Естественный отбор в теории популяционной генетики является важнейшим фактором эволюции, вызывающим адаптивные изменения в генетической структуре популяций. В случае формирования гаметического неравновесия между маркерами под воздействием естественного отбора, определенные комбинации аллелей разных локусов дают селективные преимущества их носителям и, следовательно, сохраняются при отборе и накапливаются в популяции [Алтухов Ю.П., 2003].

3.2 Анализ связи полиморфизма генов NRAMP1, IL12B, VDR, IL1B, IL1RN с туберкулезом

Туберкулез – инфекционное заболевание, обладающее клиническим полиморфизмом. Специфическая гранулема – субстрат болезни – может развиться в любом органе или ткани [Cтруков А.И., Кауфман О.Я., 1989; Ерохин В.В., Земскова З.С., 2003]. Современная классификация туберкулеза, в основу которой положено два признака: локализация процесса и клинико – рентгенологические особенности форм, насчитывает 23 основных клинических формы туберкулеза [Хоменко А.Г., 1996]. Такое разнообразие проявлений одного заболевания определяют множество факторов. Несомненно, в этом случае играют немаловажную роль свойства самой микобактерии туберкулеза, такие как вирулентность, резистентность к противотуберкулезным препаратам, а также массивность инфекции. От состояния естественных защитных сил организма (барьерная функция слизистой оболочки дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта) также будет зависеть исход встречи человека и микобактерии туберкулеза.

Результаты современных генетических исследований не оставили сомнений в существовании наследственной предрасположенности к туберкулезу [Хоменко А.Г., 1996; Чуканова В.П., 2001; Hill A.V.S., 1999]. Они показали, что одной из причин, определяющих такое разнообразие клинических проявлений, является полиморфизм генов, чьи продукты экспрессии вовлечены в патогенез заболевания. В то же время, пока не ясно, какие именно варианты генов имеют решающее значение. В связи с этим важно изучить вклад конкретных сочетаний аллелей в развитие болезни.

В исследованной выборке 304 больных туберкулезом русских жителей г. Томска и Томской области проанализировано распределение генотипов и частот аллелей полиморфизма генов NRAMP1, IL12B, VDR, IL1B, IL1RN (табл. 10). Выявлено отклонение наблюдаемого распределения генотипов полиморфизма B/b гена VDR от ожидаемого при РХВ (χ²=6,95; р=0,008) за счет повышенной гетерозиготности (табл. 10). Учитывая неслучайный характер отбора индивидов в выборке, можно предположить наличие вероятного вклада гена VDR в патогенез туберкулеза. Для исследованных полиморфизмов генов NRAMP1, IL12B, IL1B, IL1RN в общей группе больных туберкулезом отклонение от РХВ не показано.

Известно, что у жителей Тувы больных туберкулезом выявлено отклонение от РХВ для полиморфизмов 1465-85G/A и D543N гена NRAMP1 за счет пониженного количества гетерозигот в обоих случаях и для полиморфизмов B/b и F/f гена VDR за счет повышенной гетерозиготности [Рудко А.А., 2004]. Таким образом, как для русских, так и для тувинцев, больных туберкулезом, характерно повышенное количество гетерозигот B/b гена VDR. Сравнение частот аллелей и генотипов у русских и тувинцев, больных туберкулезом, показало статистически значимые отличия для всех исследованных полиморфных маркеров (табл. 11). Максимальная степень отличий частот аллелей и генотипов показана для полиморфизма B/b гена VDR.

Таблица 10 Частоты аллелей и генотипов исследованных полиморфизмов у больных туберкулезом

Примечание. Обозначения см. табл. 6

Таблица 11 Сравнение частот аллелей и генотипов у русских и тувинцев с ТБ

Примечание. р – достигнутый уровень значимости при сравнении частот аллелей и генотипов

У русских с ТБ и здоровых по сравнению с жителями Тувы чаще наблюдали гомозиготный по аллелею В и гетерозиготный генотипы. Среди жителей г. Томска, больных туберкулезом, по сравнению с тувинцами статистически значимо чаще встретились аллели 469+14C, 1465-85A, 274T гена NRAMP1, f гена VDR, и +3953А2 гена IL1В, реже регистрировались аллели 543N гена NRAMP1 и 1188С гена IL12B. В целом можно отметить, что отличия в распределении генотипов и аллелей между русскими и тувинцами были идентичными у больных и здоровых: у русских с туберкулезом преобладали те же аллели генов, что и у здоровых.

При сравнении распределений генотипов и частот аллелей в выборках больных и здоровых лиц, живущих в г. Томске и Томской области, выявлены статистически значимые отличия для полиморфизма 274С/Т гена NRAMP1 и трех генов, принимающих участие в продукции интерлейкинов (табл. 12). Так, у больных туберкулезом статистически значимо чаще регистрировался гетерозиготный генотип 274С/Т гена NRAMP1 (OR=1,66, 95%CI:1,02–2,71; p=0,040). Лица, обладающие гомозиготным генотипом 274С/C чаще встречались среди здоровых (OR=0,54, 95%CI:0,33–0,87; р=0,010). Показаны отличия частот аллелей у больных и здоровых для полиморфизма +3953 А1/А2 гена IL1B (p=0,036) за счет повышения доли аллеля А2 у больных туберкулезом. В тоже время, не найдено отличий при сравнении распределения генотипов этого полиморфизма гена IL1В (табл. 12).

Различия по VNTR полиморфизму гена IL1RN в выборках больных и здоровых касались как частот аллелей, так и частот генотипов. Аллель А2 статистически значимо чаще встречался у пациентов с туберкулезом. При сравнении частот генотипов выявлено более высокое количество гетерозигот А1/А2 у больных туберкулезом по сравнению с контролем (OR=2,10, 95%CI:1,26–3,51, р=0,003) (табл. 12). В противоположность этому у африканцев гетерозиготы по аллелю А2 IL1RN статистически значимо реже встречались у больных туберкулезом, чем в контрольной группе [Bellamy R., Ruwende C., 1998].