Диссертация (Бактериальная транслокация как причина системной воспалительной реакции при циррозе печени), страница 5

9,41±6,69 нг/л, p<0,01), маркеров системного воспаления ИЛ-6(93,29±27,37 нг/л vs. 53,22±28,31 нг/л, p<0,01) и ФНО-альфа (42,18±16,9 нг/л vs.27,72±17,06 нг/л, p<0,01) [35].Корейские специалисты показали, что ИБР ассоциирован с более частымобнаружением бактериальной ДНК в крови больных ЦП. Так, у лиц с ИБР ДНКбактерий в крови была найдена в 31,3% случаев, а у лиц без ИБР - только в 4,8%(р=0,020).

Практически все (88,2%) больные ЦП, в крови которых была выявленабактериальная ДНК, имели ИБР. В этом исследовании ИБР был выявлен у 60,4%больных ЦП, в том числе у 53,1% больных ЦП класса А, 69,2% - класса В и 75,0%- класса С. При этом ассоциация ИБР с классами ЦП не была значимой (р=0,19).ИБР чаще выявлялся у больных с асцитом. Не было выявлено значимой связимежду ИБР и ВРВП. Концентрация ФНО-альфа и ИЛ-6, в отличие отцитированного выше исследования, значимо не отличалась между больными сИБР и без ИБР [78].В недавних исследованиях была показана связь между ИБР у больных ЦП содной стороны и недостаточностью питения [166] и печеночной энцефалопатией[169-170] с другой.В российской популяции влияние ИБР на течение ЦП было изучено М.С.Жарковой [7-8].

ИБР был выявлен у 69% больных ЦП, в том числе у 46,7%пациентов с ЦП класса А, у 60,0% - класса В и у 94,1% - класса С (р = 0.013).Частота выявления ИБР не зависела от этиологии ЦП. ИБР чаще определялся упациентов с асцитом (84,0%) по сравнению с пациентами без асцита (47,1%)(р=0,035). У больных с напряженным асцитом эта разница была еще болеезначимой: 92,3% vs. 47,1% (р=0,017). У 44,8% больных с ИБР имелось указание наэпизод клинически выраженной печеночной энцефалопатии в анамнезе, что былозначимо выше, чем у больных без ИБР (р = 0,004). Данное исследование былоединственным, в котором оценивалась связь ИБР с изменениями АД и ЧСС приЦП.

У лиц с ИБР АД было ниже, а ЧСС выше, чем у больных без ИБР. Наличие2526ИБР не было ассоциировано с изменением содержания в крови больныхлейкоцитов, тромбоцитов, билирубина, креатинина, альбумина, но при этом у лицс ИБР была выше концентрация СРБ в крови (р=0,015). В этом исследованиитакже была показана связь ИБР с развитием инфекционных осложнений ЦП(р=0,036) и транслокацией бактерий в асцитическую жидкость (р=0,014) [7-8].В конце 2017г был опубликован мета-анализ, в котором на основанииобобщения 12 исследований (715 больных ЦП, 301 клинически здоровое лицо)было показано, что ИБР при ЦП встречается в среднем у 40,1% больных (95% CI,36.6–43.8) и у 7.3% клинически здоровых лиц (95% CI, 4.9–10.80) [146].Таким образом, в большинстве исследований было уставлено, что ИБР приЦП встречается значительно чаще, чем у клинически здоровых лиц, и что онассоциирован с развитием бактериальной транслокации.

При этом данные о связиИБР с системным воспалением противоречивы. В единственном исследованиипоказана связь ИБР с гипотонией и тахикардией при ЦП [8]. Систематическийпоиск литературы не выявил данных о влиянии ИБР на состояние системной испланхнической гемодинамики, кроме влияния на АД и ЧСС.1.4 Гемодинамические изменения при циррозе печениИзменения системной гемодинамики при ЦП впервые были описаны более60 лет назад [84]. Авторы установили, что у больных алкогольной болезньюпечени, 86,4% которых имели ЦП, увеличен ударный объем, сердечный выброс иснижено общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС). При этом АДне было значимо изменено. ЧСС была слегка увеличена.

К сожалению,технологический уровень того времени не позволял оценить размеры камерсердца с достаточной точностью, поэтому их увеличение зафиксировано не было.Также была показана сильная корреляция сердечного выброса с ударным объемомно не с ЧСС, что свидетельствовало в пользу того, что именно увеличениеударного объема является причиной роста сердечного выброса.

Кроме того, было2627показано, что увеличение сердечного выброса тесно коррелирует со снижениемОПСС.Последующее исследование Шейлы Шерлок и коллег подтвердило данныевыводы, дополнив их тем, что при ЦП наблюдается снижение среднего иувеличение пульсового АД [111]. Кроме того, было выявлено, что снижениеОПСС и рост сердечного выброса при ЦП сопровождается увеличение объемациркулирующей крови [62].Сочетание артериальной вазодилатации, незначительного снижения АД,увеличения сердечного выброса и объема циркулирующей крови былоопределено как гипердинамическое кровообращение. Подобное состояние можетразвиваться как компенсаторная реакция при анемии, но связь между значениемсердечного выброса и гематокритом установить не удалось [84]. У лиц с болеевыраженной печеночной дисфункцией сердечный выброс и ЧСС были выше, аОПСС и АД имели тенденцию к снижению [33].Гипердинамическое кровообращение оказывает комплексное негативноевлияние на организм при ЦП.

Так, изначально предполагалось, что портальнаягипертензияобусловленатолькоповышениемсосудистойрезистентностивнутрипеченочных ветвей воротной вены («теория оттока»). Эта теорияпредсказывала, что кровоток по непарным сосудам брюшной полости, кровь откоторых оттекает в воротную вену, при ЦП снижен, но были полученыпротивоположные данные. Таким образом, на данный момент считается, чтопортальнаягипертензияприЦПобусловленанетолькозатруднениемкровообращения в воротной системе печени, но и избыточным количествомкрови, которая в нее поступает («теория притока») [72].Интересно, что у больных с обструкцией воротной вены и сохраненнойфункцией печени также было выявлено гипердинамическое кровообращение,причем его параметры (сердечный выброс и ОПСС) значимо не отличались отгемодинамических характеристик больных ЦП.

Значения АД не отличались средибольных ЦП, обструкцией воротной вены и клинически здоровых лиц [89].2728Подобные результаты были получены и на животных моделях подпеченочнойпортальной гипертензии [76, 93]. Также на животных моделях было показано, чтогипердинамическое кровообращение не развивается при ЦП без портальнойгипертензии [94].Большинство исследователей считает, в патогенезе гипердинамическогокровообращения первична артериальная вазодилатация, приводящая с снижениюАД и компенсаторному увеличению сердечного выброса [72].Расширение сосудов происходит в результате снижения тонуса гладкихмышечных клеток (ГМК).

Ключевую роль в этом играет дефосфорилированиелегких цепей миозина, которое осуществляет фосфатаза легких цепей миозина,активируемая протеинкиназой G. Этот фермент, в свою очередь, активируетсяциклическимгуанозинмонофосфатом,которыйобразуетсяизгуанозинтрифосфата под действием гуанилатциклазы при взаимодействии ее сNO - оксидом азота (II) [68].Большинство вазодилататоров (ацетилхолин, брадикинин, адреномедуллини другие) действуют именно через систему NO, который в физиологическихусловиях является нестабильным газом.

Время полужизни NO составляет 3-5секунд. За это время он успевает распространиться не более чем на 0,1 мм, то естьNO не является гормоном, который действует на отдаленные клетки, апредставляет собой паракринный регулятор, передающий сигнал клеткам,расположенным рядом (Рисунок 5) [71].Оксид азота образуется в эндотелии под действием фермента NO синтазы(NOS). В организме есть 3 изофермента NOS — эндотелиальная (конститутивная)NOS, преобладающая в эндотелиоцитах, нейрональная, находящаяся в нервныхокончаниях, и индуцибельная, функционирующая в макрофагах. В нормеосновную роль в регуляции сосудистого тонуса играет эндотелиальная NOS.Взаимодействие ацетилхолина, брадикинина и адреномедуллина со своимирецепторами на поверхности эндотелиоцитов и увеличение давления сдвигаприводят к образованию эндотелиоцитами NO и выделению его в окружающее2829межклеточное пространство, где он проникает через плазматическую мембрануГМК и активирует внутри них гуанилатциклазу, приводя к снижению тонусасосудов и их расширению.

Таким образом, NO является паракринным третичныммессенджером,передающимвазодилатирующиесигналыотрецепторовэндотелия к расположенным глубже ГМК [68].Рисунок 5. Механизм NO-зависимой вазодилатацииПримечание:ГТФ-гуанозинтрифосфат;цГМФ-циклическийгуанозинмонофосфат; ГЦ - гуанилатциклаза.Практически сразу после открытия вазоактивной функции NO былопоказано, что образование эндотелием NO увеличивается под действием ЛПС[136].

На основании этого Патрик Валенса и Сальвадор Монсада на страницахжурнала Lancet в 1991г. предположили ключевую роль NO, образование которогоиндуцируетсяЛПС,вразвитиивазодилатацииигипердинамическогокровообращения при ЦП [155].В следующем году для проверки данной гипотезы крысам, у которыхнаблюдалась артериальная вазодилатация и гипердинамическое кровообращениев результате частичной перевязки воротной вены и развития искусственнойпортальной гипертензии, введен ингибитор NOS NG-монометил-L-аргинин. В2930ответ на это ОПСС и СВ животных возвратилось к нормальным показателям[130].

Позже аналогичные данные получены и на животных моделях ЦП [131].На следующем этапе была выявлена повышенная чувствительность к NOзависимым вазодилататорам препаратов аорты крыс с индуцированным ЦП.Причем после воздействия ингибиторов NOS препараты аорты больных крысреагировали также, как и препараты, полученные от здоровых животных. Не былотакже разницы в ответе препаратов на нитрит натрия - искусственный аналог NO[46].Все это свидетельствовало в пользу того, что в сосудах при ЦП увеличенаактивность NOS, поэтому в ответ на действие NO-зависимых вазодилататоровобразуется больше NO, который дает больший вазодилатирующий эффект.В дальнейшем установили, что в тканях аорты больных ЦП крыс концентрациячетвертичногомессенджераNO-зависимыхвазодилататоровциклическогогуанозинмонофосфата значимо больше, чем у здоровых животных, причем уживотных с ЦП она положительно коррелировала с СВ и отрицательно - сосредним АД и ОПСС.

У животных с асцитом концентрация циклическогогуанозинмонофосфата в аорте была больше, чем у животных с ЦП, но без асцита[114].При ЦП также наблюдается феномен сосудистой гипоконтрактильности— недостаточного ответа сосудов на действие вазоконстрикторов. Так, больнымЦПпотребовалосьселективныхкввестиальфа-1-большуюидозуальфа-адреномиметиковальфа-2-адренорецепторам,таки(каксамогонорадреналина) и ангиотензина II, чтобы поднять АД на 20 мм рт. ст, чемклинически здоровым лицам [103].Гипоконтрактильность к ангиотензину II (рецепторы к нему имеет иэндотелий и ГМК) устранялась in vitro удалением эндотелия, который являетсяисточникомNO,иприменениемингибитораNOS,нонеингибиторациклооксигеназы индометацина [37, 90], что подтверждало роль NO в развитии3031этого феномена. Ингибитор NOS также устранял гипоконтрактильность кэндотелину 1 в животных моделях ЦП [65].ПрименениеингибитораNOSвживотныхмоделяхпортальнойгипертензии приводило к уменьшению шунтирования кровотока из портальнойсистемы [91].Основная проблема в изучении роли NO в патогенезе гипердинамическойциркуляции состоит в том, что он является короткоживущим газом и трудноподдается прямому измерению.

Взаимодействуя с физиологическими средами NOпревращается в нитриты [104], повышенная концентрация которых в крови былавыявлена при экспериментальном ЦП [97].Повышенная концентрация нитритов в крови выявлена также у больныхЦП, причем при декомпенсированном ЦП она была еще выше. У лиц с болеевысоким уровнем нитритов в крови, концентрация альдостерона, ренина иантидиуретического гормона также была выше [64].Дляконцентрацияопределенияместапреимущественногонитрозилгемоглобина(продуктобразованиявзаимодействияNONOсгемоглобином) была измерена в крови воротной, печеночной и периферическихвен. Оказалось, что концентрация этого вещества при ЦП в воротной вене многовыше, чем у периферической венозной крови, а в печеночных венах - еще больше[25]. Эти данные соответствовали представленной выше гипотезе, так как воснове вазодилатации – воспалительный ответ на ЛПС кишечных бактерий,транслокация которого усилена при ЦП.У крыс с экспериментальным ЦП в аорте повышена экспрессия какэндотелиальной, так и индуцибельной NOS [107].