Автореферат (Разработка методологических основ регулирования качества клеточных продуктов)

На правах рукописиТУЛИНА МАРИЯ АЛЕКСАНДРОВНАРАЗРАБОТКА МЕТОДОЛОГИЧЕСКИХ ОСНОВ РЕГУЛИРОВАНИЯКАЧЕСТВА КЛЕТОЧНЫХ ПРОДУКТОВ14.04.01 - Технология получения лекарствАВТОРЕФЕРАТдиссертации на соискание ученой степеникандидата фармацевтических наукМосква – 2017Диссертационная работа выполнена в федеральном государственном автономномобразовательном учреждении высшего образования Первый Московский государственныймедицинский университет имени И.М.

Сеченова Министерства здравоохраненияРоссийской Федерации (Сеченовский Университет)Научный руководитель:доктор фармацевтических наук,профессорПятигорская Наталья ВалерьевнаОфициальные оппоненты:Каухова Ирина Евгеньевна - доктор фармацевтических наук, профессор, Федеральноегосударственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «СанктПетербургская государственная химико-фармацевтическая академия» Минздрава России,кафедра промышленной технологии лекарственных препаратов, заведующая кафедройВасильев Андрей Валентинович - чл.-корр. РАН, доктор биологических наук,Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт биологии развитияим. Н.К.

Кольцова РАН (ФГБУН ИБР РАН), директорВедущая организация:Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшегообразования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерстваздравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России)Защита состоится «» ______________ 2017 г. в _____ часов на заседаниидиссертационного совета Д 208.040.09 при ФГАОУ ВО Первый Московскийгосударственный медицинский университет им. И.М.

Сеченова Минздрава России(Сеченовский Университет) по адресу: 119019, г. Москва, Никитский бульвар, д.13.С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ЦНМБ ФГАОУ ВО Первый МГМУим. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) по адресу: 119034,г. Москва, Зубовский бульвар, д. 37/1 и на сайте организации: www.sechenov.ru.Автореферат разослан «» ____________ 2017 г.Ученый секретарьДиссертационного совета Д 208.040.09,доктор фармацевтических наук, профессорДемина Наталья Борисовна3ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫАктуальность темы исследованияКлеточные технологии представляют новый раздел медицины, основанный наиспользованиистволовых и иммунокомпетентных клеток в леченииразличныхзаболеваний и повреждений органов и тканей [Howe R.J. et al., 2011]. С биомедицинскимиклеточными продуктами (продуктами этих технологий, БМКП) связывают перспективыразвитиярегенеративноймедицины,трансплантологии,атакжетехнологийиммуномодуляции [Пятигорская Н.В.

и др , 2013].Биомедицинскийклеточныйпродукт(БМКП)–продукт,состоящийизклеточной(ых) линии и вспомогательных веществ, либо состоящий из клеточной(ых)линии и вспомогательных веществ в сочетании с прошедшими государственнуюрегистрацию лекарственными препаратами для медицинского применения и (или)медицинскими изделиями [Федеральный закон № 180-ФЗ, 2016].В настоящий момент данное инновационное направление проходит стадию бурногоразвития [Скворцова В.И., 2015]. Поэтому деятельность в области клеточных технологий,а также обращение инновационных клеточных препаратов должны соответствоватьопределенным требованиям, которые обеспечили бы эффективность и безопасность ихприменения в клинических исследованиях и в медицинской практике.Отсутствие четкого правового регулирования, с одной стороны, не позволяетобеспечить безопасность пациентов при применении клеточных продуктов, с другойстороны - тормозит развитие самих биомедицинских технологий, поскольку дляисследователей не понятен механизм перехода от лабораторного эксперимента кприменению клеточных продуктов у человека.Способность государства развивать собственную научную базу в областирегенеративноймедицины и возможность обеспечитьграждан инновационными,эффективными БМКП, являются первостепенными задачами здравоохранения РоссийскойФедерации (РФ) на ближайшие годы.БМКП являются сложными продуктами, процесс создания которых состоит впоследовательномвключениивнихразличныхкомпонентовиснеизбежнымпривлечением дополнительных фундаментальных исследований [Брюховецкий А.С.

и др.,2010]. Производство БМКП является многоэтапным технологическим циклом сосуществлением контроля качества и безопасности на разных стадиях их создания и собеспечением условий хранения и транспортировки. Исходя из этого, каждый этап4жизненного цикла БМКП в отечественной фармацевтической промышленности требуетчетких методологических основ и нормативов системы обеспечения качества.За последние годы в России наблюдается увеличение числа разработок в областирегенеративной медицины.

Возрастает количество клинических исследований, припопытке получения разрешения на проведение которых, разработчики сталкивались спроблемой отсутствия в Российской Федерации законодательной и нормативной базы,регламентирующей надлежащее производство и контроль качества БМКП.Федеральный закон от 23 июня 2016 г. № 180-ФЗ "О биомедицинских клеточныхпродуктах"подготовленсучетоманализамеждународногоопыта,зарубежнойправоприменительной практики и направлен на регулирование отношений, возникающих всвязи с обращением БМКП, предназначенных для профилактики, диагностики и лечениязаболеваний или состояний пациента, сохранения беременности и медицинскойреабилитации пациента.Законом предусмотрено лицензирование производства БМКП, в связи с чемнеобходимо создание сложных GMP и GTP ориентированных производств, которыепозволят получать максимально эффективные и безопасные клеточные продукты.Вступать в силу Закон будет поэтапно, в 2017 и 2018 годах.Основной проблемой является то, что пока не существует подзаконных актов,стандартов и регламента производства БМКП, проведения доклинических исследований ипроцедур регистрации БМКП, которые обеспечат надлежащее качество конечногопродукта.Соответственно, является актуальной задача разработки Правил надлежащейпрактики производства БМКП.Степень разработанности темы исследованияВ Евросоюзе и США имеется многоступенчатая система контроля, гарантирующаякачество и безопасность применения клеточного продукта, получаемого в условияхсоблюдения надлежащих практик (Good Practices).

Государственные регуляторные органыпредъявляют жесткие требования не только к безопасности самой продукции, но и кстандартам осуществления надлежащей лабораторной, производственной, клинической,тканевой практики.Разработка проекта национальных Правил надлежащей практики производстваБМКП должна основываться на использовании международных стандартов и директив иучитывать российское законодательство. Данные Правила внесут свой вклад и будут5являться основным документом, регулирующим их качество с момента заборабиоматериала и до получения конечного продукта, предназначенного для клиническогоприменения, либо до получения сырья для масштабированного производства. Серийное жепроизводство также должно контролироваться соответствующими разделами ПравилНадлежащей производственной практики.Цель исследованияРазработать методологические основы обеспечения качества БМКП.Задачи исследования:1.

Провести анализ нормативных документов РФ, официальных документов ВОЗ, ICH,EMA, FDA, ЕС и международных публикаций, касающихся вопросов обеспечениякачества клеточных продуктов;2. Обосновать специфические особенности получения БМКП с учётом особенностейпроизводства, связанных с клеточной природой продуктов;3. Разработать гармонизированный с международными требованиями проект Правилнадлежащей практики (Правил GMP/GTP) производства БМКП;4. Предложить требования к отбору донора и основные критерии оценки егопригодности для получения биоматериала.Научная новизнаОсновываясь на проведенном анализе международных стандартов и руководств,федерального законодательства и нормативных актов РФ в сфере обращения БМКП,обоснованыспецифическиеособенностиполученияБМКП,разработангармонизированный с международными требованиями проект Правил надлежащейпрактики (Правил GMP/GTP) производства БМКП.

Предложены требования к отборудонора и основные критерии его пригодности для получения биоматериала. Предложенытребования к процедуре получения биоматериала и его транспортировки на производство.ВпервыеохарактеризованопонятиеминимальноманипулированныхБМКП,проанализировано понятие «процессинга» применительно к БМКП и изложена его суть впроизводственном цикле. Указаны основные требования к содержанию документации иотчетности на различных этапах получения БМКП. Впервые описана система качества припроизводстве с учетом специфических особенностей БМКП.6Теоретическая и практическая значимость исследованияРазработанный с учетом мирового опыта проект Правил надлежащей практикипроизводства БМКП содержит основные требования обеспечения качества и безопасностиданных продуктов при их клиническом применении. Утверждение данных Правил вкачественормативногоправовогоактаилинациональногостандартапозволитсистематизировать процедуру регистрации БМКП.Правила разрабатываются в рамках Стратегии развития медицинской науки в РФ напериод до 2025 года для реализации Федерального закона от 23 июня 2016 г.