Комплексные соединения редкоземельных элементов с некоторыми биологически активными лигандами, страница 9

Иодид-ионы делокализованы по 19позициям в центре двух сцепленных призм, образованных восемью комплексными катионами[Sc(АP)6]I3 обоих типов (Рисунок 17).Рисунок 17. Фрагмент упаковки в [Sc(АР)6]I3 [166].42В работе [167] представлены результаты предварительного рентгенографическогоисследования комплексов нитратов РЗЭ с антипирином состава 1:3, согласно которымвыделенные из ацетонитрила соединения принадлежат к трем различным изоструктурнымгруппам: I – La; II – Ce, Pr, Nd, Sm, Gd, Er; III – Tb – Lu, причем только соединения, входящиево вторую группу, не являются сольватами и устойчивы на воздухе. В результате потерирастворителя происходит переход кристаллов I и III группы к структурному типу,характерному для группы II (ромбическая сингония, пр. гр.

Pbca, Z = 16). Из этанола полученосоединение состава Pr(АP)3(NO3)3, относящееся к другой модификации, отличной попараметрам как от кристаллов изоструктурной серии II, так и от кристаллов аналогичногосоединения неодима, полученного из метанола.Известны соединения лантаноидов с антипирином и сложными органическимилигандами,например:[LnL(АP)3](ClO4)3(1)(Ln=La,Pr,Eu,Gd,Tb,Y)и[LnL(АP)Cl(H2O)2]Cl2(H2O)2 (2) (Ln = Eu, Gd, Tb), где L = бис(2-бензимидазолилметил)(2пиридилметил)амин [168]. Эти соединения были получены при добавления метанольногораствора лиганда L к раствору кристаллогидрата перхлората или хлорида лантаноида, споследующим постепенным введением метанольного раствора антипирина и нагреванием втечение 30 мин.

По результатам рентгеноструктурного анализа было установлено, чтокомплексные соединения состава [YL(АP)3](ClO4)3 и [PrL(АP)3](ClO4)3, кристаллизуются вмоноклинной сингонии (пр. гр. P21/m), тогда как комплекс европия [EuL(АP)Cl(H2O)2]Cl2(H2O)2– в триклинной сингонии (пр. гр. P 1 ). Отметим, что центральный атом лантаноида в данныхсоединениях координирует три атома кислорода от карбонильных групп молекул антипирина,четыре атома азота сложного органического лиганда (КЧ = 7) – для соединений (1), атомкислорода карбонильной группы молекулы антипирина, четыре атома азота сложногоорганического лиганда, один хлорид-ион и две молекулы воды (КЧ = 8) – для соединения (2). Всоединениях типа (1) существует внутримолекулярное π–π взаимодействие между почтипараллельными фенильными (от антипирина) и гетероциклическими (от лиганда) циклами.

Длясоединения(2)характерноналичиеплоскихслоев,образованных…межмолекулярного взаимодействия и водородных связей типа Cl H–N (O).засчетπ–π432.2.4. Комплексные соединения лантаноидов с производнымиантипиринаУстойчивые на воздухе соединения нитратов лантаноидов с 4-аминоантипириномсостава Ln(AАP)3(NO3)3 (Ln = La, Ce, Pr, Nd, Sm, Tb, Ho, Er, Tm) образуют изоструктурнуюсерию (моноклинная сингония, пр. гр. P21/n) [167].В работах [169, 170] описаны комплексы перхлоратов и иодидов лантаноидов с 4формил-2,3-диметил-1-фенил-3-пиразолин-5-оном (FDPP) состава [Ln(FDPP)4(ClO4)](ClO4)2 и[Ln(FDPP)4I2]I (Ln = Y, La, Pr, Nd, Sm–Gd, Dy–Er), соответственно.

В указанных комплексах КЧкомплексообразователя равно шести (за счет координации 4 молекул лиганда через атомкислорода карбонильной группы, а также одного бидентатного перхлорат-иона или двухмонодентатных иодид-ионов).Для комплексов с бидентатным 4-(2’,4’-дигидроксифенилазо)антипирином (H-RАР)состава [Ln(H-RАР)2I2] (Ln = Y, La, Pr – Er) [171] координационный полиэдр образуют атомкислорода карбонильной группы, один из атомов азота азо-группы, а также два иодид-иона.Тридентатный характер координации (через два атома кислорода карбонильной группы и атомазота азометиновой группы) наблюдается для комплексов нитратов иттрия и лантаноидов соснованием Шиффа (2,3-диметил-4-формил(бензгидразид)-1-3-пиразолин-5-он (L)), имеющимисостав [Ln(L)2(NO3)](NO3)2 (Ln = Y, La, – Er) (КЧ = 7) [172].Составыкомплексовбромидовгидроксибензилиден)аминоантипириномиттрия(HBAАР)и[173]лантаноидовссоответствуют4-N-(2’формуле[Ln(HBAАР)2Br2] (Ln = Y, La, Pr – Er), причем лиганд – нейтральный тридентатный,координируется через карбонильный атом кислорода, азометиновый атом азота и атомкислорода фенольной группы (КЧ = 8).Координация иодид- и перхлорат-ионов обнаружена также в комплексах иттрия илантаноидов Ln = Y, La, Pr – Er с N,N’-бис(4-антипирилметилиден)этилендиамином (BAME):[Ln(BAME)3I]I2 (КЧ = 7) и [Ln(BAME)2(ClO4)](ClO4)2 (КЧ = 6) [174, 175].

В обоих случаяхBAME (Рисунок 18) – нейтральный бидентатный лиганд, координирующийся через обаазометиновых атома азота, причем перхлорат-ион – бидентатный лиганд. Интересно, что атомкислорода не участвует в комплексообразовании, что бывает достаточно редко приодновременном присутствии в молекуле лиганда и атомов кислорода, и атомов азота.Практически двукратное увеличение размеров антипирина в его производном 1,2(диимино-4’-антипиринил)этане (GA) [176] приводит к образованию [Ln(GA)2I]I2 (Ln = Y, La,Pr – Er). GA – нейтральный тетрадентатный лиганд, координирующийся через атомы кислородаобеих карбонильных групп и атомы азота обеих азометиновых групп, КЧ = 9).

Таким образом,44строение и свойства антипириновых производных иодидов лантаноидов определяется составом,размерами лигандов и анионов, а также способом получения комплексов. Интерес к подобномутипу соединений связан с их возможной противоопухолевой активностью [15, 16].CH3CH3N CH3NOHC3NNONNHHРисунок 18.

Графическая формула дляN,N’-бис(4-антипирилметилиден)этилендиамин (BAME) [175].2.3. Комплексные соединения лантаноидов, проявляющие биологическуюактивностьПо данным Международного агентства по изучению рака [177], в 2012 г. у 14,1 млн.человек на планете были диагностированы онкологические заболевания, а смертность от ракасоставляла 8,2 млн.

человек. Для сравнения, в 2008 г. подобный диагноз был поставлен 12,7млн. человек, а смертность составляла 7,6 млн. человек. По прогнозам, в 2025 г. ожидаетсявыявление онкологических заболеваний у 19,3 млн. человек. В связи с этим создание новыхпротивоопухолевых лекарственных препаратов приобретает жизненноважное значение.Один из интенсивно изучающихся в качестве потенциальных противоопухолевыхлекарств химических классов – комплексные соединения металлов. В последнее время впрограмму клинических испытаний включены, помимо проявляющих нейро-, гепато- инефротоксичность производных платины [17] значительное количество соединений металловдругихгруппПериодическойсистемыД.И.Менделеева,вчастности,комплексыредкоземельных элементов (РЗЭ).Соединения РЗЭ могут найти применение в медицине в качестве контрастных веществ(например, соединения гадолиния) при МРТ-исследованиях с контрастом, люминесцентныхпроб, антиоксидантов, противоопухолевых средств, проявляющих цитотоксичность поотношению к различным видам раковых клеток, и т.д.

[17, 178].Дезоксирибонуклеиноваякислота(ДНК)представляетсобойосновнуювнутриклеточную мишень для небольших молекул металл-содержащих противоопухолевыхлекарственных препаратов, которые, взаимодействуя с макромолекулой ДНК, вызывают ееповреждение, вследствие чего блокируют деление и вызывают гибель клеток. Взаимодействие45комплексов металлов с двойной спиралью ДНК может быть ковалентным и нековалентным.Ковалентное взаимодействие малых молекул комплексов металлов может иметь место при ихинтеркаляции в молекулу ДНК, связывании в большом и малом желобках молекулы ДНК ивнешнем электростатическом взаимодействии (Рисунок 19). Среди этих видов взаимодействияинтеркаляция является одним из наиболее важных типов связывания, неизменно приводящим кразрушению клеток [17, 179, 180].Электростатическое взаимодействие имеет место в случае положительно заряженныхчастиц, когда они взаимодействуют с отрицательно заряженными фосфатными группами вцепочкеДНК;такимобразом,всекатионныекомплексыметалловспособныкэлектростатическому взаимодействию с полианионами ДНК [181, 182, 183].

Однако, вфизиологических условиях оно, как правило, слабое [184].Рисунок 19. Три типа ДНК-связывающих лекарственных средств: А. интеркаляторэллиптицин (1); B. дистамицин (2) (связывание в малом желобке); C. образующийпоперечные ковалентные связи цисплатин (3) [179].46Несмотря на то, что молекулы противораковых средств значительно различаются посвоей структуре, размерам и конформации, выявлены некоторые общие характерные для ниххимические механизмы действия, во многих случаях с участием свободных радикалов.Лекарства, активируемые за счет протонирования, могут проявлять более выраженный эффект[182].

Металл-содержащие комплексные соединения представляют большой интерес, посколькуширокий диапазон степеней окисления, координационных чисел и координационныхполиэдров позволяет им лучше встраиваться в различные молекулы-мишени [185].До настоящего времени в качестве противоопухолевых веществ исследовались, восновном, комплексы элементов VIIIB группы Периодической системы Д.И. Менделеева(платины, рутения, железа, кобальта, никеля, родия), а также соединения золота, галлия, оловаи т.д. [179, 185, 186].Имеющий плоскоквадратное строение цисплатин, ингибирующий функционированиеДНК как матрицы для репликации [187], является одним из наиболее эффективных и широкоиспользуемыхпротивораковыхпрепаратов,однакоегоприменениедлялечениязлокачественных опухолей ограничивается вследствие дозозависимых побочных эффектов[179, 186, 188] и возникновения лекарственной резистентности [185].Что касается соединений лантаноидов, то некоторые из них достаточно широкоисследовались, в связи с тем, что их комплексы с тетрациклином, фенантролином,адриамицином и пиридином были синтезированы в качестве проб для изучения нуклеиновыхкислот [189].Соединение гадолиния NKP-2235 (NIIKIPHARMA) проходит первую фазу клиническихиспытаний как лекарство от таких видов рака, которые часто сопровождаются возникновениемкостных метастазов, (например, немелколеточный рак легкого, рак молочной железы, простаты,множественная миелома), а соединение самария-153 – вторую стадию, как препарат длярадиотерапии рака простаты [17].Многие комплексы РЗЭ проявляют свойства антиоксидантов за счет связывания сгидропероксидами, что ингибирует липидное пероксидирование и окисление протеиновмембраны активными формами кислорода (АФК), а также за счет магнитного взаимодействиясо свободными радикалами [190].

Исторически первым противораковым средством был иодидцерия(III), растворы которого применялись в терапии неоперабельных форм рака и для лечениябольных, страдающих от лимфогрануломатоза [190]. В отличие от хлорида церия, применениеиодида церия приводило к уменьшению размеру опухоли и улучению качества жизни больных.Кроме того, известно, что ионы лантаноидов представляют собой эффективныекатализаторы гидролитического расщепления фосфатно-эфирных связей, в том числе, прочных47связей в ДНК.

Показано, что церий(IV) особенно активен в промотировании активностинуклеазы, что приписывается его способности образовывать ковалентные связи с фосфатнымигруппами и промотировать образование пентакоординационного интермедиата [191].Какбылопоказанов[192],солилантана(III)проявляютумереннуюантипролиферативную активность in vitro и in vivo, обусловленную ингибированиемкальциевых потоков, необходимых для жизнедеятельности клетки, или разрушениеммитохондрий. Комплекс тиоцианата трис(1,10-фенантролин)лантана(III) (КР772, FFС24) легкоусваивается клетками опухоли и проявляет стойкий антипролиферативный и цитотоксическийэффект по отношению к клеткам различных видов опухолей in vitro и ксенографтамаденокарциномы человека DLD-1 in vivo [192, 193]. При испытаниях in vivo в дозах, невызывающих значительных неблагоприятных эффектов, противоопухолевая активностьлекарственных препаратов КР772, цисплатина и метотрексата сопоставима [192].