Комплексные соединения редкоземельных элементов с некоторыми биологически активными лигандами, страница 10

Длякомплекса лантана КР772 это обусловлено синергетическим эффектом за счет присутствия каккатионов лантана(III), так и плоского лиганда 1,10-фенантролина, позволяющего комплексномукатиону внедряться в двойную спираль ДНК и обратимо блокировать клеточный цикл.В процессе поиска новых препаратов для лечения нарушений плотности костных тканейбыли синтезированы и охарактеризованы комплексные соединения лантаноидов с небольшимии нетоксичными бидентатными лигандами – пиронами и пиридинонами – состава LnL3, Ln =La, Eu, Gd, Tb, Yb, L = 3-окси-2-метил-4-пирон (ma-), 3-окси-2-этил-4-пирон (ema-), 3-окси-1,2диметил-4-пиридинон (dpp-) и 3-окси-2-метил-4(1Н)-пиридинон (mpp-) (Рисунок 20).Комплексы оказались активнее лигандов по отношению к клеткам рака кишечника человекаCaco-2, но были менее активны по сравнению с цисплатином, причем значения IC50 оказались,по крайней мере, в 6 раз выше (наименьшее значение IC50 = 70.47 +/– 4.42 мкM для Yb(dpp)3,наибольшее значение IC50 = 161.72 +/– 2.08 мкM для La(dpp)3), чем у цисплатина (IC50 = 8.67+/–0.26 мкM), и не нарушали строение гидроксиапатита при связывании [194].

Комплекс La(dpp)3отнесен к лидирующим соединениям для лечения нарушений плотности костной ткани смаксимальным клеточным захватом, равным 9.07+/– 2.33 %.Рисунок 20. Получение Ln-комплексов (Ln = La, Eu, Gd, Tb, Yb) с3-гидрокси-4-пиронами и 3-гидрокси-4-пиридинонами [194].48Комплексные соединения РЗЭ с некоторыми органическими лигандами, многие изкоторыхявляютсябиологическиактивнымисоединениями(тиосемикарбазон2-формилфеноксиуксусной кислоты [16], Рисунок 21, плюмбагин [195], 3,5-пиразолдикарбоноваякислота [196, 197], производные геспертина [198], 2-тиоацетатбензотиазол [199], производныепорфиринаифталоцианина[200],лиганды,содержащиеацетилацетонатные,1,10-фенантролиновые фрагменты [181, 201], производные хромона [180, 189, 202], 8-оксихинолина[203, 204], кумарина [205, 206, 207-209], пиразолона [157-159, 210], 5-фторурацила [187], трансретиноевой кислотыкислотой[213],[211], полиоксометаллаты [187, 212], соединения с пипемидиновойРисунок22ит.д.[214-218])проявляютцитотоксическую,антипролиферативную, антибактериальную и другие виды активности.

Интересно, что вбольшинстве случаев противоопухолевая активность in vitro комплексов выше в сравнении сактивностью лигандов и исходных солей РЗЭ и часто превышает активность цисплатина идругих лекарственных препаратов. Некоторые гетероциклические соединения, например,производное8-гидрохинолинаклиохинол(5-хлоро-7-иодо-хинолин-8-ол)проявляетпротивораковую активность in vitro и in vivo. Ранее клиохинол применялся как антибиотик длялечения и профилактики амебной дизентерии, а также проходил клинические испытания длялечения болезни Альцгеймера.

В работе [203] приведены данные относительно изоструктурныхкомплексов лантаноидов с дигало-замещенными 8-хинолинола[Gd(BrQ)3(H2O)2].1,33EtOH.0,33H2O (1), [Dy(ClQ)3(H2O)2].1,33EtOH.0,33H2O (2),[Er(ClQ)3(H2O)2].1,33EtOH.0,33H2O (3) (H-BrQ = 5,7-дибромо-8-хинолинол, H-ClQ = 5,7дихлоро-8-хинолинол),проявляющихотносительноклетоклиниизначительноBEL7404ракаболеепеченивысокуючеловекацитотоксичностьвсравненииснезакомплексованными лигандами H-BrQ и H-ClQ и соответствующими солями лантаноидов;значения IC50 = 47.2 ± 2.6, 18.3 ± 1.0, 31.5 ± 1.2 nM, and 132.8 ± 1.2 мкM, соответственно,приведены для соединений 1–3 и цисплатина (положительный контроль). Изучениеэлектронных спектров, спектров флюоресценции и кругового дихроизма, а также экспериментыпо электрофорезу в агарозном геле показали, что имеющие планарное строение H-ClQ и H-BrQинтеркалируют при связывании с ДНК теленка.

Оба комплекса 1 и 2 интеркалируют в ДНКчерез координированный планарный лиганд, однако, они проявляют значительно болеевыраженное сродство к ДНК по сравнению с несвязанными лигандами. Центральные катионылантаноидов также могут играть важную роль во взаимодействии комплекс–ДНК за счетэлектростатического притяжения к полианионной цепочке ДНК [203].49Оценка цитотоксичности комплексов Ln(L)(OH).nH2O (Ln = Ce, n = 2; Ln = La, Nd; n = 1)с 3,3’-бензилиденбис[4-гидроксикумарином] (H2L) по отношению к миелоидным клеткам HL60 подтвердила их биоактивность.

Наивысшую активность проявляет комплекс церия (IC50 =21.37 мкM), тогда как для координационных соединений лантана или неодима IC50 = 71.91 или90.1 мкM, соответственно. Как было показано в [207], исходные нитраты лантаноидовцитотоксичностью не обладали. Полученные результаты согласуются с данными для другихкомплексов лантаноидов с кумаринами, когда комплексы неизменно проявляли более высокуюактивность по сравнению с соответствующими неорганическими солями по отношению кклеткам различных видов опухолей [207, 208]. Предполагается, что соединения РЗЭ являютсяпричиной клеточного апоптоза за счет их воздействия на митохондрии [219], тогда какпротивоопухолевая активность полиоксометаллатов (например, [NH3Pri]6[Mo7O24]·3H2O PM-8 ,Pri – изопропил [187]) обусловлена, по-видимому, протеканием обратимой окислительновосстановительной реакции [Mo7O24]6- + ē + H+ = [HMo7O24]6-, в отличие от моноядерныхкомплексов, образующих хелатные связи в биологических системах.Антипирин (2,3-диметил-1-фенил-3-пиразолин-5-он, АР), его производные и комплексыс щелочно-земельными и переходными металлами и РЗЭ представляют значительный интересблагодаря возможному применению в медицине [210].Необходимо подчеркнуть, что органические лиганды часто являются примерамибиоактивных соединений, активность которых обусловлена их способностью захватыватьрадикалы(например,соединениями)[157].гидроксил-радикалыИзучениереакций4-аминоантипирином4-аминоантипиринаииегородственнымиметилированныхпроизводных с гидроксил-радикалами (HO•) в ходе моделирования их реакционнойспособностипоаминоантипириндеметилированиюотношению(аминопирин)скАФК,припродемонстрировали,взаимодействииобразованиемсHO•что4-(N,N-диметил)-радикалом4-(N-метил)-аминоантипиринасподвергаетсяпоследующимдеметилированием до 4-аминоантипирина.Для описания антиоксидантных свойств антипирина и его производных былииспользованы рассчитанные методами квантовой химии разности (ΔΔHcat) теплот образованиямолекулы и ее катион-радикала.

Оказалось, что между рассчитанными величинами ΔΔHcat иэкспериментально определенными окислительными потенциалами существует корреляция [4].Показано,чтовсеизученныесоединенияявляютсяантиоксидантами,причем4-стероиламиноантипирин и 4-(3-фенилакрилоил)-аминоантипирин проявили максимальнуюантиокислительную активность по сравнению со стандартным антиоксидантом метил-3,6-ди-50терт-бутил-фенолом [158]. В работе [159] было показано, что аминопирин и дипирон хорошозахватывают HO• и HOCl•, напротив, в соответствии с результатами нейтрофильногоРисунок 21. Строение комплекса [La(FAT)3].2H2O(HFAT – тиосемикарбазон 2-формилфеноксиуксусной кислоты), показана тольковнутренняя координационная сфера) [16].Рисунок 22. Предполагаемое строение комплексов [Ln(PPA)4]Cl3 (Ln = Ce, Pr, Nd, Sm,Tb, Dy, Y, слева) и [La(PPA)4Cl]Cl2 (справа); PPA – пипемидиновая кислота [213].взрыва, изопропилантипирин и антипирин проявляли незначительный эффект по отношениюэтих двух АФК, тогда как дипирон оказался наиболее реактивным относительно ROO•.Таким образом, изучение биологической активности комплексных соединений РЗЭ сантипирином и родственными соединениями позволит выявить закономерности в ее изменениипо ряду лантаноидов и тонко регулировать, с учетом двойственного поведения РЗЭ [190],концентрационный диапазон их воздействия при проведении клинических испытаний.51Известно [220], что прогноз биологической активности химических соединений можетбыть сделан с помощью системы PASS (Prediction of Activity Spectra for Substances – прогнозспектра биологической активности органических соединений) на основе анализа взаимосвязей«структура-активность» при использовании обучающей выборки, содержащуей большоеколичество органических соединений с различными видами биологической активности.

Намибыл проведен подобный анализ для ряда органических соединений, включая антипирин идругие подобные соединения с целью выбора наиболее перспективных лигандов дляпоследующего синтеза комплексных соединений лантаноидов и изучения их биологическойактивности. Использована версия PASS 2007 г., прогнозирующая более 3300 видовбиологической активности со средней ошибкой прогноза 5.308%.

Так, для производныхпиразолона(например,1-(4-хлорфенил)-3-метил-2-пиразолин-5-он)показанадостаточновысокая вероятность проявления антиметастатической активности (Pa = 0.554 при среднейошибке прогноза 15.8%). Несколько более высокая вероятность антиметастатическойактивности прогнозируется для 3-метил-1-фенил-2-пиразолин-5-она (Pa = 0.594) [221]. Этисоединения, а также сам антипирин, и были выбраны в качестве лигандов для последующегоизучения.522.4. Квантово-химические расчеты в применении к соединениямлантаноидовПри проектировании дизайна новых лигандов, способных координироваться катионамилантаноидов с образованием комплексных соединений с заранее заданным набором свойств,важной задачей является достаточно точное и адекватное прогнозирование строениясоответствующих соединений.

Полуэмпирические квантово-химические методы, основанныена параметризации молекулярных интегралов в методе самосогласованного поля вминимальном базисе, обладают довольно низкой предсказательной способностью и всё большевытесняются методами функционала плотности. Для проведения строгих неэмпирическихрасчетовэлектроннойструктурысоединенийлантаноидовнеобходимоучитыватьрелятивистcкие эффекты. Наиболее простой способ включения этих эффектов состоит виспользованииметодапсевдопотенциалов,которыйзаключаетсявзаменеостовных(внутренних) электронов некоторым потенциалом.

В этот потенциал удобно ввести поправки,связанные с релятивистскими эффектами. Более строгим подходом является использованиескалярно-релятивских подходов различных методов квантовой химии, в том числе ифункционала плотности.На основе квантово-химических расчетов для 52 комплексов Sm(III), Eu(III), Gd(III),Tb(III), Dy(III), Ho(III), Er(III) и Tm(III), наибольший из который содержал 164 атома, былопоказано [222], что неэмпирический метод RHF/STO-3G/ECP наиболее адекватно описывалгеометрию комплексных катионов лантаноидов, в частности, катиона нонаакваевропия(III)[Eu(H2O)9]3+, причем расширение базисного набора и (или) учет электронной корреляции, какправило, приводили к возрастанию отклонений и ухудшению предсказанной геометриикоординационного полиэдра.