Автореферат (Разработка методологических основ регулирования качества клеточных продуктов), страница 3

Это является очень важным фактором,который требует особых процедур;и) значимым моментом для использования БМКП является определение срокагодности, который должен быть достаточно продолжительным, чтобы обеспечитьтранспортировку от места производства до места клинического применения;к) критическим моментом криоконсервации является использование соответствующейпрограммы замораживания. Скорость охлаждения и выбор криопротектора имеетбольшое значение и должны тщательно контролироваться;л) этикетки на БМКП должны проявлять устойчивость при низких температурах втечение длительных периодов хранения и сохранять читаемость;м) зачастую финальный производственный этап осуществляется непосредственнопередвведениемпациентувклинике,например,размораживаниекриоконсервированного продукта, что требует осуществления данных манипуляцийв асептическом ламинарном боксе и соответствующего обучения персонала;н) необходимо обеспечить полную прослеживаемость БМКП от донора к реципиенту инаоборот.

Особое внимание должно быть уделено тестированию донора и процедуреего идентификации. Процедура ретроспективного анализа, отзыва продукции иотчетностипонежелательнымреакциямисобытиямтребуютполнойпрослеживаемости качества продукта.В главе представлены особенности производства БМКП, предназначенных длядоклиническихисследований.Наиболееподходящимсчитаетсяиспользованиегомологичных БМКП, полученных из того же типа животных клеток или тканей по схожейтехнологии, аналогичных по составу, фармакологическим и токсикологическим свойствам.12Сопоставимость БМКП и продукта-гомолога в данном случае должна быть оценена, впервую очередь, на предмет прогнозирования безопасности и эффективности приприменении у человека.

В большинстве случаев рекомендуется организация GMP/GTPсертифицированногопроизводстваБМКП,предназначенныхдлядоклиническихисследований.Глава 3. Разработка Правил Надлежащей практики производства БМКППравилаНадлежащейпрактикипроизводстваБМКП(далее–Правила)разрабатываются в рамках Фармацевтической системы качества, которая доступным иподробным образом изложена в Правилах надлежащей производственной практики(утвержденных Приказом Минпромторга РФ от 14 июня 2013 г. № 916).

Производительдолжен выпускать лекарственные средства так, чтобы гарантировать их соответствиесвоему назначению, требованиям регистрационного досье или протоколу клиническогоисследования и исключить риск, связанный с безопасностью, качеством, эффективностью.Для достижения этих целей производитель должен разработать и обеспечить правильноефункционирование фармацевтической системы качества и осуществление управлениярисками для качества.В разделах, касающихся качества и производства (процессинга), представлены всекритерии отбора исходных материалов, разработки и валидации производственногопроцесса, основные аспекты контроля качества, программы разработки БМКП, ихпрослеживаемость и безопасность.ПравилараспространяютсянавсепроизводимыеБМКП.Правиланераспространяются: на кровь и ее компоненты (в данном сегменте работает Федеральный закон РФот 20 июля 2012 г.

№ 125-ФЗ «О донорстве крови и ее компонентов"); на пуповинную кровь и стволовые клетки пуповинной крови (Приказ МинздраваРФ от 25 июля 2003 г. №325 «О развитии клеточных технологий в РоссийскойФедерации»); на репродуктивные клетки (Приказ Минздрава РФ от 30 августа 2012 г. №107н«О порядке использования вспомогательных репродуктивных технологий,противопоказаниях и ограничениях к их применению»); на органы или части органов, как самостоятельные физиологические единицы,предназначенные для трансплантации без иных манипуляций с ними;13 на клетки и ткани, используемые для аутологичных трансплантаций в пределаходной хирургической операции; на ксеногенные БМКП; на клетки и ткани человека, используемые в научных целях инепредназначенные для введения в организм человека.Лекарственные препараты, косметические средства и изделия медицинскогоназначения, полученные с использованием человеческих тканей и клеток, подчиняютсяданным Правилам, равно, как и требованиям прямых законодательных актов.При разработке данных Правил за основу взята структура Руководства помедицинским продуктам на основе человеческих клеток Европейского медицинскогоагентства [EMA Guideline on human cell-based medicinal products, 2008] и Действующейнадлежащей тканевой практики США [US FDA Guidance for Industry: Current Good TissuePractice (CGTP), 2011].

Главной целью Правил является исключение рисков передачиинфекционных заболеваний при трансплантации от донора биоматериала к реципиенту, иконтаминации БМКП при производстве, хранении и транспортировке.Лицензирование и инспектирование учреждений и деятельности, связанной спроизводством БМКПВсе учреждения, осуществляющие одну или более процедуру производстваклеточных продуктов, должны быть лицензированы в соответствии с федеральнымзаконодательством. Соответствие Правилам учитывается при получении лицензий напроизводство и является основой для инспектирования производителей БМКП.Данныйраздел,помимообщихтребований,содержитпредложенияпоусовершенствованию системы лицензирования учреждений, задействованных в сфереобращения БМКП.Оценка пригодности донора для получения биообразцовКлючевыммоментомвжизненномциклеБМКПявляетсямедицинскоеобследование и лабораторное тестирование потенциальных доноров.

В данном разделеприводятся развернутые рекомендации по отбору донора для получения биоматериала идальнейшей трансплантации клеток и тканей реципиенту, а также для использования их впроизводстве БМКП. Основополагающим принципом при работе с человеческимиклетками и тканями является соблюдение этических принципов, добровольности ибезвозмездности донации.14Основной задачей отмечается исключение риска передачи инфекционных и иныхзаболеваний посредством: тщательного обследования потенциальных доноров (сбор социальной информациио доноре, проведение физикального осмотра и анализов); проведения процедуры получения информированного согласия; соблюдение инструкций по процедуре забора биоматериала; обработкиперсональныхданныхииххраненияввалидированнойкомпьютеризированной системе; обеспечения конфиденциальности между донором и реципиентом и защитуинформации; обеспечения прослеживаемости данных донора при дальнейшем использованииполученных образцов.Забор биоматериала и его транспортировка на производствоВ данном разделе предлагаются рекомендации по организации и проведениюпроцедуры забора биоматериала и транспортировки биообразцов на производство.Учреждения, где осуществляется забор биоматериала для производства БМКП, должныбыть организованы и лицензированы в соответствии с требованиями Правил.

Качествовоздуха в помещениях, где осуществляется забор биоматериала должно соответствоватьклассам чистоты A/B (ИСО 5). Также описаны требования к персоналу, осуществляющемузабор биоматериала, и лицу, ответственному за качество полученных биообразцов.Система качества производства БМКПВ данном разделе отмечаются особенности системы качества для БМКП:а) Значимое внимание должно уделяться внутрипроизводственному контролю послекаждойкритическойоперации(активация,стимуляция,культивирование,криоконсервация и т.д.), т.к. некоторые аналитические данные используются вкачестве критериев к выпуску готового продукта в обращение из-за отсутствиядостаточного количества материала или короткого срока годности.б) В системе обеспечения качества БМКП вводится новое понятие «прослеживаемость»,которое гарантирует полную идентификацию продукта и позволяет проводитьретроспективный анализ всего жизненного цикла БМКП.в) Для того чтобы сертифицировать партию БМКП, как пригодную к выпуску,Уполномоченное лицо, на основании анализа сопутствующей документации и15результатов анализа качества готового БМКП, делает письменное заключение овозможности выпуска партии в обращение.г) Вразделе,посвященномвалидации,представленытипичныевалидационныехарактеристики аналитических методик с учетом специфики БМКП.д) Риски, связанные с БМКП, могут включать в себя в том числе, нежелательнуюиммуногенность, риск развития опухоли, незапланированное биораспределение,образование эктопической ткани, загрязнение во время производственного процесса,токсичность, отсутствие прослеживаемости.

Оценка рисков для качества основываетсяна научных знаниях и опыте работы в отношении технологического процесса. Приразработке программы минимизации рисков следует учитывать происхождение клеток,производственный процесс, неклеточные компоненты и терапевтическое применение.е) С целью обеспечения возможности выпуска готовой продукции одновременно сзавершениемтехнологическихопераций,рекомендуетсяприменениемернепрерывного мониторинга процесса с применением технологии анализа процессовPAT (Process Analytical Technology): обеспечение непрерывной поддержки качества иавтоматизации процесса контроля на всех стадиях производства БМКП.ПерсоналВ разделе Персонал разработанных Правил сохраняются все требования кперсоналу, работающему в стерильных помещениях. Подчеркивается ключевая рольУполномоченного лица на производстве БМКП, ответственного за качество и безопасностьвыпускаемой в обращение серии продукции.В связи с тем, что исходные материалы могут быть потенциальными источникамиинфицирования персонала, рекомендовано проведение вакцинации сотрудников с учетомриска, которому они подвержены на рабочем месте.Рекомендуется установить систему мониторинга микробиологической чистотыобразцов, полученных с поверхности перчаток операторов асептических помещений навходе и выходе из чистых зон.