Автореферат (Грипп, ОРВИ у беременных - особенности течения и патогенетические механизмы формирования осложнений беременности)

На правах рукописиРОМАНОВСКАЯ АННА ВИКТОРОВНАГРИПП, ОРВИ У БЕРЕМЕННЫХ: ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯИ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ФОРМИРОВАНИЯОСЛОЖНЕНИЙ БЕРЕМЕННОСТИ14.01.01 – акушерство и гинекология14.01.09 – инфекционные болезниАВТОРЕФЕРАТдиссертации на соискание ученой степенидоктора медицинских наукМосква – 2018Диссертационная работа выполнена в Федеральном государственном бюджетномобразовательном учреждении высшего образования «Саратовский государственныймедицинский университет им. В.И. Разумовского» Министерства здравоохраненияРоссийской ФедерацииНаучные консультанты:доктор медицинских наук, профессорДавыдов Александр Ильгизировичакадемик РАН, доктор медицинских наук, профессор Малеев Виктор ВасильевичОфициальные оппоненты:Серова Ольга Федоровна — доктор медицинских наук, профессор, ИППО ФГБУ ГНЦ«Федеральный медицинский биофизический центр имени А.И.

Бурназяна» ФМБАРоссии, кафедра акушерства, гинекологии и перинатологии, заведующий кафедрой;ГБУЗ МО «Московский областной перинатальный центр», главный врач;Кузьмин Владимир Николаевич — доктор медицинских наук, профессор,Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшегообразования «Московский государственный медико-стоматологический университетимени А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации,кафедра репродуктивной медицины и хирургии факультета дополнительногопрофессионального образования, профессор кафедры;Селькова Евгения Петровна – доктор медицинских наук, профессор,Федеральное бюджетное учреждение науки «Московский научно-исследовательскийинститут эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н. Габричевского» Роспотребнадзора,руководитель лаборатории профилактики и диагностики инфекционных заболеваний,главный научный сотрудникВедущая организация: Федеральное государственное бюджетное образовательноеучреждение высшего образования «Московский государственный университет имениМ.В.

Ломоносова»Защита состоится «___»__________2018 г. в ____ часов на заседаниидиссертационного совета Д 208.040.03 на базе ФГАОУ ВО Первый Московскийгосударственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Минздрава России(Сеченовский Университет) по адресу: 119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д.8, стр.2С диссертацией можно ознакомиться в ЦНМБ ФГАОУ ВО Первый Московскийгосударственный медицинский университет имени И.М.

Сеченова Минздрава России(Сеченовский Университет) по адресу: 119034, г. Москва, Зубовский бульвар, д. 37/1и на сайте организации www.sechenov.ruАвтореферат разослан « ____» ____________ 2018 г.Ученый секретарь диссертационного Совета,доктор медицинских наук, профессорШулутко Александр Михайлович3Общая характеристика работыАктуальность работыВ настоящее время значительное количество исследований посвящено гриппуиострымреспираторнымвирусныминфекциям(ОРВИ)у беременных.Повышенный интерес к данной проблеме, с одной стороны, связан с широкойраспространенностью указанных заболеваний, а с другой– регулярнымпоявлением все новых и новых типов вирусов гриппа, что обусловливаетособенностисуществующихегоитеченияразработкиубеременных,новыхметодовтребуетлечениясовершенствованияипрофилактики[Афиногенова В.П., Кытько О.В., 2010; Жаркин Н.А., Подобед Н.Д, 2010].Известно,чтодлябеременныххарактерныболеетяжелыеформыинфекционных заболеваний, обусловленных снижением иммунорезистентностиорганизма в ходе гестации [Запольских А.М., Лыткина И.

Н., Михеева И.В., 2014;Кузьмин В.Н., 2010]. Однако особенности ОРВИ и гриппа при наличиисопутствующих заболеваний с учетом особенностей медико-социального статусабеременных изучены недостаточно и требуют дальнейшего анализа.Тяжелое течение гриппа и ОРВИ, а также осложненное бактериальнымиинфекциями, относят к значимым факторам развития нарушений течениябеременности, родов и патологии развития плода [Белокриницкая Т.Е., ТарбаеваД.А., 2013; Киселев О.И., Покровский В.И., 2012]. В связи с этим разработканадежных методов прогнозирования развития тяжелых форм гриппа и егоосложнений может иметь большое практическое значение для проведениясвоевременных профилактических мероприятий.Наряду с прогнозированием возможных осложнений гриппа не менее важнойзадачейявляетсянеобходимостьсовершенствованиядифференциальнойдиагностики гриппа и его осложнений в виде вирусно-бактериальных пневмоний[Киселёв О.И., 2014; Клешнина Т.

В., 2011]. Применение для этих целей рентгенолучевых методов диагностики у беременных крайне ограничено в связи снеблагоприятным воздействием на плод. Перспективным направлением в этом4плане может быть применение значений так называемых «белков острой фазывоспаления», а оценка их информативности требует дальнейшего изучения.В большинстве случаев появление осложнений при тяжелых формах гриппасопровождается синдромом системного воспалительного ответа, в развитиикоторого существенная роль принадлежит цитокинам. Согласно литературнымданным, изменение уровня цитокинов указывает на сам факт наличия ССВО, но непозволяет надежно дифференцировать формы заболевания, лежащие в его основе[Козлов В.К., 2010; Мезенцева М.В., Подчерняева Р.Я., Урываев Л.В., 2011].

Такимобразом, необходима разработка новых подходов к оценке взаимодействияцитокинов с целью совершенствования понимания механизмов развития ССВОпри различных инфекционных заболеваниях, в том числе при гриппе.Конечнымзвеномприложениявсехнеблагоприятныхпроцессов,протекающих в организме матери на фоне гриппа и ОРВИ, является развитиефетоплацентарной недостаточности, в основе которой лежит нарушение маточноплацентарного кровотока.

Любые нарушения гемодинамики в организме матери, вчастности, связанные с изменением реологических свойств крови, неизбежноотражаются на маточно-плацентарном кровообращении [Киселёв О.И., 2014;Кошмелева Е.А., 2014; Серова О.Ф. и др., 2010]. Однако соотношение междувязкостью крови у матери и состоянием маточно-плацентарного и плодовоплацентарного кровотока изучены недостаточно.Важнейшим фактором в снижении заболеваемости гриппом у беременныхявляется соблюдение медицинских рекомендаций по его профилактике [БунятянН.Д., Утешев Д.Б., 2011; Бурцева Е.И. и др., 2012]. Не вызывает сомнения, чтостепень выполнения рекомендаций врача по профилактике гриппа в значительноймере определяется психологическими особенностями личности беременной и еемедико-социальным статусом. Однако в научной литературе данная проблемапрактически не освещена.

В ходе серодиагностики необходимо также уточнениеданных о длительности сохранения иммунного ответа при различной этиологииреспираторных вирусных заболеваний.5Таким образом, существующие проблемы в области улучшения качествадиагностическихилечебно-профилактическихмероприятийвотношениибеременных с различными формами гриппа и ОРВИ обусловливают актуальностьнастоящего исследования.Цель исследования Повышение эффективности диагностических, лечебнопрофилактических мероприятий у беременных с гриппом, ОРВИ путем разработкикритериев и методов оценки риска развития осложнений беременности с учетомпатогенетических механизмов их формирования и тяжести течения вируснойинфекции.Задачи исследования1.Проанализировать риск развития осложнений беременности и состояниегемодинамики в фетоплацентарном комплексе в зависимости от этиологии,тяжести респираторных вирусных инфекций и наличия вирусно-бактериальнойпневмонии.2.ИзучитьчастотуразвитиятяжелыхформгриппаА/H1N1pdm09,непандемическим гриппом и ОРВИ у беременных.3.Оценить значение маркеров острой воспалительной реакции в раннейдиагностике вирусно-бактериальных пневмоний у беременных.4.По результатам комплексного анализа этиологии респираторных вирусныхинфекций с учетом фоновых заболеваний, сроков гестации и возраста разработатькритерии и метод оценки риска развития тяжелых форм болезни и вируснобактериальных пневмоний у беременных.5.Сопоставить клинические проявления тяжести гриппа А/H1N1pdm09 суровнем цитокинов и предложить количественный подход к оценке ихвзаимодействия у беременных.6.Выявить качественные и количественные соотношения между показателямигемодинимики в фетоплацентарном комплексе и реологическими свойствамикрови у беременных с гриппом А/H1N1pdm09.7.Установитьхарактернарушенийгемодинамикивфетоплацентарномкомплексе с учетом выраженности синдрома системного воспалительного ответа ипатогенетическиобосноватьоптимальныедисфункции у беременных с гриппом.срокилеченияплацентарной68.Изучить влияние медико-социального статуса беременных на комплаенсмедицинских рекомендаций по профилактике гриппа.9.Проанализировать сохранение иммунного ответа у беременных прициркуляции различных штаммов вируса гриппа в период эпидемического подъема.Научная новизна исследования1.Впервые проведено комплексное изучение особенностей функционированиясистемы "мать-плацента-плод" при различных формах гриппа и ОРВИ убеременныхсвоспалительнойпоказателями,учетомреакции,синдромомдинамическогонаблюденияцитокиновымсистемногоза маркерамипрофилем,остройгемореологическимивоспалительногоответа,атакжепоказателями гемодинамики в фетоплацентарном комплексе.2.Установлено, что тяжелые формы заболевания у беременных наиболее часторегистрируются при гриппе А/H1N1pdm09, однако в третьем триместре гестациивероятность развития тяжелых форм сопоставима при ОРВИ, непандемическомгриппе и гриппе А/H1N1pdm09.3.Впервые в ходе клинической апробации определены референтные значенияуровня белков острой фазы воспаления (С-реактивный белок, лактоферрин,неоптерин,прокальцитонин),показавшихвысокуючувствительностьиспецифичность для диагностики вирусно-бактериальных пневмоний при гриппе убеременных.4.Доказана перспективность использования предложенной математическоймодели прогнозирования риска развития вирусно-бактериальной пневмонии пригриппе и ОРВИ на основе взаимосвязи между особенностями медико-социальногостатусабеременных,этиологиизаболевания,позволяющейсвоевременнопроводить лечение и снизить риск развития различных осложнений беременности.5.Разработана новая концепция количественного корреляционного подхода коценкевзаимодействияцитокинов,позволяющаядифференцироватьнеосложненные и осложненные формы гриппа у беременных, что невозможносделать стандартными методами качественного анализа.6.Впервые на основе исследования реологических свойств крови установлено,что повышение вязкости крови у беременных с гриппом на низких скоростяхсдвигазатрагиваетсостояниематочно-плацентарногокровотока,плодово-7плацентарный кровоток начинает страдать в тех случаях, когда вязкость кровиповышается на всех скоростях сдвига.Впервые7.данопатогенетическоеиклиническоеобоснованиецелесообразности назначения антиагрегационной и инфузионной терапии убеременных с гриппом при быстром прогрессировании синдрома системноговоспалительного ответа по 2 и более показателям, что позволяет предотвратитьразвитиенарушенийгемодинамикивсистеме«мать-плацента-плод»,обусловленное повышением вязкости крови в течение ближайших суток.Установлено, что полное представление о методах профилактики гриппа8.имеют не более 50% беременных, а комплаенс рекомендаций в период эпидемии уженщин не превышает 46%.Доказано,9.стимулируетчтоинфицированиевыработкуантителнегриппомтолькоА(Н1N1)pdm09кштаммубеременныхвирусагриппаА(Н1N1)pdm09, но и к сезонному штамму вируса гриппа А(Н1N1).Практическая значимость работы1.Формированиеалгоритмовтерапевтическихмероприятийдолжнопроводиться с учетом того, что вероятность течения заболевания в тяжелой формеу беременных с ОРВИ, непандемическим и гриппом А/H1N1pdm09 в третьемтриместре беременности практически сопоставима, в то время как в I-II триместредостоверно тяжелее протекает грипп А/H1N1pdm09, что необходимо учитывать впрактической работе акушер-гинекологов.2.фонеРазработанные критерии и метод прогнозирования развития у беременных нагриппапроводитьвирусно-бактериальнойлечебно-диагностическиепневмониипозволяетмероприятия,своевременнонаправленныенапредотвращение развития пневмонии, что снижает риск развития различныхосложнений беременности в 2-3 раза.3.Важное научно-практическое значение в предупреждении и выбореоптимальнойтактикилечениифетоплацентарнойнедостаточности,обоснованности сроков проведения антиагрегантной терапии у беременных имеютполученные данные о том, что на фоне быстрого прогрессирования тяжести гриппадостоверное повышение вязкости крови регистрируется через 12-24ч.