11491 (Гормоны), страница 2

В зависимости от строения гормона существуют два типа взаимодействия. Если молекула гормона липофильна, (например, стероидные гормоны), то она может проникать через липидный слой наружной мембраны клеток-мишеней. Если молекула имеет большие размеры или является полярной, то ее проникновение внутрь клетки невозможно. Поэтому для липофильных гормонов рецепторы находятся внутри клеток-мишеней, а для гидрофильных - рецепторы находятся в наружной мембране.

Для получения клеточного ответа на гормональный сигнал в случае гидрофильных молекул действует внутриклеточный механизм передачи сигнала. Это происходит с участием веществ, которых называют вторыми посредниками. Молекулы гормонов очень разнообразны по форме, а "вторые посредники" - нет.

Надежность передачи сигнала обеспечивает очень высокое сродство гормона к своему белку-рецептору.

Что такое посредники, которые участвуют во внутриклеточной передаче гуморальных сигналов?

Это циклические нуклеотиды (цАМФ и цГМФ), инозитолтрифосфат, кальций-связывающий белок - кальмодулин, ионы кальция, ферменты, участвующие в синтезе циклических нуклеотидов, а также протеинкиназы - ферменты фосфорилирования белков. Все эти вещества участвуют в регуляции активности отдельных ферментных систем в клетках-мишенях.

Разберем более подробно механизмы действия гормонов и внутриклеточных посредников.

Существует два главных способа передачи сигнала в клетки-мишени от сигнальных молекул с мембранным механизмом действия:

аденилатциклазная (или гуанилатциклазная) системы;

фосфоинозитидный механизм.

Прежде чем выяснить роль циклазной системы в механизме действия гормонов, рассмотрим определение этой системы. Система циклазная – это система, состоящая из содержащихся в клетке аденозинциклофосфата, аденилатциклазы и фосфодиэстеразы, регулирующая проницаемость клеточных мембран, участвует в регуляции многих обменных процессов живой клетки, опосредует действие некоторых гормонов. То есть роль циклазной системы заключается в том, что они являются вторыми посредниками в механизме действия гормонов.

Система «аденилатциклаза - цАМФ». Мембраны фермент аденилатциклаза может находиться в двух формах - активированной и неактивированной. Активация аденилатциклазы происходит под влиянием гормон-рецепторного комплекса, образование которого приводит к связыванию гуанилового нуклеотида (ГТФ) с особым регуляторным стимулирующим белком (GS-белок), после чего GS-белок вызывает присоединение магния к аденилатциклазе и ее активацию. Так действуют активизирующие аденилатциклазу гормоны глюкагон, тиреотропин, паратирин, вазопрессин, гонадотропин и др. Некоторые гормоны, напротив, подавляют аденилатциклазу (соматостатин, ангиотензин-П и др.).

Под влиянием аденилатциклазы из АТФ синтезируется цАМФ, вызывающий активацию протеинкиназ в цитоплазме клетки, обеспечивающих фосфорилирование многочисленных внутриклеточных белков. Это изменяет проницаемость мембран, т.е. вызывает типичные для гормона метаболические и, соответственно, функциональные сдвиги. Внутриклеточные эффекты цАМФ проявляются также во влиянии на процессы пролиферации, дифференцировки, на доступность мембранных рецепторных белков молекулам гормонов.

Система «гуанилатциклаза - цГМФ». Активация мембранной гуанилатциклазы происходит не под непосредственным влиянием гормон-рецепторного комплекса, а опосредованно через ионизированный кальций и оксидантные системы мембран. Так реализуют свои эффекты натрийуретический гормон предсердий - атриопептид, тканевой гормон сосудистой стенки. В большинстве тканей биохимические и физиологические эффекты цАМФ и цГМФ противоположны. Примерами могут служить стимуляция сокращений сердца под влиянием цАМФ и торможение их цГМФ, стимуляция сокращений гладких мышц кишечника цГМФ и подавление цАМФ.

Кроме аденилатциклазной или гуанилатциклазной систем существует также механизм передачи информации внутри клетки-мишени с участием ионов кальция и инозитолтрифосфата.

Инозитолтрифосфат - это вещество, которое является производным сложного липида - инозитфосфатида. Оно образуется в результате действия специального фермента - фосфолипазы "С", который активируется в результате конформационных изменений внутриклеточного домена мембранного белка-рецептора.

Этот фермент гидролизует фосфоэфирную связь в молекуле фосфатидил-инозитол-4,5-бисфосфата и в результате образуются диацилглицерин и инозитолтрифосфат.

Известно, что образование диацилглицерина и инозитолтрифосфата приводит к увеличению концентрации ионизированного кальция внутри клетки. Это приводит к активации многих кальций-зависимых белков внутри клетки, в том числе активируются различные протеинкиназы. И здесь, как и при активации аденилатциклазной системы, одной из стадий передачи сигнала внутри клетки является фосфорилирование белков, которое в приводит к физиологическому ответу клетки на действие гормона.

В работе фосфоинозитидного механизма передачи сигналов в клетке-мишени принимает участие специальный кальций-связывающий белок - кальмодулин. Это низкомолекулярный белок (17 кДа), на 30 % состоящий из отрицательно заряженных аминокислот (Глу, Асп) и поэтому способный активно связывать Са+2. Одна молекула кальмодулина имеет 4 кальций-связывающих участка. После взаимодействия с Са+2 происходят конформационные изменения молекулы кальмодулина и комплекс "Са+2-кальмодулин" становится способным регулировать активность (аллостерически угнетать или активировать) многие ферменты - аденилатциклазу, фосфодиэстеразу, Са+2,Мg+2-АТФазу и различные протеинкиназы.

В разных клетках при воздействии комплекса "Са+2-кальмодулин" на изоферменты одного и того же фермента (например, на аденилатциклазу разного типа) в одних случаях наблюдается активация, а в других - ингибирование реакции образования цАМФ. Такие различные эффекты происходят потому, что аллостерические центры изоферментов могут включать в себя различные радикалы аминокислот и их реакция на действие комплекса Са+2-кальмодулин будет отличаться.

Таким образом, в роли "вторых посредников" для передачи сигналов от гормонов в клетках-мишенях могут быть:

циклические нуклеотиды (ц-АМФ и ц-ГМФ);

ионы Са;

комплекс "Са-кальмодулин";

диацилглицерин;

инозитолтрифосфат.

Механизмы передачи информации от гормонов внутри клеток-мишеней с помощью перечисленных посредников имеют общие черты:

одним из этапов передачи сигнала является фосфорилирование белков;

прекращение активации происходит в результате специальных механизмов, инициируемых самими участниками процессов, - существуют механизмы отрицательной обратной связи.

Гормоны являются основными гуморальными регуляторами физиологических функций организма, и в настоящее время хорошо известны их свойства, процессы биосинтеза и механизмы действия. Гормоны являются высокоспецифичными веществами по отношению к клеткам-мишеням и обладают очень высокой биологической активностью.

3. Строение, биороль простагландинов и тромбоксанов

Простагландины — биологически активные вещества, представляющие собой производные полиненасыщенных жирных кислот, молекула которых содержит 20 углеродных атомов. Биологическое действие простагландина многообразно; один из основных биологических эффектов простагландина заключается в их выраженном действии на тонус гладкой мускулатуры различных органов. Простагландины снижают выделение желудочного сока и уменьшают его кислотность, являются медиаторами воспаления и аллергических реакций, принимают участие в деятельности различных звеньев репродуктивной системы, играют важную роль в регуляции деятельности почек, оказывают влияние на различные эндокринные железы. Нарушение биосинтеза простагландина является причиной развития тяжелых патологических состояний. Синтетические и полусинтетические простагландины используют в качестве лекарственных средств.

В середине 30-х гг. 20 в. шведский ученый Эйлер (V. Euler) обнаружил в экстракте из предстательной железы (простаты) биологически активные вещества, которые он назвал простагландинами, полагая, что они вырабатываются только в предстательной железе. Позже было установлено, что простагландин образуются практически во всех органах и тканях. В 1962 г. была расшифрована химическая структура простагландинов. Оказалось, что углеродный скелет молекулы простагландина имеет вид пятичленного цикла и двух боковых цепей. Простагландины можно рассматривать как производные так называемой простановой кислоты — соединения, не существующего в природе, но полученного синтетически.

Известно около 20 различных простагландинов. В зависимости от строения их делят на несколько типов, обозначаемых буквами латинского алфавита: А, В, С, D, Е, F и т.д. Простагландины каждого типа разделяют на 1-ю, 2-ю и 3-ю серии в зависимости от числа двойных связей в боковых цепях молекулы. С учетом типа и серии простагландинов обозначают ПГЕ₂ (PGE2), ПГД₁ (PGD₁), ПГН₂ (PGH2) и т.д.

В 70-х гг. 20 в. было обнаружено, что в организме человека и животных образуются и другие биологически активные производные полиненасыщенных жирных кислот, в тромбоцитах — тромбоксаны (ТХ). Тромбоксаны были обнаружены группой шведских биохимиков во главе с Б.Самуэльсонам. От простагландинов тромбоксаны отличаются наличием в молекуле вместо пятичленного цикла шестичленного оксанового кольца, в зависимости от структуры которого различают тромбоксаны А и В (ТХА и ТХВ). Тромбоксаны обоих типов, в свою очередь, делят на 1-ю, 2-ю и 3-ю серии по тому же принципу, что и простагландины.

В организме человека и животных простагландины и тромбоксаны образуются из общего предшественника — незаменимых полиненасыщенных жирных кислот с соответствующим числом углеродных атомов и двойных связей в молекулах, в т.ч. из линолевой и арахидоновой кислот. Фактором, лимитирующим скорость биосинтеза простагладина является общее количество (пул) свободных жирных кислот, поэтому вещества, влияющие на гидролитическое расщепление триглицеридов, фосфолипидов и эфиров холестерина, в состав которых входят полиненасыщенные жирные кислоты, могут регулировать интенсивность образования простагландина. Так, катехоламины, брадикинин, ангиотензин II вызывают усиление освобождения жирных кислот в организме, тем самым косвенно стимулируя образование простагландинов. По-видимому, таков же механизм стимуляции биосинтеза простагландинов, тромбоксанов при ишемии или механическом воздействии на клетки. Кортикостероидные гормоны, напротив, подавляют биосинтез простагландина и тромбоксанов, т.к. они ингибируют освобождение жирных кислот. Некоторые соединения влияют на образование отдельных типов простагландинов и тромбоксанов, например перекиси жирных кислот специфически угнетают биосинтез простагландина I₂-(простагландина I₂ или простациклина), а имидазол — образование тромбоксана А₂. Ряд лекарственных средств оказывает выраженное действие на образование простагландинов и тромбоксанов изменяя не только их общее количество, но и соотношение между отдельными типами и сериями. например, лекарственные средства, обладающие противовоспалительным действием, — салицилаты, индометацин (метиндол), бруфен и др. — ингибируют циклооксигеназу, катализирующую первый этап биосинтеза простгландина. Это приводит к уменьшению образования простагландинов и тромбоксанов.

Простагландины и тромбоксаны являются короткоживущими соединениями. Время полужизни некоторых из них исчисляется секундами. Быстрое разрушение простагландинов обусловливает локальность их эффектов — простагландин действуют главным образом в месте их синтеза. Метаболизм простагландина приводящий к их быстрой инактивации, осуществляется во всех тканях, но особенно активно в легких, печени и почках.

Биологическое действие простагландина многообразно благодаря не только биологической поливалентности индивидуальных простагландинов, но и большому их разнообразию. Простагландины F₁ и D₂ вызывают сокращение бронхов, а простагландин Е₂ — их расслабление. Тромбоксан А₂ сокращает стенки кровеносных сосудов и повышает АД, а простагландин I₂ оказывает сосудорасширяющее действие, сопровождающееся гипотензивным эффектом. Антагонистические взаимоотношения между тромбоксаном А₂ и простагландином I₂ проявляются и при их действии на систему свертывания крови: тромбоксан А₂ является мощным природным индуктором агрегации тромбоцитов, а простагландин I₂, синтезирующийся в стенках кровеносных сосудов, выполняет в организме человека и животных роль ингибитора агрегации тромбоцитов. Соотношение простагландина I₂ и тромбоксана А₂ имеет важное значение для нормального функционирования сердечно-сосудистой системы.

Простагландины необходимы для процесса овуляции; они влияют на продвижение яйцеклетки и подвижность сперматозоидов, на сократительную деятельность матки, а также необходимы для нормальной родовой деятельности: слабую родовую активность и перенашивание беременности связывают с недостатком П., а повышенное образование П. может стать причиной самопроизвольных абортов и преждевременных родов. У новорожденных П. регулируют закрытие сосудов пуповины и артериального протока.

Простагландины помимо воздействия на специфические рецепторы способны непосредственно влиять на функциональные структуры клетки. В качестве лекарственных средств простагландины используются для вызывания родов, возбуждения и стимуляции родовой деятельности, прерывания беременности. В терапевтических дозах простагландины не оказывают неблагоприятного влияния на мать и плод. Чувствительность матки к введению простагландина различна на разных сроках беременности; на очень ранних и на поздних сроках стимулирующий эффект вызывается легко, а в промежутке между ними на введение препаратов простагландина миометрий реагирует слабо. Противопоказаниями к использованию простагландина с целью вызывания аборта, возбуждения и стимуляции родовой деятельности являются тяжелые соматические заболевания, аллергические реакции на препараты простагландинов, бронхиальная астма, эпилепсия, рубец на матке.

4. Регуляция секреции гормонов