ данном разделе представлены основные требования в отношении хранения ивыпуска БМКП в обращение.

Разные категории продуктов должны храниться в отдельныхспециально отведенных зонах с системой непрерывного мониторинга технологическихпараметров. Необходимо установить контроль за соблюдением сроков годности иучитывать их изменение в зависимости от типа ткани, условий хранения, методаконсервации, процессинга, упаковки.ХранениеБМКП,какправило,осуществляетсявзамороженном/криоконсервированном виде. Необходимо гарантировать жизнеспособностьклеток после размораживания. Морозильные камеры/сосуды Дьюара должны строго19контролироваться, а при любых отклонениях в температурном режиме следует приниматьрешение о возможности использования данного материала/продукта.На основании надлежащих медицинских документов, отчета по процессингу ирезультатов контроля качества готового БМКП, Уполномоченное лицо дает письменноеразрешение на выпуск продукции в обращение. Документированная оценка рисков,одобренная Уполномоченным лицом, должна определить судьбы всех БМКП в случаевведения нового критерия отбора донора, либо значимого изменения в процессинге,который отражается на качестве и безопасности продукта.Распределение и отзывТранспортировка клеток, тканей и БМКП должна осуществляться организацией,лицензированной на данный вид деятельности.

Должны быть обеспечены и подвергатьсяпостоянному мониторингу для сохранения заданных свойств БМКП критические условиятранспортировки,такиекактемператураивремя.Всеупаковочныематериалы/транспортные контейнеры должны быть безопасными и поддерживатьзаданные условия транспортировки. Транспортировка БМКП, как правило, осуществляетсяпо системе «холодовой цепи».В учреждении должен быть назначен сотрудник, ответственный за отзыв продукциии координацию действий в отношении отзыва.

Необходимо разработать и утвердитьпроцедуру отзыва, включающую распределение обязанностей и необходимых действий.СОП должна включать уведомление компетентных органов о ситуации, повлёкшей отзывпродукции.Упаковка и маркировкаУпаковка биообразцов и готовых БМКП, а также транспортные контейнеры должныобеспечить, защиту от контаминации, износостойкость в условиях низких температурхранения, поддержание установленныхусловий транспортировки и безопасностьперсонала от возможного инфицирования.Большое внимание в работе уделяется маркировке биообразцов и БМКП. Даютсярекомендации относительно информации, наносимой на первичные и вторичные упаковки,а также, в целях обеспечения стандартизации прослеживаемости БМКП на протяжениивсей «трансплантационной цепи», в том числе через международные границы,рекомендуется внедрение системы кодирования продуктов согласно стандарту ISBT 128.

ВРоссии уже встречается успешный опыт внедрения подобной системы маркировки для20препаратов крови, что подчёркивает эффективность данной методики и возможностьраспространения ее на БМКП.Мониторинг безопасности БМКПТрансплантация человеческих клеток и тканей является спасительной для сотентысяч людей ежегодно. Однако, использование продуктов данного происхождения несёт засобой значимые риски, главный из которых – передача инфекционных заболеваний.Своевременное отслеживание серьезных нежелательных событий (СНС), которыевстречаются при производстве БМКП, и серьезных нежелательных реакций (СНР),возникающих при клиническом применении БМКП, на ранних стадиях способствуетразработке и предприятию соответствующих корректирующих и предупреждающихдействий, что позволяет сводить к минимуму данные риски.По данным отчета Европейской комиссии, за 2015 год в Европе былозарегистрировано 190 случаев СНР. 25 СНР из общего числа связаны с передачейбактериальной, вирусной или иной инфекции.

Поэтому крайне важно соблюдатьустановленные процедуры по отбору доноров, забору биоматериала, обеспечитьпрослеживаемость данных донора на всем производственном цикле, а также, проводитьнепрерывный контроль качества и безопасности клеток, тканей и готовых БМКП.Кроме того, в работе проведен общий анализ СНС, охватывающий причины СНС иэтапы обращения клеток и тканей, на которых они произошли.