Автореферат (Иммунные и метаболические нарушения у больных с хронической ишемией мозга; способы фармакологической дифференцированной коррекции)

На правах рукописиШУЛЬГИНОВА Анастасия АлександровнаИММУННЫЕ И МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯУ БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ ИШЕМИЕЙ МОЗГА;СПОСОБЫ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙДИФФЕРЕНЦИРОВАННОЙ КОРРЕКЦИИ14.03.09 – клиническая иммунология, аллергологияА В Т О Р Е Ф Е Р А Тдиссертации на соискание ученой степенидоктора медицинских наукМосква – 20192Работа выполнена в ФГБОУ ВО «Курский государственный медицинский университет»Министерства здравоохранения Российской ФедерацииНаучные консультанты:академик РАН, доктор медицинских наук, профессорКараулов Александр Викторовичдоктор медицинских наук, профессорЛасков Виталий БорисовичОфициальные оппоненты:Хавинсон Владимир Хацкелевич – член-корр. РАН, доктор медицинских наук, профессор,АНО ВО НИЦ «Санкт-Петербургский институт биорегуляции и геронтологии», директор института;Земсков Андрей Михайлович – доктор медицинских наук, профессор, ФГБОУ ВО «Воронежский государственный медицинский университет им.

Н.Н. Бурденко» Минздрава России, кафедра микробиологии, заведующий кафедрой;Яснецов Виктор Владимирович – доктор медицинских наук, Государственный научный центрРоссийской Федерации – Институт медико-биологических проблем Российской академии наук,лаборатория экспериментальной и клинической фармакологии, ведущий научный сотрудник.Ведущая организация:ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университетим. Н.И.

Пирогова» Минздрава РоссииЗащита диссертации состоится «___» _______________ 2019 г. в _____ часов на заседании диссертационного совета Д. 208.040.08 при ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) по адресу: 119991, г. Москва, ул.

Трубецкая, д. 8, строение 2.С диссертацией можно ознакомиться в ЦНМБ ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) по адресу: 119034, г. Москва, Зубовский бульвар, д. 37/1, и на сайте организации:www.sechenon/ruАвтореферат разослан «_____» ____________ 201__ г.Ученый секретарьдиссертационного совета,доктор медицинских наук, профессорКалюжин Олег Витальевич3ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫАктуальность научного исследования. В структуре сосудистых заболеваний головногомозга существенное место занимают хронические медленно прогрессирующие формы недостаточности мозгового кровообращения, являющиеся одной из центральных медико-социальныхпроблем, занимающие лидирующие позиции среди причин инвалидизации и смертности населения России и наносящие огромный экономический ущерб государству и обществу (Скворцова В.И., 2007; Гусев Е.И.

и др., 2013; Неврология: нац. рук. / под ред. Е.И. Гусева и др., 2009,2016; Захарова Е.М., 2010; Дамулин И.В., 2014).В отечественной литературе для обозначения клинических проявлений хроническойишемии мозга наиболее часто используются термины: хроническая недостаточность мозговогокровообращения, дисциркуляторная энцефалопатия, хроническое цереброваскулярное заболевание и др. Все это разновидности сосудистой церебральной патологии с медленно прогрессирующим диффузным нарушением кровоснабжения головного мозга и нарастающими разнообразными дефектами функционирования (Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001; Левин О.С., 2012;Чуканова Е.И., Чуканова А.С., 2014; Табеева Г.Р., 2015).В мире и в России цереброваскулярные заболевания занимают второе место как в структуре смертности от болезней системы кровообращения, так и в общей смертности населения,причем распространенность ХИМ составляет 60-75% от данной патологии.

Сейчас до 10-15%населения составляют лица старше 65 лет, прогнозируется, что через 20 лет этот показательприблизится к 20-25% и наиболее быстро будет расти число людей старше 80 лет, а их число вближайшее десятилетие может увеличиться в 3 раза. За последние 10-15 лет отмечается такжестойкая тенденция к «омоложению» контингента больных с различными видами цереброваскулярной патологии, что связано с неуклонным увеличением воздействия неблагоприятныхвнешних факторов и недостаточной эффективностью программ профилактики социально значимых заболеваний, в первую очередь по атеросклерозу и артериальной гипертонии (Скворцова В.И.

и др., 2006; Кадыков А.С. и др., 2014; Фатеева В.В. и др., 2017; Mitra S. et al., 2011).Основные этиологические моменты, приводящие к неврологическим проявлениям приХИМ, связаны в основном с артериальной гипертонией, церебральным атеросклерозом или ихсочетанием. В соответствии с этими представлениями выделяют несколько форм ХИМ: гипертоническую, которая может проявляться в виде субкортикальной артериосклеротической энцефалопатии и гипертонической мультиинфарктной энцефалопатии; атеросклеротическую исмешанные формы. Менее распространенными являются формы ХИМ, связанные с другимиболезнями (сахарный диабет, метаболический синдром, системные заболевания, антифосфолипидный синдром и др.) (Белова Л.А., 2010; Будневский А.В. и др., 2016; Танашян М.М.

и др.,2016; Путилина М.В., 2014; Roger V.L. et al., 2012).4АГ вносит вклад как в развитие, так и в прогрессирование ХИМ. Появляется все большедоказательств того, что АГ является самым мощным модифицируемым фактором риска развития дисфункции сосудов головного мозга и может способствовать последовательному снижению когнитивных функций (Федин А.И. и др., 2010; Ефремушкин Г.Г., Подсонная И.В., 2011;Зуева И.Б., 2015; Захаров В.В.

и др., 2016; Бокарев И.Н. и др., 2017; Jellinger K.A., Attems J.,2010).Известно, что характер иммунного ответа и особенности развития патофизиологическихизменений при ишемических/гипоксических тканевых расстройствах зависят от преимущественной активации субпопуляций Т-лимфоцитов, синтеза ими цитокинов различных типов иформирования «цитокинового каскада», а именно соотношения провоспалительных и противовоспалительных цитокинов (Симбирцев А.С., 2004; Кетлинский С.А., Симбирцев А.С., 2008;Кладова Е.А. и др., 2011; Гусев Е.Ю., Черешнев В.А., 2012).За последние годы накапливается все больше фактов о существенной роли иммунной системы при цереброваскулярной патологии. Так, в патогенезе атеросклероза и артериальной гипертонии, являющихся основными причинами возникновения и развития ХИМ, ключевую рольиграют иммуновоспалительные механизмы.

Цитокины Т-лимфоцитов-хелперов (Th1) – IL-2,IFNγ, а также макрофагальные хемокины, прежде всего МСР-1, рассматриваются в качествепроатерогенных, тогда как цитокинам Th2 (IL-4, IL-5, IL-10, IL-13) отводят антиатерогеннуюроль (Зурочка А.В. и др., 2013; Пигаревский и др., 2014; Тарасова Ю.С. и др., 2014; Гусев Е.И.,Чуканова А.С., 2015; Воскресенская О.Н. и др., 2016; Караулов А.В. и др., 2017).Хроническая ишемизация головного мозга, вызванная артериальной гипертонией, провоцирует развитие иммунного воспаления и нарушение липидного обмена, приводящие к необратимым повреждениям фосфолипидных мембранных комплексов и деструктивному процессув нейроглии (Лескова Г.Ф., Крыжановский Г.Н., 2010; Соловьева Э.Ю.

и др., 2016).Степень разработанности темы исследования. В литературе более полно изучены иосвещены вопросы участия иммунных механизмов в возникновении и развитии атеросклероза,АГ, острых форм цереброваскулярной патологии, но во многом остаются открытыми вопросыроли иммунитета в патогенезе ХИМ в зависимости от основного этиологического фактора истадии заболевания, что не позволяет проводить профильную патогенетическую фармакологическую коррекцию (Меньшиков И.В. и др., 2010; Турмова Е.П. и др., 2014; Гаврилюк Е.В. и др.,2016; Никифоров Н.Г.

и др., 2016; Libby P. et al., 2011).Совершенствование представлений о патогенезе ХИМ имеет большое значение для выбора приоритетных направлений фармакологической коррекции нарушений. В соответствии сэтим, кроме вазотропной терапии, устранения причин микроангиопатий (артериальной гипертонии, сахарного диабета и др.), коррекции эндотелиальной дисфункции, оксидантного стресса,5обеспечения нейропротекции, на повестку дня выступает применение иммуномодуляторов длякоррекции иммунных нарушений на ранних стадиях заболевания (Воробьева Е.Н. и др., 2010;Котова О.В., Акарачкова Е.С., 2010; Путилина М.В., 2014; Камчатнов П.Р. и др., 2016).Логично предположить, что выявление и коррекция иммунных расстройств при хронической ишемии мозга гипертензивного генеза могут повлиять на выраженность неврологической симптоматики.

В этой связи актуальными являются исследования по изучению состоянияиммунных и метаболических показателей (в первую очередь параметров системы цитокинов икомплемента, функционально-метаболической активности нейтрофилов циркулирующей крови,перекисного окисления липидов, антиоксидантной защиты, эндотелиальной дисфункции). Этообстоятельство подчеркивается и в Приказе Минздрава России № 281 от 30.04.2013 о целесообразности создания новых методов ранней диагностики и персонифицированного подхода к лечению на основе изучения нейрогуморальных и иммунных механизмов развития сердечнососудистых заболеваний.

Персонализированная медицина является перспективным направлением в стратегии развития России до 2035 года, подписанной президентом РФ в 2016 году, онавключает генетическую программу отдельного человека, другие факторы, анализ метаболизмалекарственного препарата, иммунный ответ, существенно влияющие на специфику, ответ организма в целом на тот или иной препарат, а также мониторинг лечения посредством определениябиомаркеров, в том числе и параметров иммунного статуса (Дон Е.С. и др., 2017; Сычев Д.А.и др., 2017; Парфенов А.И. и др., 2018).Таким образом, дальнейшая разработка вопросов участия иммунных механизмов в патогенезе острых и хронических ишемических повреждений головного мозга, стратегии фармакологической коррекции на основе персонализированной медицины являются одними из актуальных задач современной медицины.Цель исследования: установить закономерности иммунных и метаболических нарушений у больных с хронической ишемией мозга на фоне гипертонической болезни в зависимостиот стадии заболевания и разработать персонализированные фармакологические способы коррекции.Задачи исследования:1.

Оценить особенности нарушений параметров системы цитокинов и комплемента убольных с хронической ишемией мозга на фоне гипертонической болезни ΙΙ степени в зависимости от I и II стадии заболевания.2. На I и II стадии хронической ишемии мозга на фоне гипертонической болезни II степени установить закономерности изменений показателей функционально-метаболической активности нейтрофилов циркулирующей крови.63.